28: Sarcomes des tissus mous et osseux, et autres tumeurs des tissus conjonctifs

Chapitre 28


Sarcomes des tissus mous et osseux, et autres tumeurs des tissus conjonctifs








Définition: Les sarcomes sont un groupe très hétérogène de tumeurs malignes des tissus conjonctifs, y compris des os et des tissus mous. Les sarcomes, ainsi que d’autres néoplasmes considérés comme « non malins » qui affectent les tissus mous et les os, ont comme origine commune une cellule mésenchymateuse dont la différenciation et la croissance sont aberrantes. Les cellules mésenchymateuses (dérivées du mésoderme) ainsi que les cellules de la crête neurale (dérivées de l’ectoderme) jouent un rôle essentiel car elles génèrent les tissus conjonctifs qui assurent la cohésion des divers tissus de l’organisme tout en exerçant des fonctions essentielles comme le soutien et l’alimentation des tissus nerveux. Lorsque la croissance, la différenciation ou la survie de ces cellules devient aberrante, des tumeurs se développent, constituant la famille des néoplasmes à laquelle appartiennent les sarcomes. Ces derniers englobent une grande variété de tumeurs, qui peuvent dériver de fibres musculaires, du stroma, d’adipocytes, de vaisseaux sanguins ou lymphatiques, de nerfs et de gaines nerveuses, de cartilages, d’os et d’autres tissus fibreux.


Les sarcomes sont des tumeurs avec des anomalies histopathologiques qui leur sont propres ; d’autres types de tumeur du tissu conjonctif peuvent également causer des maladies graves sans être considérés comme des sarcomes à proprement dit. Par exemple, en raison de l’aspect histopathologique vague des tumeurs desmoïdes, les pathologistes ne classent pas ces tumeurs myofibroblastiques comme sarcomes, même si celles-ci peuvent entraîner une morbidité importante voire la mort si elles sont récurrentes et non résécables. De même, le sarcome connu sous le nom de tumeur stromale gastro-intestinale (TSGI) n’était pas considéré comme un sarcome vrai avant 2000, bien que de nombreuses formes de TSGI aient toutes les caractéristiques d’une tumeur maligne agressive. En bref, les sarcomes constituent un vaste groupe de maladies qui peuvent affecter tout site anatomique et, pour cette raison, ils intriguent les cliniciens, les embryologistes et les chercheurs fondamentalistes.



Épidémiologie: Les sarcomes vrais constituent un sous-ensemble très rare de tumeurs malignes humaines, moins de 1 % des cancers chez les adultes, mais un nombre disproportionné de cancers chez les enfants (environ 15 % des cancers pédiatriques). L’incidence globale des sarcomes des tissus mous et des os est d’environ 15 000 cas par an aux États-Unis. Compte tenu du fait qu’il n’existe pas de codes diagnostiques spécifiques du sarcome, de tels chiffres doivent, toutefois, être considérés, au mieux, comme des approximations. Il n’en reste pas moins que les sarcomes sont nettement plus rares que les carcinomes. La prévalence des sarcomes dépasse significativement l’incidence ; en effet, les sarcomes peuvent être guéris lorsqu’ils sont traités par une équipe pluridisciplinaire d’experts. Il est donc essentiel que l’évaluation initiale et le traitement des patients soupçonnés d’être atteints d’un sarcome soient confiés à une équipe expérimentée et dotée des compétences dans les diverses disciplines concernées : histopathologie, chirurgie, radiothérapie ; ces spécialistes doivent aussi avoir accès aux agents thérapeutiques systémiques les plus récents et connaître les modalités de leur application. Certains patients sont à haut risque de développer un sarcome, plus particulièrement les membres des familles prédisposées au syndrome de Li-Fraumeni et ceux atteints de neurofibromatose (risque de tumeur maligne des gaines des nerfs périphériques et de TSGI) ou de polypose familiale (risque de tumeur desmoïde intra-abdominale). Les autres facteurs de risque sont l’exposition aux rayonnements (radiothérapie pour d’autres néoplasies, par exemple un cancer du sein ou un rétinoblastome). Des carcinogènes chimiques peuvent également augmenter le risque de sarcome, par exemple l’agent Orange auquel ont été exposés les vétérans du Vietnam ou le chlorure de polyvinyle, qui augmente fortement le risque d’angiosarcome hépatique, et auquel certaines personnes ont été exposées en raison de leur profession. Cependant, la grande majorité des sarcomes semblent sporadiques, sans facteurs de risque évidents.



