Depuis les années 1960, le débat s’est centré sur des substances cholinomimétiques. Nous ne disposons d’aucune preuve que des altérations des voies cholinergiques seraient une des causes principales des démences de type Alzheimer. En effet, de nombreux autres neurotransmetteurs sont défaillants dans la maladie d’Alzheimer et dans les autres démences. Étant donné les interactions entre les divers systèmes de neurotransmetteurs, il est quasi impossible d’agir sur un neurotransmetteur sans en affecter d’autres. De plus, les substances cholinergiques n’ont jamais semblé spécifiquement utiles dans les démences.

Le fait que de faibles doses d’aspirine semblent réduire la fréquence des démences suggère la possibilité que des composés qui diminuent les réponses inflammatoires en général pourraient également s’avérer utiles.

Historiquement, cependant, le traitement des démences a toujours visé à stimuler le système cholinergique. Dans la pratique clinique, les premières tentatives pour y parvenir furent les suivantes :

Une seconde génération d’agents agissant sur le système cholinergique s’est avérée plus efficace, mais leur usage reste controversé. Les critiques affirment que les essais cliniques ne montrent que des effets positifs à peine perceptibles dans les démences, alors qu’ils sont abondamment prescrits sans discrimination. Les bénéfices très modestes que l’on peut en retirer, sachant que leur coût est très élevé, ne justifieraient pas le trou qu’ils creusent dans nos systèmes de sécurité sociale.

Ces faibles résultats lors des essais cliniques pourraient avoir deux explications. L’une est qu’en effet, ces médicaments ont une efficacité discutable. L’autre est qu’ils fonctionnent plutôt bien chez certaines personnes mais pas du tout chez d’autres. La somme des bons résultats est diluée dans ceux de l’ensemble du groupe, ce qui induit une sous-estimation des bénéfices obtenus chez certains patients. Certains cliniciens défendent cette seconde position. Si tel est le cas, il n’y a pas de raison d’inférer que les effets de stimulation cognitive produits par ces médicaments n’apparaîtraient que chez des patients avec un diagnostic de démence avéré. Les patients ayant des troubles cognitifs suite à un traumatisme crânien ou à toute autre pathologie devraient également pouvoir en bénéficier.

À côté des bénéfices potentiels dans les démences de type Alzheimer, ces médicaments ont aussi été testés par les cliniciens et par les patients dans une série d’autres pathologies. Il semble actuellement que ces médicaments peuvent améliorer les déficits cognitifs liés à la sclérose en plaque, à la maladie de Parkinson et à la chorée de Huntington. Cela pourrait aussi être le cas pour des troubles cognitifs a minima et des troubles de la mémoire associés à l’âge.

De même, ces médicaments ont donné certains résultats dans le traitement des atteintes cognitives chez les patients schizophrènes ou dépressifs, et sont utilisés pour diminuer les pertes de mémoire consécutives à l’électroconvulsivothérapie.