Chapitre 10 La médecine nucléaire
Techniques et principales utilisations
La médecine nucléaire est la seule technique d’imagerie fonctionnelle qui est le reflet direct du métabolisme cellulaire ou de voies métaboliques. En imagerie mammaire, si sa place dans le diagnostic des lésions mammaires néoplasiques apparaît limitée, elle a un rôle très important dans le bilan d’extension, la surveillance du traitement et la recherche de récidives. Mais c’est surtout dans l’évaluation de la réponse aux traitements que sa place ne cesse de croître notamment avec la tomographie par émission de positons (TEP) au FDG. Nous vous présentons dans ces quelques pages un instantané des indications actuelles de l’imagerie isotopique en pathologie mammaire néoplasique qui se veut volontairement très pratique et simple. En effet, les indications vont évoluer rapidement en raison du développement de nouvelles molécules pour l’imagerie TEP (permettant d’appréhender encore mieux la réponse tumorale aux traitements) et l’amélioration des matériels de détection : TEP temps de vol entre autre, caméras semi-conducteurs en imagerie scintigraphique monophotonique. Ces nouvelles caméras en plus d’augmenter de façon très significative la résolution spatiale ont une sensibilité accrue ce qui permet de diminuer de façon majeure les doses administrées aux patients donc de réduire l’irradiation de ces derniers.
Mammoscintigraphie (MMS)
Cette technique d’imagerie est apparue dès le milieu des années 1970 pour connaître un véritable essor, avec la parution de nombreux articles durant les années 1990. Elle est née des insuffisances des autres techniques d’imagerie utilisées durant cette période. Dans certaines études, explorant les performances de la mammographie, il était retrouvé des taux de faux négatif variant de 25 à 45 %, et donc une faible spécificité et valeur prédictive positive.
Nous allons passer en revue les différents radio-pharmaceutiques qui ont été utilisés en MMS.
Thallium 201 (Tl201)
Initialement utilisé en cardiologie (marqueur de la perfusion myocardique), il est apparu assez rapidement que ce radio-élément pouvait être utilisé en cancérologie pour la détection de différents types de cancers et dans le diagnostic de tumeurs primitives du sein.
Mode de captation
L’accumulation intracellulaire du Tl201 (dont les propriétés biologiques sont similaires à celles du potassium) dans la cellule tumorale est dépendante de nombreux facteurs :
Résultats cliniques
Le premier cas de captation du Tl201 par un cancer du sein a été rapporté par l’équipe de Hisada et al. [1] en 1978 chez deux patientes.
Cimitan et al. [2] avaient inclu 72 patientes présentant des masses mammaires anormales dépistées en mammographie ou en échographie. La sensibilité et la spécificité de la MMS étaient respectivement de 91 % et 95 %. La sensibilité variait en fonction de la taille de la lésion, 97 % quand la tumeur mesurait plus de 1,5 cm et 80 % pour des lésions de moins de 1,5 cm. La plus petite lésion dépistée mesurait 0,6 cm. La sensibilité dans le dépistage de l’envahissement ganglionnaire était de 27 %. Ces auteurs ont remarqué que l’intensité de la captation du Tl201 était plus dépendante de la taille et de la vascularisation de la tumeur que du grade, du statut hormonal ou de la présence d’emboles lymphatiques ou vasculaires.
Vaxman et al. [3] avaient inclu 81 patientes présentant des masses mammaires anormales palpables. La sensibilité et la spécificité étaient respectivement de 95 % et 91 %. La plus petite lésion dépistée mesurait 0,9 × 1,3 cm. La sensibilité dans le dépistage de l’envahissement ganglionnaire était de 57 %. Ils concluaient en soulignant que la MMS au Tl201 était une méthode efficace dans l’exploration des masses mammaires de plus de 1,5 cm.
Limites de la MMS au Tl201 et critères d’interprétation
L’interprétation des clichés scintigraphiques planaires repose sur la visualisation d’un foyer hyperfixant au sein de la masse mammaire qui est moins fixante. Cimitan et al. ont calculé un rapport de fixation (fixation tumeur/fixation tissu sain) qui était en moyenne de 1,45 (1,2 à 2,5).