Physiopathologie: Les sarcomes et les autres tumeurs conjonctives constituent un mélange extrêmement complexe et hétérogène de maladies se distinguant largement l’une de l’autre par leurs manifestations cliniques et leur pronostic. Certaines tumeurs des tissus mous, comme la forme localisée des tumeurs ténosynoviales à cellules géantes, peuvent être réséquées définitivement par un expert, alors qu’une tumeur plus avancée de ce type, appelée ténosynovite villonodulaire pigmentée, aboutit souvent à des amputations invalidantes ou même à la mort à la suite de maladie métastatique. Le nombre déconcertant de noms polysyllabiques utilisés par les anatomopathologistes a semé la confusion aussi bien parmi les cliniciens que parmi les chercheurs en sciences fondamentales. En bref, les anatomopathologistes experts s’efforcent d’élaborer des critères concis, systématiques et reproductibles pour le diagnostic des sous-types particuliers de sarcome, mais la variabilité des avis entre observateurs tend à interférer dans l’application des élégantes catégories diagnostiques telles que celles promulguées par l’Organisation mondiale de la santé. Une meilleure connaissance des mécanismes moléculaires qui conduisent au sarcome a fourni des outils diagnostiques plus objectifs avec de nouveaux types de coloration immunohistochimique et de marqueurs génétiques ; par exemple, des translocations chromosomiques pathognomoniques ont défini des maladies telles que le sarcome d’Ewing ou le sarcome synovial plus objectivement que ne le faisaient les images histopathologiques observées en microscopie optique simple. Les sarcomes peuvent être absolument inclassables, mais en général ils se présentent sous un aspect de différenciation correspondant à un tissu conjonctif défini ; par exemple, un liposarcome bien différencié peut apparaître au microscope sous forme de cellules adipeuses d’aspect un peu bizarre. En fait, la terminologie utilisée par les anatomopathologistes pour les sarcomes très peu différenciés a également évolué : pour cette catégorie, la dénomination actuelle est « sarcome pléomorphe inclassable », alors qu’il y a 20 ans la plupart des anatomopathologistes regroupaient ces tumeurs peu différenciées sous le terme impropre d’« histiocytofibrome malin ». Actuellement, des outils de diagnostic plus évolués permettent un classement plus précis de ces tumeurs peu différenciées dans certaines catégories histopathologiques par l’identification de protéines propres à la lignée cellulaire concernée ; par exemple, l’expression de l’actine des muscles lisses contribue au classement d’une tumeur parmi les léiomyosarcomes. Des marqueurs génomiques peuvent également être utiles ; par exemple, la surexpression de produits du chromosome 12 ou du locus génique mdm2 est surtout compatible avec un liposarcome dédifférencié.


Il peut être nécessaire d’envoyer les prélèvements à des anatomopathologistes experts, capables de reconnaître avec précision le type de tumeur du tissu conjonctif. Cette identification peut avoir un réel impact sur les soins dont bénéficieront les patients ; c’est le cas par exemple lorsqu’il faut distinguer un processus bénin qui peut guérir spontanément d’un véritable sarcome malin. La difficulté du diagnostic de sarcome et de tumeur des tissus conjonctifs ne peut pas être surestimée, et c’est pourquoi toutes les directives internationales soulignent l’importance du recours à des spécialistes expérimentés ; il ne faut pas hésiter à faire appel aux anatomopathologistes experts pour une étude attentive des cas de tumeur du tissu conjonctif.



