Rétinol

Le collyre au rétinol à 1 500 UI/mL (Vitamine A Faure collyre, instillé 4 à 6 fois/j) agirait en augmentant la synthèse de l’ADN mais ce mode d’action reste contesté.

Hyaluronate de sodium

Le pouvoir trophique du hyaluronate de sodium (Regefluid, Twelve_TVM et Viskyal collyres), associé au pouvoir couvrant de ce type de solution, est intéressant (voir dans ce chapitre, le paragraphe « dacryomimétiques »).

Association de bases puriques et pyrimidiques (adénosine, thymidine, cytidine, uridine, monophosphate disodique de guanosine)

En collyre (VT Cic flacon 5 ml), instillé six fois par jour, cette association a un effet cicatrisant par stimulation de la réplication cellulaire. Une contre-indication absolue d’emploi est la kératite ulcéreuse herpétique féline, un effet secondaire ennuyeux est la favorisation de la néovascularisation stromale notamment lors de kératite ponctuée (observation personnelle de l’auteur).

Facteurs de croissance

Leur utilisation en médecine vétérinaire n’est pas du domaine courant. En fonction de leur structure tissulaire d’origine (epithelial growth factor : EGF ; eye derived growth factor : EGF ; fibroblast growth factor : FGF ; mesodermal growth factor : MGF), ils agissent par voie topique comme des promoteurs de la mitose sur les cellules épithéliales, mais aussi sur les fibroblastes dans les cas d’ulcères récidivants ou à cicatrisation retardée.

Fibronectine

Polypeptide de haut poids moléculaire présent dans le complexe d’adhésion transitoire et dans la membrane basale épithéliale, la fibronectine bovine déspécifiée à 425 μg/mL peut permettre la cicatrisation d’ulcères à bords décollés de type dystrophie épithéliale ou ulcères herpétiques félins en carte de géographie à raison de deux instillations quotidiennes pendant dix jours. L’inconstance des résultats, le coût du traitement, l’impossibilité de réutilisation après décongélation de ce produit en limitent l’usage.

Association sulfate de chondroïtine et tobramycine

Le sulfate de chondroïtine à 100 mg/mL (Lacrypos qui n’est plus disponible sous forme de collyre en médecine humaine) associé à la tobramycine collyre à 3 mg/mL (Tobrex), instillés 3 ou 4 fois/j en complément de la désépithélialisation manuelle, a permis d’obtenir la guérison de 59,62 % de 52 yeux atteints d’ulcères récidivants superficiels à bords décollés en deux semaines, et de 78,85 % de ces derniers en quatre semaines, la cicatrisation des cas réfractaires ayant nécessité le recours aux microponctuations stromales et à la pose de lentilles pansements.

Examen complet des structures oculaires

Il faut d’abord, à la faveur de l’examen clinique, identifier la structure infectée et si possible porter un diagnostic étiologique (examens complémentaires souvent nécessaires : examens bactériologique, cytologique et sérologique ; immunofluorescence directe ; PCR…). L’examen bactériologique avec antibiogramme, contrairement à ce qui est assez souvent mis en œuvre, ne s’impose d’emblée que s’il y a risque pour la fonction visuelle (et il faut dans ce cas mettre en œuvre un traitement antibiotique d’attente avant d’avoir le résultat de l’examen), ou si une affection chronique non résolue le justifie. Avec un peu d’expérience clinique, en fonction de la structure intéressée et de l’aspect de la lésion qui peut être typique (chémosis unilatéral de chlamydophilose, ulcère à collagénases de brachycéphale), un premier choix d’antibiotique peut être fait selon la sensibilité présumée du germe (tableau 2.I). L’antibiogramme permet de déterminer la CMI (concentration minimale inhibitrice) d’une souche bactérienne par un antibiotique : c’est la plus faible concentration d’antibiotique capable de provoquer une inhibition complète de la croissance d’une bactérie donnée, appréciable à l’œil nu après une période d’incubation. Une CMI comprise entre les deux concentrations critiques qualifie la souche bactérienne en cause comme de sensibilité intermédiaire (entre souche sensible et souche résistante), c’est-à-dire que le choix de l’antibiotique testé sera aléatoire quant au résultat clinique in vivo. Les associations d’antibiotiques (framycétine-polymyxine B, néomycine-polymyxine B par exemple) sont élaborées dans les spécialités topiques disponibles de façon à ce que ces dernières soient le moins tributaire possible des limites du spectre antibactérien de chaque antibiotique pris individuellement.