Le problème de toutes les études publiées réside dans le fait qu’elles ont été réalisées dans la très grande majorité des cas chez des patientes présentant des tumeurs palpables et qu’il y a peu voire pas de données avec tumeurs non palpables.
D’autre part le Tl201 est un radio-traceur présentant des caractéristiques physiques non optimales en scintigraphie :
• demi-vie longue (73 heures);
• dose injectée limitée en raison de son rayonnement;
• statistique de comptage faible limitant la résolution tant en mode planaire qu’en mode tomographique;
• artéfacts liés à la fixation physiologique du Tl201 au niveau du cœur, des muscles et du foie, limitant son utilisation dans les tumeurs du sein proches de ces organes.
MMS au Sestamibi marqué au technétium 99m
Comme le Tl201, le Sestamibi marqué au technétium 99m (99mTc-hexakis-2-méthoxyisobutylisonitrile), 99mTc-Sestamibi a été initialement développé pour la cardiologie nucléaire dans l’exploration de la perfusion myocardique avant d’avoir d’autres applications notamment en cancérologie mammaire. En raison de l’utilisation du 99mTc comme radio-traceur (isotope dont les caractéristiques physiques sont plus favorables pour l’imagerie scintigraphique), la bibliographie concernant la MMS au 99mTc-Sestamibi est très abondante et riche d’études avec des populations étudiées très importantes.
Mode de captation
Le 99mTc-Sestamibi appartient à la famille des isonitriles. C’est un cation lipophile dont la captation cellulaire se fait de manière passive selon un gradient de potentiels électriques transmembranaires avec accumulation stable dans les mitochondries. Le 99mTc-Sestamibi est un marqueur de vascularisation, de viabilité, d’activité métabolique et de prolifération cellulaire. Ce n’est pas un marqueur de malignité. Le 99mTc-Sestamibi est un substrat de la P-glycoprotéine transmembranaire Pgp170 et MRP190 qui est présente dans les cellules surexprimant le gène MDR (multidrug resistance) et MRP, système de détoxification cellulaire responsable d’une chimiorésistance croisée et d’un washout très rapide du 99mTc-Sestamibi. La MMS au 99mTc-Sestamibi est donc en plus un traceur potentiel de chimiorésistance in vivo.
Technique
• Dose injectée (IV) : 740 MBq ajustés au poids.
• Images planaires décubitus et/ou procubitus (avec matelas d’examen adapté) : face antérieure, profils et éventuellement obliques antérieur et postérieur. Les acquisitions tomoscintigraphiques n’augmenteraient pas la sensibilité de la technique par rapport aux images planaires et en plus pourraient diminuer sa spécificité.
• Délai d’acquisition des images : images précoces 5 à 15 minutes après injection (les images tardives peuvent être source de faux négatifs quand la tumeur exprime le gène MDR). La durée de l’acquisition est généralement de 10 minutes (à augmenter dans les petites tumeurs).
Résultats cliniques
C’est en 1992, qu’Aktolum et al. [4] ont décrit pour la première fois l’utilisation de la MMS au 99mTc-Sestamibi dans le cancer du sein (étude comparant la MMS au 99mTc-Sestamibi à la MMS au Tl201).
La première série utilisant la MMS au 99mTc-Sestamibi seule dans la détection des cancers du sein est celle de Khalkhali et al. en 1994 [5]. Il s’agissait d’une série de 59 patientes présentant une mammographie et un examen clinique sénologique anormaux. Les résultats de cette étude sont les suivants : sensibilité 96 %, spécificité 87 %, valeur prédictive positive (VPP) 82 %, valeur prédictive négative (VPN) 97 %.
La plus grosse série était une étude multicentrique nord-américaine regroupant plus de 30 centres avec 673 patientes incluses [3]. Parmi les 673 patientes, 286 avaient une tumeur palpable et 387 avaient une tumeur non palpable. Les résultats de cette étude sont les suivants : sensibilité globale 85 %, spécificité globale 81 %; pour les tumeurs palpables : sensibilité 95 %, spécificité 74 %; pour les tumeurs non palpables : sensibilité 72 %, spécificité 86 %.