Manifestations cliniques et diagnostic: Vu la grande diversité de sarcomes, leur évolution clinique peut être très variable : rapide et immédiate comme celle d’un cancer potentiellement mortel (la plupart des sarcomes d’Ewing) ou indolente, évoluant durant des décennies (comme la tumeur adipocytaire atypique, appelée aussi liposarcome bien différencié). La plupart des patients atteints d’un sarcome consultent parce qu’ils ont remarqué une tuméfaction, souvent non sensible, qui a gagné en volume au fil du temps. Pour les tumeurs des tissus mous des extrémités, il est important de noter que de nombreuses proliférations bénignes (par exemple les lipomes) ne sont pas facilement distinguées de tumeurs plus inquiétantes, voire de sarcomes franchement malins. Par conséquent, toute masse doit faire l’objet d’un diagnostic différentiel incluant la possibilité d’un sarcome.


La biopsie initiale ou l’abord chirurgical d’une lésion sarcomateuse est souvent la phase la plus importante ; une biopsie mal orientée ou une intervention chirurgicale non optimale peut faire la différence entre une guérison avec conservation d’une fonction intacte du membre concerné et une récidive avec nécessité d’amputation ou d’une nouvelle résection chirurgicale mutilante. Cette leçon a été apprise en premier lieu par des orthopédistes confrontés à des sarcomes osseux (ostéosarcomes), mais c’est également vrai pour les sarcomes des tissus mous. Le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) a élaboré, pour la pratique clinique, des lignes directrices de consensus qui mettent l’accent sur l’importance de la prise en charge par des experts dès qu’un sarcome est suspecté. La démarche diagnostique commence par un examen des zones anatomiques concernées au moyen de radiographies simples, de tomodensitométrie ou d’imagerie par résonance magnétique. Le but est de délimiter la zone anatomique de la tumeur et des tissus environnants, et d’établir une stadification systémique ; en effet, les sarcomes peuvent se propager de manière définie dans des sites distaux comme le poumon ou le foie.


La décision de procéder à une biopsie diagnostique, avec une orientation optimale, est une question importante, et pour certaines lésions, renoncer à la biopsie et procéder directement à une exérèse chirurgicale bien planifiée peut être justifié. Le plus important est de poser un diagnostic correct et, à cette fin, il faut disposer d’une quantité suffisante de tissu prélevé au bon endroit et préparé de manière adéquate pour une analyse diagnostique optimale. Pour certaines tumeurs avec des marqueurs moléculaires pathognomoniques (la translocation entre les chromosomes X et 18, qui caractérise le sarcome synovial, ou la translocation équilibrée entre les chromosomes 12 et 16, qui définit un liposarcome myxoïde et à cellules rondes), des analyses moléculaires comme le procédé FISH (fluorescence in situ hybridization) peuvent contribuer au diagnostic. De nouveaux sous-types moléculaires de sarcomes entrent chaque année dans la littérature histopathologique, ce qui renforce la nécessité de mises au point régulières par des experts en anatomopathologie des tumeurs des tissus mous et des os. Ces nouvelles catégories pourraient conduire à de nouvelles thérapies moléculaires ciblées. C’est particulièrement bien illustré par le développement rapide d’une thérapie efficace dirigée contre la cause physiopathologique principale des TSGI 1 (voir plus loin la section « Traitement »).