Tableau 2.I Choix d’un antibiotique en fonction de la sensibilité présumée du germe

Connaissance des propriétés pharmacocinétiques et pharmacologiques des principes actifs

La pénétration des antibiotiques est soumise au passage de barrières anatomiques :

Tableau 2.II Pénétration intra-oculaire des antibiotiques

L’inflammation endoculaire « ouvre » ces barrières physiologiquement étanches aux protéines plasmatiques et aux antibiotiques qui leur sont liés.

L’usage d’antibiotiques topiques en cas d’inflammation et d’infection mineures doit, autant que possible, faire appel à des antibiotiques qui ne font pas partie de ceux les plus couramment administrés par voie générale pour éviter des effets secondaires indésirables (antibiorésistance et sensibilisation du patient notamment).

Le choix d’un antibiotique suppose un minimum de connaissance sur ses propriétés pharmacologiques . En thérapeutique oculaire, cinq types d’activité sont reconnus :

Chaque famille thérapeutique sera étudiée en respectant cet ordre de présentation et en présentant les principaux antibiotiques utilisés. La rifamycine, qui bloque la synthèse de l’ARN-polymérase ADN dépendante des bactéries, et l’acide fusidique, apparenté tantôt aux macrolides, tantôt aux aminosides, seront présentés séparément.

Des spécialités à base d’associations synergiques d’antibiotiques (néomycine et polymyxine B par exemple) sont disponibles sous forme topique.

Les concentrations en principe(s) actif(s) des différentes spécialités topiques disponibles sont en principe optimales, mais on peut être amené, dans certains cas, à prescrire une préparation magistrale, où la concentration de l’antibiotique choisi sera augmentée pour des raisons d’efficacité sur certains germes (gentamicine par exemple). Le tableau 2.III fournit une synthèse des données utiles en matière de concentration, posologie et voies d’administration des principes actifs.

Tableau 2.III Concentration et posologie des antibiotiques en fonction des voies d’administration

Propriétés pharmacocinétiques et pharmacologiques

Hydrosolules, elles passent mal la barrière épithéliale, mais leur pénétration sousconjonctivale est bonne.

Non liposolubles, liées aux protéines plasmatiques, elles franchissent mal les barrières hémato-aqueuse et hématorétinienne : l’ampicilline, puis l’amoxicilline pénètrent le mieux, la dicloxacilline pas du tout ; la pénicilline G, la méthicilline, la carbénicilline, la cloxacilline ont un faible pouvoir de pénétration.

Les pénicillines sont actives conte les bactéries Gram positives, mais seules celles qui sont lactamases résistantes (méthicilline, oxacilline, cloxacilline, dicloxacilline) sont efficaces contre les souches de Staphylococcus aureus et Staphylococcus epidermidis qui produisent ce type d’enzyme. Les spectres d’activité de l’ampicilline et de l’amoxicilline sont les plus larges et l’ajout d’un inhibiteur des lactamases (acide clavulanique, clavulanate, sulbactam, tazobactam) permet de les employer dans ce cas. Carbénicilline, pipéracilline et ticarcilline sont utilisables contre Pseudomonas aeruginosa et certaines souches de Proteus et Enterobacter.

Indications

Il n’y a pratiquement pas d’indications topiques (mauvaise pénétration, risques de sensibilisation) si ce n’est celui de la ticarcilline (Claventin, Ticarpen) par voie sousconjonctivale dans le traitement d’ulcères cornéens à Pseudomonas.