Les résultats des autres séries présentant une population étudiée de plus de 100 patientes sont présentés dans le tableau 10.1.
Tiling et al. [6] ont comparé la MMS au 99mTc-Sestamibi à l’IRM avec et sans injection dans le dépistage de cancer du sein chez 56 femmes suspectes de cancer. L’IRM est plus sensible que la MMS (91 % versus 88 %) mais moins spécifique (52 % versus 88 %).
Limites de la mammoscintigraphie au 99mTc-Sestamibi et critères d’interprétation
La MMS sera considérée comme positive si on retrouve un foyer hyperfixant focalisé significatif par rapport au tissu normal au sein de la masse mammaire. La MMS sera considérée comme négative si la fixation de la masse mammaire est faible, mal délimitée, diffuse ou bilatérale. Il s’agit de critères subjectifs très opérateurs dépendants qui ont conduit certains auteurs à utiliser des critères semi-quantitatifs (rapport de fixation : fixation tumorale/fixation tissu sain). Lorsque le rapport est supérieur à 1,2 pour certains ou 1,4 pour d’autres, la masse est très suspecte de tumeur maligne. Toutefois, certaines tumeurs bénignes présentant un index mitotique élevé peuvent avoir des ratios de plus de 1,5.
Comme pour le Tl201, la fixation physiologique du 99mTc-Sestamibi au niveau du myocarde, du foie et du tractus digestif peut rendre difficile la visualisation de certaines lésions proches de ces organes.
La sensibilité de la MMS au 99mTc-Sestamibi est faible pour les lésions mammaires non palpables et de petite taille.
Mammoscintigraphie à la tétrofosmine marquée au technétium 99m
Comme le Tl201 et le 99mTc-Sestamibi, la tétrofosmine marquée au technétium 99m – 1,2bis[bis (2éthoxyéthyl)phosphino]éthane –, 99mTc-tétrofosmine, a été initialement développée pour la cardiologie nucléaire dans l’exploration de la perfusion myocardique avant d’être utilisée en cancérologie mammaire.
Mode de captation
Il s’agit d’un cation lipophile similaire au 99mTc-Sestamibi. Le mécanisme de captation cellulaire de la 99mTc-tétrofosmine est assez semblable à celui du 99mTc-Sestamibi. Toutefois, après pénétration cellulaire, la diffusion vers la mitochondrie est moins importante qu’avec le 99mTc-Sestamibi, ce qui explique une captation cellulaire inférieure. La captation cellulaire de la 99mTc-tétrofosmine est moins influencée par l’activité mitichondriale et dépend plus de l’activité de la pompe Na-K-ATPase.
Résultats cliniques
Les études sont beaucoup moins nombreuses et les populations étudiées plus réduites qu’avec le 99mTc-Sestamibi. Dans les séries de plus de 40 patientes, la sensibilité est de 90 à 95 %, la spécificité de 80 à 100 %, la VPP de 71 à 100 %, la VPN de 85 à 95 % et l’exactitude diagnostique de 82 à 95 %.
Ces résultats sont comparables à ceux obtenus avec le 99mTc-Sestamibi pour des lésions mammaires supracentimétriques. Les résultats des principales études sont présentés dans le tableau 10.2.
Mammoscintigraphie au méthylène diphosphonate (MDP) marqué au Technétium 99m
Le 99mTc-MDP est un radio-pharmaceutique utilisé en médecine nucléaire pour la réalisation de scintigraphies osseuses. La biodistribution de ce radio-traceur dans l’organisme, après injection intraveineuse est le reflet de l’activité ostéoblastique squelettique. Toutefois, il peut être constaté des fixations extrasquelettiques (musculaire, myocardique) au niveau d’épanchements (pleuraux, péritonéaux) et des fixations tumorales au niveau de la tumeur primitive ou de ses métastases (hépatique, cérébrale entre notamment). Il peut se concentrer aussi bien dans des tumeurs bénignes que malignes. La première utilisation du 99mTc-MDP dans les cancers du sein remonte à 1973.