Le diagnostic d’une tumeur des tissus mous ou des os repose sur l’examen de la biopsie et le contexte clinique, c’est-à-dire la localisation anatomique de la tumeur et ses caractéristiques en imagerie. Ces données contextuelles sont essentielles pour la distinction entre un sarcome primitif et la première manifestation d’une métastase de tumeur occulte primitive située ailleurs. Vu le large éventail de sarcomes, le diagnostic différentiel est vaste, en particulier, parce que de nombreuses modifications tissulaires bénignes peuvent imiter les sarcomes. Par exemple, il peut être très difficile pour un médecin inexpérimenté de distinguer la graisse normale d’un infiltrat inflammatoire ou d’un liposarcome. De même, certaines tumeurs fibroblastiques peuvent simuler une inflammation ou une cicatrice. Par conséquent, lorsque l’on suspecte une tumeur des tissus mous ou des os, il faut penser à de nombreuses autres possibilités diagnostiques.



Traitement


Un élément essentiel est le caractère pluridisciplinaire de la prise en charge par des experts. La diversité des situations est tellement vaste qu’elles doivent être abordées de manière individuelle en fonction des caractéristiques de chaque patient : anatomie, comorbidité, état général et préférences personnelles. Ces critères doivent être pris en compte lors du choix des options thérapeutiques et de leur planification. Par conséquent, pratiquement tous les patients atteints de sarcome devraient être pris en charge par une équipe multidisciplinaire de spécialistes compétents dans les disciplines suivantes : oncologie chirurgicale et/ou orthopédique, radiothérapie, chirurgie reconstructrice, physiothérapie et réadaptation, et thérapies systémiques comme la chimiothérapie cytotoxique conventionnelle, l’hormonothérapie, la thérapie moléculaire ciblée par des agents tels que les inhibiteurs de kinases, sans oublier le soutien psychosocial et les soins infirmiers spécialisés. Les sarcomes constituent un ensemble tellement complexe de maladies qu’il est raisonnable de faire appel à des centres universitaires non seulement pour le bien des patients, mais aussi pour celui du système des soins de santé en général. Obtenir l’opinion d’experts est donc extrêmement important pour les choix diagnostiques et thérapeutiques en cas de suspicion de sarcome.


Face à la plupart des tumeurs primitives localisées qui pourraient être un sarcome, il faut d’abord poser un diagnostic correct sans compromettre le pronostic ou une fonction par un prélèvement maladroit. La décision de biopsie doit être réfléchie, car pour certains petits sarcomes localisés, il vaut mieux envisager une exérèse chirurgicale définitive, après une stadification soignée et un examen des documents d’imagerie par des experts. En revanche, en cas de suspicion d’un sarcome localisé en profondeur, par exemple au sein d’un compartiment musculaire ou d’une lésion viscérale étendue, la biopsie est nécessaire pour confirmer la nature sarcomateuse de la tumeur et l’identification du sous-type histologique. Cela permet le choix entre une chimiothérapie initiale, appropriée pour une maladie hautement chimiosensible comme le sarcome d’Ewing, et une résection chirurgicale pour une tumeur moins chimiosensible comme le liposarcome dédifférencié. L’opinion des experts varie sur l’utilité et le calendrier des compléments thérapeutiques à la résection chirurgicale, comme la radiothérapie ou la chimiothérapie cytotoxique systémique. Cette diversité d’opinions est illustrée par la variété des options de traitement des sarcomes des extrémités que l’on peut trouver dans les directives émises par le NCCN.


En général, une résection chirurgicale, confiée à un expert, est le traitement de première intention pour les sarcomes localisés. Une chimiothérapie systémique préopératoire est la norme pour les formes les plus courantes d’ostéosarcome, ainsi que pour le sarcome d’Ewing et certains rhabdomyosarcomes. De nombreuses équipes d’experts favorisent la radiothérapie préopératoire pour certains sarcomes ; l’irradiation d’une tumeur primitive volumineuse est moins agressive pour les tissus normaux environnants lorsqu’elle est appliquée en préopératoire plutôt qu’en postopératoire, mais c’est une question de préférence personnelle. Un essai randomisé de taille raisonnable a comparé les deux modes d’application de la radiothérapie, avant et après la résection, pour de grands sarcomes des extrémités. Dans cette étude canadienne, les résultats dans les deux groupes étaient assez semblables ; on a cependant relevé une incidence plus élevée de complications sérieuses des plaies postopératoires chez les patients irradiés avant l’opération, mais chez eux, les résultats fonctionnels à long de terme étaient légèrement plus favorables 2. En raison de ces subtilités dans les résultats, la prise en charge d’un sarcome, qui repose essentiellement sur l’opinion d’experts et l’expérience personnelle, est rendue particulièrement difficile du fait de la grande diversité des sous-types et des manifestations cliniques de ce genre de tumeur.