La voie générale est indiquée lors d’infections des annexes (amoxicilline-acide clavulanique : Clavaseptin, Clavobay, Kesium, Nisamox, Synulox, Taclor) ou en antibioprévention lors d’intervention endoculaire pour l’ampicilline (Ampicat, Ampidog).

Propriétés pharmacocinétiques et pharmacologiques

Comme les pénicillines, leur activité antibactérienne est liée à la présence d’un anneau β-lactamique autour du noyau. Seules les lactamases produites par les bactéries Gram négatives sont susceptibles d’inactiver la majorité des céphalosporines. L’adjonction de chaînes au noyau céphalosporinique des céphalosporines de première génération (céfadroxil : Oracéfal, céfazoline : Céfacidal, céfalexine : Céfaseptin, Rilexine observance et Rilexine injectable, Thérios et Thérios félin) a permis la synthèse de céphalosporines de seconde génération (céfaclor : Alfatil, Haxifal ; céfamandole, céfuroxime : Cépazine, Zinnat) et troisième génération (céfépime : Axépim ; céfopérazone, céfovecine : Convenia ; ceftazidime : Fortum ; ceftriaxone : Rocéphine) caractérisée par :

Indications

Non disponibles sous forme topique, elles sont administrées par voie générale, mais aussi par voie sous-conjonctivale (céfazoline : Céfacidal) et intravitréenne (céfatzidime) :

La céfovecine (Convenia) à 8 mg/kg (0,25 nL/2,5 kg) par voie sous-cutanée (une injection pour 14 jours d’activité), bien que préconisée dans les infections urinaires et cutanées, offre une grande commodité d’emploi, en particulier chez le chat, et un spectre d’activité assez large : Staphylococcus intermedius, Streptococcus β-hémolytique, Pasteurella multocida, Escherichia coli, Proteus spp notamment.

Propriétés pharmacocinétiques et pharmacologiques

La bacitracine est hydrosoluble et est efficace contre la plupart des bactéries Gram positives. Instable en solution, elle est seulement disponible en pommade ; sa toxicité rénale par voie générale limite considérablement ce dernier usage, ce qui fait que peu d’antibiorésistances sont connues chez les bactéries contre lesquelles elle est efficace.

Indications, présentation

Elle peut être utilement associée par voie topique (pommade) à la polymyxine B (efficace contre les bactéries Gram négatives) et à la néomycine (bien qu’efficace contre beaucoup de germes Gram positifs), mais n’est pas disponible en spécialités humaines ou vétérinaires seule ou strictement associée aux antibiotiques cités en France. La seule présentations disponible est une association de bacitracine à 50 000 UI/100 mL, colistine à 25 000 000 UI/mL et hydrocortisone à 1 g/100 mL à instiller à raison d’une goutte 3 à 8 fois/j (Bacicoline collyre).

Propriétés pharmacocinétiques et pharmacologiques

Elle agit comme un surfactant sélectivement toxique pour les qualités osmotiques de la membrane cytoplasmique bactérienne. Elle ne passe ni la barrière épithéliale cornéenne, ni la barrière hémato-aqueuse. Elle est néphrotoxique par voie générale, irritante par voie sous-conjonctivale et uniquement efficace contre les bactéries Gram négatives (Pseudomonas notamment).

Indications

Fréquemment utilisée lors d’infections des paupières et de la conjonctive, elle est administrée par voie topique associée à d’autres antibiotiques (néomycine et framycétine notamment) ou à des anti-inflammatoires : Omnicol collyre (associée à la framycétine et à la synéphrine, administré 3 à 5 fois/j), Polyfra pommade (associée à la framycétine, appliquée 1 à 5 fois/j), Tévémyxine collyre, instillé 3 ou 4 fois/j) et pommade (appliquée 2 fois/j et en relais nocturne du collyre).