Mode de captation
La captation dans les cellules tumorales des tissus mous du 99mTc-MDP dépend :
• de la vascularisation du tissu tumoral (néovascularisation);
• de la teneur intracellulaire et intratumorale en calcium;
• des perturbations de la membrane cellulaire (souvent retrouvées dans les cellules tumorales);
• des modifications de l’espace extracellulaire et du pH dans les tissus tumoraux;
Le 99mTc-MDP n’est pas réellement incorporé au sein de la cellule tumorale comme le Tl201, le 99mTc-Sestamibi ou la 99mTc-tétrofosmine.
Résultats cliniques
C’est l’équipe de Piccolo, Lastoria et al. [7–9] du Centre national du cancer de Milan en Italie qui a la plus grande expérience de la MMS au 99mTc-MDP.
Dans une autre série de 186 patientes présentant des lésions non palpables du sein associées à des microcalcifications, où il était retrouvé 121 tumeurs bénignes et 65 cancers du sein, les résultats suivants ont été avancés : sensibilité 92 %, spécificité 90 %, VPP 83 %, VPN 96 %. Il apparaît que la sensibilité de la MMS au 99mTc-MDP est identique à celle notée avec la MMS au Tl201, au 99mTc-Sestamibi ou à la 99mTc-tétrofosmine. En revanche, la spécificité serait meilleure.
Mammoscintigraphie au 99mTc-MDP et critères d’interprétations
L’équipe italienne de Milan a identifié quatre profils scintigraphiques de MMS au 99mTc-MDP et les a classés en :
• MMS normale ou négative : fixation diffuse et homogène du 99mTc-MDP dont l’intensité correspond au bruit de fond mammaire (augmente pendant les menstruations);
• MMS avec aspect diffus : fixation diffuse mais dont l’intensité est supérieure au bruit de fond mammaire. Aspect noté dans les cancers inflammatoires et les carcinomes in situ diffus mais également dans les dysplasies diffuses;
• MMS avec aspect focal : fixation intense et focale du 99mTc-MDP. Aspect très souvent associé à un cancer;
• MMS avec aspect multifocal : fixation intense focale multiple. Aspect presque toujours associé à un cancer du sein.
Les limites de la MMS au 99mTc-MDP sont liées à la taille de la lésion mammaire à explorer. Lorsque la taille est inférieure à 1 cm, la sensibilité chute. Les tumeurs proches de la paroi thoracique sont sources de faux négatif. En effet, la fixation squelettique du 99mTc-MDP peut masquer la fixation tumorale.
Mammoscintigraphie utilisant d’autres radio-pharmaceutiques
Ces radio-pharmaceutiques qui ont été utilisés pour la réalisation de MMS sont plus marginaux. Ils ont fait l’objet de quelques publications et l’analyse des résultats est complexe en raison du faible effectif des séries et de l’absence de nouvelles publications les concernant. Il s’agit de la :
• MMS utilisant des anticorps monoclonaux ou des peptides marqués. L’interprétation des résultats de ces études est rendue encore plus complexe en raison de la diversité des radio-isotopes utilisés pour le marquage (In111, Tc99m, I123, I131). De plus, il existe de nombreux facteurs limitants : le coût, une fixation non spécifique par le système réticulo-endothélial, une cinétique de fixation lente, la possibilité de développement de réaction immunogénique après injection du radio-traceur (anticorps antimurin);
• MMS utilisant des analogues de récepteurs. Récepteur à la somatostatine (octréotide marqué à l’In111). En effet 50 à 70 % des cancers du sein possèdent des récepteurs à la somatostatine;
• MMS utilisant des ligands ayant une forte affinité pour les récepteurs aux œstrogènes;
Indications de la mammoscintigraphie
Dans les années 1990 et jusqu’au début des années 2000, les indications de la MMS sont nées des insuffisances de la mammographie. La MMS est plus sensible que la mammographie chez les femmes présentant des seins denses ou remaniés après chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie et après mise en place de prothèses. Durant cette période, le rôle de la MMS était surtout de faire le tri entre les lésions mammaires justifiant ou non de biopsies, quand les autres techniques d’imagerie étaient prises en défaut.