De nombreux centres spécialisés dans le traitement des sarcomes sont en désaccord sur la valeur relative de la chimiothérapie cytotoxique, bien qu’il ne fasse aucun doute que la chimiothérapie a considérablement amélioré le taux de contrôle de la maladie et des taux de guérison de certains sous-types de sarcomes agressifs, tels que les ostéosarcomes de grade intermédiaire ou élevé, les sarcomes d’Ewing et les rhabdomyosarcomes. Pour les autres formes de sarcome d’origine osseuse (par exemple le chondrosarcome) ou des tissus mous (par exemple un léiomyosarcome, un sarcome synovial), il n’existe pas de preuve solide que la chimiothérapie systémique augmente les taux de guérison ou améliore les résultats cliniques à long terme, mais elle peut renforcer le contrôle local de la maladie et allonger la survie sans récidive. C’est ce qui a conduit aux opinions divergentes ; de nombreux experts estiment que le bénéfice d’une survie sans maladie plus longue justifie les risques et la toxicité d’une chimiothérapie agressive, tandis que d’autres considèrent que de tels effets toxiques ne sont pas raisonnables sans une amélioration importante de la survie globale. Les résultats de séries limitées de thérapie adjuvante postopératoire sont souvent contradictoires en raison du petit nombre de patients dans les groupes comparés, ainsi que des critères divergents dans la sélection des patients, par exemple l’inclusion de personnes avec un faible risque de récidive ou de décès par maladie métastatique. L’inclusion d’un pourcentage important de patients atteints d’un sarcome à faible risque dilue évidemment les résultats d’un traitement, même assez efficace, et peut rendre le résultat de l’étude négatif ; cette possibilité est restée un point de controverse inconciliable entre les centres spécialisés à travers les États-Unis et dans le monde.


Il est également important de reconnaître que le traitement peut varier radicalement selon le diagnostic histologique. Le meilleur exemple de cela est la TSGI, une forme de sarcome qui, dans plus de 95 % des cas, est causée par un signalisation aberrante passant par des tyrosine kinases. Une chimiothérapie systémique de routine est totalement inefficace contre cette maladie une fois qu’elle a métastasé ou qu’elle ne peut plus être réséquée en raison d’une trop grande extension locale. Par la compréhension de la physiopathologie de la maladie et des « courts-circuits » dans la signalisation kinasique intracellulaire, il est désormais possible d’utiliser des médicaments ciblés, des inhibiteurs des tyrosine kinases (par exemple le mésylate d’imatinib, le malate de sunitinib), pour bloquer la signalisation anormalement activée de la cellule tumorale, ce qui aboutit à une régression remarquable de la tumeur et à son contrôle chez plus de 85 % des patients. Par conséquent, diagnostiquer correctement la TSGI est essentiel pour le choix de la thérapie appropriée, la sélection pouvant avoir des conséquences vitales pour les patients. Heureusement, les pathologistes sont de plus en plus en mesure de reconnaître ce sarcome défini sur la base de critères histopathologiques et moléculaires. Au cours de la dernière décennie, l’immunohistochimie pour détecter des antigènes tels que CD117 (récepteur Kit à activité de tyrosine kinase) et DOG1 (antigène membranaire assez spécifique des TSGI) ainsi que le génotypage de la tumeur par génétique moléculaire ont augmenté considérablement la précision du diagnostic de TSGI. L’imatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase, a été approuvé par la Food and Drug Administration pour réduire le risque de récidive après résection d’une TSGI à haut risque de rechute. Il est important de noter que les patients à faible risque de rechute n’ont pas tiré de bénéfices substantiels de l’imatinib comme adjuvant ; la plupart peuvent être guéris par la seule chirurgie confiée à un expert 3. La TSGI est donc un exemple typique de sarcome pour lequel des décisions thérapeutiques essentielles doivent être prises sur la base à la fois d’un diagnostic adéquat et des données médicales les plus récentes.


