L’antidépresseur tricyclique (ATC) [imipramine] et l’inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) [iproniazide] ont été découverts en 1957 respectivement par Roland Kuhn et Nathan Kline [2]. Ces deux chercheurs n’avaient pas d’idées préconçues concernant le fait que ces substances pouvaient avoir une action antidépressive. En effet, Roland Kuhn, les premières fois qu’il administra de l’imipramine à des patients, pensait qu’il était en train de tester un nouvel antipsychotique. À cette époque, on disposait déjà d’un grand nombre de stimulants, tels que les amphétamines, qui n’apportaient pas de bénéfice chez les patients hospitalisés pour des dépressions sévères. Ce à quoi contribuèrent ces deux chercheurs en découvrant ces composés, c’est à rendre apparent un état pathologique qui y répondait. Autrement dit, nous appelons « dépression » les symptômes qui sont traités par les antidépresseurs, mais nous ne connaissons toujours pas la nature de cette pathologie et la façon d’en délimiter les contours. C’est cette construction d’un état pathologique que l’on appelle dépression « majeure » ou « biologique » qui est d’une certaine façon à l’origine de nos difficultés à préciser ce que font les antidépresseurs.

En 1965, Le Medical Research Council (MRC), institut de recherche établi au Royaume-Uni depuis 1913, a tenté de comparer les IMAO et les ATC. La phénelzine, un IMAO, fut comparée à l’imipramine, à l’électroconvulsivothérapie (ECT) et au placebo. L’imipramine et l’ECT montrèrent des résultats supérieurs au placebo et à la phénelzine, la phénelzine n’ayant pas de résultats supérieurs au placebo. Au même moment fut décrit pour la première fois un des risques majeurs liés à l’utilisation des IMAO : les crises hypertensives graves survenant en cas de prise d’aliments riches en tyramine comme le fromage, par exemple (voir le chapitre 5). Cette découverte a, dès lors, fortement restreint le recours à ces médicaments, laissant une place prépondérante aux ATC pendant une vingtaine d’années. Les recherches ultérieures sur ce dernier groupe de médicaments ont contribué par la suite au développement des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS).

Précisons que dans les études du MRC, la dose de phénelzine administrée était de 45mg, alors que celles habituellement prescrites aujourd’hui sont de 90 à 120mg. Les essais cliniques réalisés ultérieurement avec des doses plus adéquates ont démontré l’efficacité des IMAO. Des études génétiques ont mis en évidence que certaines personnes qui vont mieux avec des IMAO ne répondent pas aux ATC, et vice-versa. De même, en clinique, des patients avec un diagnostic tout à fait clair de dépression majeure dont on se serait attendu qu’ils répondent aux ATC, au contraire, n’y répondent pas malgré différents changements de médication dans cette même classe et une longue période de traitement à des doses adéquates. Ces mêmes personnes peuvent soudainement s’améliorer avec des IMAO. L’inverse semble être vrai également. Un type particulier de réponse à l’une ou l’autre classe d’antidépresseurs semble se retrouver au sein d’une même famille.

Ces anciennes substances que nous venons de décrire ne sont quasiment plus utilisées aujourd’hui que dans le cadre hospitalier, pour le traitement de dépressions sévères. Les ISRS, présentés plus bas, sont quant à eux très largement utilisés en première ligne pour des troubles plus légers, mais leur efficacité n’a jamais été attestée pour des cas plus sévères.

Au début des années 1960, on découvrit que les ATC bloquaient la recapture de deux neurotransmetteurs, la noradrénaline et la sérotonine. Par la suite, on observa que les deux premiers ATC, l’amitriptyline et l’imipramine, se scindaient lors de leur métabolisation en de nouveaux composés, la nortryptiline et la désipramine, qui sont eux aussi des antidépresseurs. Certains chercheurs en ont déduit que c’étaient ces derniers composés qui étaient en fait les vrais antidépresseurs, plutôt que les produits de départ.

La nortryptiline et la désipramine bloquent la recapture de la noradrénaline, mais pas celle de la sérotonine, alors que l’imipramine et l’amitriptyline bloquent la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine. La conclusion logique fut que la dépression impliquait un trouble du système noradrénergique plutôt que sérotoninergique. Ceci a contribué à échafauder l’hypothèse catécholaminergique de la dépression, qui postulait que la dépression était due à une diminution de la noradrénaline dans le cerveau. Cette croyance a orienté la production de nouveaux antidépresseurs vers l’élaboration de composés qui agiraient spécifiquement sur le système noradrénergique.

Certains cliniciens ont ensuite remarqué que les substances agissant sur le système catécholaminergique semblaient avoir une action bénéfique sur les gens en stimulant leur énergie tandis que l’imipramine et la clomipramine, qui agissaient aussi sur le système sérotoninergique, produisaient un autre effet. D’autres recherches ont alors été entreprises et, dans les années 1970, Arvid Carlsson mit au point la zimélidine, une substance qui bloquait spécifiquement la recapture de la sérotonine [3]. Ce produit fut écarté en raison de ses effets indésirables importants, mais il ouvrit la voie au développement de nouvelles substances telles que la fluvoxamine, la fluoxétine, la sertraline, le citalopram et la paroxétine.

Le tableau 4.1 reprend les principales classes d’antidépresseurs.

Les médicaments généralement utilisés dans le traitement des troubles bipolaires et dans la prévention des troubles dépressifs récurrents sont aussi employés dans la dépression (voir les chapitres 6 et 7). Les benzodiazépines, telles que le diazépam et l’alprazolam, ou les antipsychotiques, comme le flupentixol, sont également prescrits dans cette indication. La buspirone (un agoniste S_1a de la sérotonine) a aussi été commercialisée comme antidépresseur.

Certains cas de dépressions majeures répondront à des manipulations du système endocrinien avec de la dexaméthasone, de la mifépristone ou des hormones thyroïdiennes.

L’électroconvulsivothérapie et les électrochocs ont montré leur efficacité sur la dépression majeure quand les antidépresseurs ne donnent pas de résultats ; ils peuvent être utiles pour traiter la manie, la catatonie et certains cas de schizophrénie [6].