Propriétés pharmacocinétiques et pharmacologiques

Cette famille d’antibiotiques est potentiellement efficace contre de nombreuses bactéries Gram négatives : Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Klebsiella, Escherichia coli, Enterobacter, Serratia et de nombreuses souches de staphylocoques. Le large spectre d’activité de la néomycine, incluant bactéries Gram négatives et Gram positives à l’exception de Pseudomonas, présente un grand intérêt topique. Ces substances agissent en se liant aux ribosomes bactériens, inhibant la synthèse protéique et, de ce fait, sont l’objet d’antibiorésistances fréquentes liées soit à l’altération des ribosomes bactériens, soit à une diminution des prises, soit le plus souvent à l’inactivation enzymatique du principe actif par la bactérie ; les résistances croisées (gentamicine-tobramycine) sont possibles et souvent complètes (d’où l’intérêt de l’antibiogramme lors d’ulcère cornéen à Pseudomonas) et les pénicillines mélangées aux aminoglycosides par voie topique inactivent ces derniers (bien que l’association des deux soit synergique).

Hydrosolubles, elles pénètrent le stroma cornéen ulcéré mais passent mal la barrière hémato-aqueuse.

Néomycine

Elle est administrée par voie topique associée à d’autres antibiotiques (polymyxine B : Tévémyxine collyre [instillé 3 ou 4 fois/j] et pommade [administrée 2 fois/j ou en relais nocturne du collyre], thiostrepton : Panolog capsules administré 2 fois/j) ou à des corticoïdes (hydrocortisone : néomycine hydrocortisone pommade appliquée 2 fois/j, triamcinolone : Panolog en capsules appliqué 2 fois/j, dexaméthasone : Dexagrane collyre instillé 4 à 6 fois/j). Son usage à long terme est réputé potentiellement sensibilisant (blépharite, conjonctivite).

Gentamicine

Son usage fréquent en médecine vétérinaire fait que des antibiorésistances, notamment à Pseudomonas, sont de plus en plus observées. Elle est réputée potentiellement irritante en usage topique, notamment chez le chat. Par voie topique, elle est employée lors de blépharite, conjonctivite, dacryocystite et en traitement initial de l’ulcère cornéen infecté, en collyre à 3 mg/mL (Gentalline collyre, 3 à 8 instillations/ j), ou gel aqueux (Soligental, trois instillations par jour). Elle est également présentée en association avec la bétaméthasone (Béta-septigen collyre, 6 à 8 instillations/j), la dexaméthasone (Tiacil instillé 2 fois/j), et l’indométacine (Indobiotic, 4 instillations/j). Lors d’ulcère à collagénases, kératite bactérienne grave, une solution renforcée (de 9 à 15 mg/mL) doit être préparée et utilisée, éventuellement associée à une céphalosporine lactamase résistante par voie générale.

L’injection intravitréenne de 8 à 20 mg de gentamicine (12 à 15 mg en moyenne) met à profit la toxicité de cette substance (chimiodestruction) pour l’épithélium pigmenté du corps ciliaire et de la rétine ; elle n’est recommandée que lors de glaucome dépassé avec perte de vision : la pression intra-oculaire (PIO) baisse en quelques jours, se stabilise en une à deux semaines. Si besoin, la procédure peut être répétée, mais il faut se méfier de ne pas injecter chez un chien de petit format une dose toxique par voie générale (néphrotoxicité). Chez le chat, l’injection de gentamicine intravitréenne a été décrite comme pouvant induire l’apparition de sarcomes.

Tobramycine

Les indications sont les mêmes que celles de la gentamicine, à la même concentration et si besoin en solution renforcée à 15 mg/mL (irritation locale possible), mais elle est plus active in vitro contre Pseudomonas que la gentamicine avec laquelle des résistances croisées existent. Cependant, si un germe est résistant à la tobramycine, il l’est en général à la gentamicine, l’inverse n’est pas toujours vrai. Pour ces raisons, la tobramycine fait partie des antibiotiques topiques de tout premier choix lors d’infection à germes Gram négatifs, notamment à Pseudomonas (Tobrex collyre, 3 à 8 instillations/j ; Tobrex pommade, 2 à 3 fois/j).