Pour les sarcomes des tissus mous autres que les TSGI, la radiothérapie peut jouer un rôle important dans la prévention des récidives, en particulier pour les tumeurs qui se développent dans un membre. La radiothérapie peut également s’avérer utile à titre palliatif lorsque le sarcome ne peut pas être réséqué. Elle peut être étonnamment efficace contre certaines tumeurs comme les tumeurs desmoïdes. Cependant, les sarcomes après radiothérapie thérapeutique sont de plus en plus fréquents (par exemple après guérison d’un cancer du sein par radiothérapie), et une incidence accrue de sarcomes peu différenciés ou de sarcomes vasculaires a été observée chez des patients irradiés pour d’autres maladies.


Comme indiqué précédemment, la chimiothérapie cytotoxique traditionnelle est efficace contre certains sarcomes, surtout ceux qui touchent les enfants et adolescents, comme l’ostéosarcome, le sarcome d’Ewing et le rhabdomyosarcome ; elle augmente considérablement le contrôle et le taux de guérison. Elle semble être un peu moins efficace dans l’amélioration des taux de guérison à long terme de la plupart des autres formes de sarcomes des tissus mous et osseux, comme le liposarcome, le léiomyosarcome, le sarcome synovial et d’autres sous-types. Néanmoins, l’application appropriée de la chimiothérapie peut conduire à des réponses objectives chez certains patients ; elle peut contrôler une maladie métastatique et prolonger la survie sans progression. Les experts sont souvent en désaccord quant au choix d’une chimiothérapie combinée ou d’une monothérapie séquentielle sur la base de leurs efficacité et toxicité respectives. Chez les patients atteints d’un sarcome très agressif et très symptomatique, les cliniciens peuvent souhaiter ne pas trancher et choisir une chimiothérapie combinée, même si le risque de toxicité est plus grand, afin de contrôler rapidement la maladie, et même d’offrir une plus grande chance de régression de la tumeur. En revanche, chez les patients atteints de métastases asymptomatiques (par exemple un sarcome avec métastases pulmonaires indolentes et asymptomatiques), le choix optimal peut être un seul agent de chimiothérapie pour éviter la toxicité et maximiser le choix d’autres agents, qui ne seront utilisés qu’après la fin de l’activité du premier. Il n’existe pas de choix optimal pour tous les patients ; chaque situation clinique requiert une prise en charge individualisée fondée sur les détails propres à chaque cas et les préférences du patient. Pour les sarcomes métastatiques des tissus mous (autres que les TSGI), on ignore si la chimiothérapie améliore la survie globale, car on ne dispose pas de données définitives obtenues à partir d’essais menés avec rigueur sur des groupes correctement recrutés et randomisés, mais le scepticisme n’est pas justifié. Tous les experts s’accordent à dire que la complexité des essais, des maladies et des paramètres cliniques justifient la diversité des interprétations pour chaque patient. C’est ce qui explique les pratiques largement discordantes observées à travers le pays selon les consultants, l’expérience des cliniciens et les caractéristiques et préférences du patient.

May 6, 2017 | Posted by in IMAGERIE MÉDICALE | Comments Off on 28: Sarcomes des tissus mous et osseux, et autres tumeurs des tissus conjonctifs
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