Définition: Le cancer pancréatique désigne généralement l’adénocarcinome canalaire, car plus de 90 % des tumeurs pancréatiques dérivent de l’épithélium canalaire. Les autres tumeurs de cet organe sont les tumeurs endocrines (chapitre 20), les tumeurs carcinoïdes, les lymphomes, les tumeurs kystiques et des cancers rares comme les carcinomes épidermoïdes, les carcinomes à cellules géantes, les carcinosarcomes, les histiocytomes fibreux malins, les tumeurs pseudopapillaires solides, les sarcomes et les pancréaticoblastomes.

Épidémiologie: Le cancer du pancréas est la quatrième cause la plus fréquente de décès par cancer aux États-Unis, malgré sa faible incidence : chaque année, environ 42 500 tumeurs du pancréas sont diagnostiquées et causeront 35 200 morts liées à ce cancer. Dans le monde entier, le cancer du pancréas représente 2 % des cancers. Son incidence est plus élevée dans les pays développés que dans les pays en développement, mais elle varie moins de deux fois entre les diverses parties du monde. Le taux de survie à 5 ans pour un adénocarcinome du pancréas est inférieur à 5 %, et la plupart des patients meurent dans les deux premières années. Le risque de développer un cancer du pancréas augmente avec l’âge, avec un pic au cours des septième et huitième décennies. Le risque est presque équivalent chez les hommes et les femmes.

Le cancer du pancréas est plus fréquent chez les Afro-Américains, les Maoris néo-zélandais et les Polynésiens. Le tabagisme est le facteur de risque environnemental le plus évident, augmentant de 1,5 à 5,5 fois la fréquence du cancer du pancréas. Les autres facteurs de risque sont : un indice de masse corporelle trop élevé, une pancréatite chronique, une consommation élevée de graisses animales et un contact prolongé avec des produits pétroliers et de la pâte à bois. Une modeste augmentation du risque, moins de deux fois, est associée aux groupes sanguins A, AB et B par rapport au groupe O et avec des polymorphismes dans trois locus sur les chromosomes 13q22.1, 1q32.1 et 5p15.33.

L’association entre le cancer du pancréas et le diabète est complexe. Le diabète ou intolérance au glucose est observé chez 80 % des patients au moment du diagnostic de leur cancer du pancréas, et le diabète est souvent décrit comme un facteur de risque. Toutefois, le diabète est généralement d’apparition récente et peut s’améliorer ou disparaître après résection de la tumeur. Une étude de population indique qu’environ 1 % des patients qui développent un diabète après l’âge de 50 ans auront un diagnostic de cancer du pancréas dans les 3 ans avant ou après l’apparition du diabète, et un diagnostic de diabète sera posé chez la plupart de ces personnes dans les 6 mois de détection de cancer pancréatique. Ainsi, le diabète peut être un signe de cancer du pancréas sous-jacent.

Le plus grand facteur de risque de développer un cancer du pancréas est une prédisposition génétique. On estime que jusqu’à 10 % des patients atteints de cancer du pancréas ont un ou plusieurs parents du premier ou du second degré atteints de la maladie. Les syndromes héréditaires reconnus comprennent la pancréatite héréditaire, la mutation du gène BRCA2 (chapitre 23), le syndrome familial des multiples nævus atypiques avec mélanome et une mutation germinale de p16, le cancer colorectal héréditaire sans polypose (chapitre 18), la polypose de Peutz-Jeghers (chapitre 18) et l’ataxie-télangiectasie. Dans la plupart des familles, les facteurs génétiques responsables de la prédisposition ne sont pas connus.

Avec la généralisation de l’imagerie abdominale, les kystes pancréatiques sont détectés de plus en plus souvent et sont classés comme néoplasiques ou non néoplasiques. Les néoplasiques sont constitués de ceux qui ont un potentiel malin comme la tumeur intracanalaire papillaire mucineuse du pancréas (TIPMP), la tumeur kystique mucineuse et les rares tumeurs solides et pseudopapillaires. Ceux qui n’ont pas de potentiel malin comprennent le cystadénome séreux et des kystes lymphoépithéliaux. La TIPMP affecte de manière égale les femmes et les hommes ; elle est généralement située dans la tête du pancréas. D’autres tumeurs kystiques surviennent le plus souvent chez des femmes jeunes et d’âge moyen et sont situées dans le corps ou la queue du pancréas.

Physiopathologie: Trois états précurseurs principaux de l’adénocarcinome pancréatique invasif ont été identifiés : le néoplasme intraépithélial pancréatique (pancreatic intraepithelial neoplasia [PanIN]), la TIPMP et le néoplasme mucineux kystique (mucinous cystic neoplasm [MCN]). Le PanIN est le type le plus répandu de précurseur provenant des cellules épithéliales canalaires. On présume que ces lésions progressent comme suit : absence de dysplasie, dysplasie modérée (limite), dysplasie de haut grade (carcinome in situ), carcinome invasif. Avec l’aggravation de l’atypie canalaire, la fréquence des altérations génétiques associées augmente (fig. 19-1). Contrairement aux lésions PanIN, les TIPMP et les MCN sont détectables par tomodensitométrie (TDM) ou par échographie endoscopique (écho-endoscopie). Bien que responsables d’une minorité de cancers du pancréas (moins de 15 %), les TIPMP et les MCN montrent qu’il est possible d’identifier une lésion précancéreuse pancréatique, en particulier grâce à la généralisation des techniques d’imagerie abdominale non invasive et de haute résolution.

L’adénocarcinome canalaire et ses variantes se caractérisent par une réaction desmoplasique dense entourant une masse compacte de tissu pancréatique dur qui peut envahir les vaisseaux mésentériques et impliquer des tissus périneuronaux et des canaux lymphatiques ou des ganglions. Comme environ 75 % des cancers pancréatiques sont situés dans la tête du pancréas, les tableaux cliniques habituels sont liés à l’invasion ou la compression des canaux biliaires ou pancréatiques. Le duodénum, l’estomac et le côlon peuvent être envahis ou comprimés. Les cancers du pancréas autres que l’adénocarcinome canalaire, comme les tumeurs des cellules des îlots ou des lymphomes, ont tendance à être plus mous et moins fibreux et ont donc tendance à provoquer une distorsion plutôt qu’un encastrement ou une compression des structures adjacentes.

Les gènes suppresseurs de tumeurs qui sont le plus fréquemment mutés dans les adénocarcinomes du pancréas sont p16 (95 %), p53 (50 à 75 %) et DPC4 (55 %). K-ras, qui est l’oncogène le plus fréquemment activé, est impliqué dans environ 95 % des cancers pancréatiques avancés. Une analyse génétique approfondie de 24 cancers du pancréas a séquencé, au moyen des techniques les plus récentes, 20 735 gènes ainsi que l’expression génique et la détermination du nombre de copies géniques ; elle a révélé, en moyenne, un total de 63 gènes modifiés par la tumeur. La variabilité des gènes mutés d’une tumeur à l’autre était importante, mais 12 voies de signalisation et processus cellulaires avaient au moins un gène muté dans environ 70 % des tumeurs. Les six voies spécifiques qui avaient des modifications d’au moins un des gènes dans l’ensemble des 24 cancers pancréatiques sont : la signalisation K-ras, l’apoptose, la signalisation Wnt/Notch, la signalisation TGF-β (transforming growth factor-β), la signalisation hedgehog et la régulation de la transition G₁ à la phase S.