Pour la MMS au 99mTc-MDP, par rapport aux MMS utilisant d’autres radio-pharmaceutiques, une indication supplémentaire et intéressante est représentée par l’exploration des lésions mammaires non palpables associées à des microcalcifications. En effet, 25 à 50 % des lésions non palpables du sein présentent des microcalcifications isolées ou en amas, et seulement un tiers de ces lésions est associé à un cancer mammaire. Dans cette situation, la sensibilité et la spécificité de la MMS sont très bonnes.
Toutefois, l’imagerie mammaire a connu une évolution rapide avec l’amélioration et le développement des techniques de radiologie, mammographie numérisée, tomosynthèse, imagerie de contraste RX, et le développement et l’amélioration des techniques non irradiantes (IRM et échographie). Parallèlement, il y a eu une amélioration et un accès plus simple et plus rapide aux techniques interventionnelles (biopsies et prélèvements guidés) et une amélioration de la prise en charge des prélèvements en anatomopathologie. De même, la standardisation des critères d’interprétation des mammographies, la meilleure formation à la lecture des clichés de mammographie et le développement de contrôles de qualité rigoureux des appareillages ont permis d’augmenter la sensibilité et la spécificité de la mammographie dans le dépistage des cancers du sein. Toutes ces évolutions, expliquent qu’à l’heure actuelle, en France, la MMS est très peu utilisée dans le diagnostic de cancer du sein, alors qu’elle l’est un peu plus en Amérique du Nord, tout en notant que depuis le début des années 2000, ces indications ont clairement diminué.
Lymphoscintigraphie mammaire avec détection du ganglion sentinelle (technique du ganglion sentinelle)
Introduction
En France depuis 1989, date du dépistage systématique du cancer du sein, la maladie est diagnostiquée à un stade de plus en plus précoce, donc la taille tumorale au moment du diagnostic est limitée. Le risque d’envahissement ganglionnaire, étant corrélé à la taille tumorale, est donc faible quand la tumeur est de petite taille. Par ailleurs, le statut ganglionnaire, élément de pronostic majeur sur la survie (spécifique et globale), guide la stratégie thérapeutique. La méta-analyse de Carter et al. en 1989 [10] montrait que 70 % des cancers du sein de moins de 2 cm sont N0. Ces constatations ont conduit à reconsidérer le caractère systématique du curage axillaire, ceci d’autant que l’impact sur la survie du curage axillaire n’est pas démontré, alors qu’il a un rôle très important pour permettre une stadification (TNM). Par ailleurs, le curage axillaire est source d’une morbidité élevée (environ 70 % des personnes ayant eu un curage ont des séquelles).
C’est dans ce contexte que la technique du ganglion sentinelle (GS) a connu un regain d’intérêt. En effet, il s’agit d’un concept ancien introduit en 1977 par Cabanas [11] et appliqué au cancer du sein à partir de 1994 par l’équipe de Giuliano et al. en validant ce principe sur une série de 107 patientes avec un taux d’identification du GS de 94 %.
La technique du GS permet par ailleurs, compte tenu du faible nombre de ganglions analysés, la réalisation de coupes fines sériées sur un ganglion analysé en totalité afin de rechercher les micrométastases, en double technique (coloration standard et immunohistochimie).
Le taux de faux négatifs est très faible et son impact est limité car le risque métastatique est également évalué sur d’autres critères (emboles vasculaires, récepteurs hormonaux négatifs, statut HER2…).
Il y a deux techniques de détection du GS, la technique colorimétrique et la technique isotopique, techniques qui sont souvent combinées (améliorant la sensibilité de détection du GS par rapport à la technique isotopique seule).
Toutefois, le bénéfice de la technique combinée diminue avec l’expérience de l’équipe qui pratique la détection du GS.
La technique du GS isotopique consiste dans un premier temps à réaliser une lymphoscintigraphie mammaire qui permet la visualisation du drainage lymphatique du sein grâce à l’injection d’un traceur lymphotrope marqué avec un isotope émetteur γ.
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