L’usage de l’association en collyre sulfate de chondroïtine à 100 mg/mL-tobramycine à 3 mg/m a été décrite dans ce chapitre, au paragraphe « cicatrisants ». L’association en collyre à la dexaméthasone est disponible (Tobradex, une goutte toutes les 4 à 6 h).

Amikacine

Il n’existe pas de présentation ophtalmique, mais une solution à 1 % dans des larmes artificielles peut être préparée à partir de la forme injectable (Amiklin), instillée au moins quatre fois par jour. Son large spectre d’activité contre les bactéries Gram négatives résistantes (elle n’est pas inactivée par les enzymes bactériennes) et sa faible toxicité en font un antibiotique de choix par voie intravitréenne en cas d’endophtalmie.

Framycétine

Son spectre d’activité est proche de celui de la néomycine. Elle se présente surtout en association avec la polymyxine B (Polyfra pommade) et en collyre ou pommade en association avec la dexaméthasone. La framycétine est un des aminosides les plus efficaces contre les staphylocoques. Elle est aussi active contre les streptocoques et Pseudomonas, et ses formes topiques vétérinaires associées à la dexaméthasone ne permettent pas d’exploiter ces qualités, voire sont contre-indiquées : on peut toujours, si on ne souhaite qu’exploiter le spectre antibactérien de la framycétine, l’utiliser sous forme de Polyfra pommade.

Propriétés pharmacocinétiques et pharmacologiques

Ils inhibent la synthèse de l’acide folique bactérien, en n’affectant quasiment pas celle de la cellule hôte ; leur action bactériostatique est également liée au fait qu’ils inhibent l’utilisation de l’acide para-aminobenzoïque bactérien : cela explique pourquoi les anesthésiques topiques (esters d’acide para-aminobenzoïque) inhibent leur action locale. Le sang et le pus ont une action semblable. Les sulfonamides pénètrent très peu la cornée intacte, ce qui explique leur forte concentration dans les formes topiques. Ils engendrent de nombreuses résistances bactériennes.

Par voie générale, la sulfadiazine et la sulfasalazine (Salazopyrine) en administration à long terme (parfois à moyen terme) peuvent induire une kératoconjonctivite sèche.

Indications

Ce sont des médicaments à large spectre (bactéries Gram négatives et Gram positives, Actinomyces, Chlamydophila, Plasmodia, Toxoplasma), mais ils sont le plus souvent remplacés dans ces indications par les antibiotiques adaptés plus efficaces. Le sulfisoxazole à 4 % et le sel sodique de sulfacétamide en concentration de 10 à 30 % sont encore utilisés en pommade.

Aciclovir 5 (ACV)

C’est celui dont le mode d’action a été le mieux étudié, compte tenu de son large emploi chez l’homme : l’ACV, analogue de la guanine (base identique, un radical 3’OH en moins), interrompt la croissance du brin d’ADN viral en se comportant comme l’élément obligatoirement terminal de la chaîne nucléotidique dès qu’il y est incorporé, le nucléotide suivant étant attaché au précédent par le radical 3’OH. Il doit subir trois phosphorylations successives dans la cellule hôte pour passer du stade de nucléoside à celui actif de nucléotide : la première sous dépendance de la thymidine kinase virale, la seconde et la troisième sous dépendance des kinases de la cellule hôte.

Seule la forme orale de l’ACV (Zovirax 800) est active sur le VHF-1. L’ACV a été identifiée in vitro comme synergique de l’interféron humain recombinant α sur le VHF-1 : la posologie est de 10 mg/kg en deux prises journalières, pendant deux semaines.

Famcyclovir (Oravir)

Cet antiviral peut être distribué chez le chat par voie orale à la dose de 30 à 40 mg une ou deux fois par jour, en association avec la L-lysine (voir ci-après) pendant un minimum de huit jours jusqu’à un maximum de quatre semaines (D. Maggs affirme que 90 mg/j en deux prises peuvent être administrés pendant trois semaines sans effets secondaires « importants »).

Gancyclovir

Présenté en gel ophtamique à 0,15 % (Virgan), c’est un inhibiteur de la synthèse de l’ADN viral par inhibition compétitive des ADN-polymérases virales et incorporation directe dans l’ADN viral dont l’élongation est stoppée. Il est appliqué 5 fois/j jusqu’à ré-épithélialisation (soit 7 à 10 j) puis 3 fois/j la semaine suivante. C’est le produit qui donne actuellement les meilleurs résultats selon notre expérience.

Interférons (INFs)

Ce sont des cytokines libéres par les cellules de l’hôte en réponse à l’infection virale, réputées efficaces pour protéger les cellules saines de l’envahissement viral. Elles sont classées en trois catégories :

De faibles doses d’INF humain α par voie orale sont réputées efficaces dans le traitement de l’infection par le VHF-1 (30 UI/j en une prise pendant 7 j, interruption de 7 j, reprise du traitement et ce jusqu’à guérison).

L’INF Ω (oméga) félin (Virbagen Omega), en principe destiné à être administré par voie générale (forme injectable) appliqué sous forme de collyre à la concentration de 0,5 million UI/mL, 3 à 5 fois/j pendant 10 j semble donner des résultats intéressants.

Povidone iodée

Elle est utilisée en diluant au 1/10 (1 %) ou au 1/20 (0,5 %) la solution du commerce (Vétédine) utilisée en collyre, efficace contre le VHF-1 durant sa courte phase extracellulaire.

L-lysine

On a montré in vitro que la L-lysine était un antagoniste de l’arginine, qui est un acide aminé indispensable à la réplication du VHF-1. L’effet virostatique est directement dépendant du rapport lysine/arginine. Deux hypothèses à l’appui de l’antagonisme entre L-lysine et arginine in vivo ont été avancées : compétition dans le cadre d’un transport au niveau intestinal, dégradation de l’arginine par une arginase lysino-induite. La L-lysine (Enisyl-F, Lysine TVM) trouverait sa meilleure indication dans le contrôle des effets de l’infection initiale par le VHF-1 : 500 mg/chat/j toutes les 12 h en débutant 6 h avant une inoculation expérimentale de VHF-1 diminuent les signes de conjonctivite. Elle serait moins efficace dans le contrôle de réactivations virales (excrétion virale diminuée mais signes cliniques non modifiés par l’administration quotidienne de 400 mg de L-lysine/chat). On peut sans risque distribuer 500 mg de L-lysine/chat, 2 fois/j.

Propriétés pharmacocinétiques et pharmacologiques

Les AIS sont des 21-carboprotéines lipophiles dérivées du cholestérol qui se lient aux récepteurs glucocorticoïdes du cytoplasme cellulaire : la liaison avec un AIS modifie la structure tertiaire de ces récepteurs ubiquistes qui sont transférés au noyau, où ils se lient à des séquences d’ADN spécifiques de la réponse à l’administration d’AIS, elle-même matrérialisée par la synthèse d’une enzyme : la lipocortine, inhibitrice de la phospholipase A2 (donc protectrice membranaire), inhibitrice de la PGE-isomérase (donc de la synthèse de PGE) et protectrice de l’endothélium vasculaire (fig. 2.1). Cela se traduit par une diminution de l’exsudation cellulaire et fibrineuse, une inhibition de l’activité fibroblastique et de la synthèse de collagène, un effet stabilisateur sur les membranes lysosomales et la barrière hémato-oculaire.

Lorsqu’un traitement ophtalmique corticoïde est mis en place, l’étiologie, la gravité et le type de structure atteinte doivent être pris en considération, sachant que les AIS ont des effets bénéfiques et d’autres défavorables.

Indications, contre-indications

Les AIS sont trop souvent utilisés sans réelle discrimination. On ne peut savoir s’ils sont réellement utiles qu’après un diagnostic suffisamment précis de l’affection observée :