Chapitre 10 La médecine nucléaire

Techniques et principales utilisations

La médecine nucléaire est la seule technique d’imagerie fonctionnelle qui est le reflet direct du métabolisme cellulaire ou de voies métaboliques. En imagerie mammaire, si sa place dans le diagnostic des lésions mammaires néoplasiques apparaît limitée, elle a un rôle très important dans le bilan d’extension, la surveillance du traitement et la recherche de récidives. Mais c’est surtout dans l’évaluation de la réponse aux traitements que sa place ne cesse de croître notamment avec la tomographie par émission de positons (TEP) au FDG. Nous vous présentons dans ces quelques pages un instantané des indications actuelles de l’imagerie isotopique en pathologie mammaire néoplasique qui se veut volontairement très pratique et simple. En effet, les indications vont évoluer rapidement en raison du développement de nouvelles molécules pour l’imagerie TEP (permettant d’appréhender encore mieux la réponse tumorale aux traitements) et l’amélioration des matériels de détection : TEP temps de vol entre autre, caméras semi-conducteurs en imagerie scintigraphique monophotonique. Ces nouvelles caméras en plus d’augmenter de façon très significative la résolution spatiale ont une sensibilité accrue ce qui permet de diminuer de façon majeure les doses administrées aux patients donc de réduire l’irradiation de ces derniers.

Mammoscintigraphie (MMS)

Cette technique d’imagerie est apparue dès le milieu des années 1970 pour connaître un véritable essor, avec la parution de nombreux articles durant les années 1990. Elle est née des insuffisances des autres techniques d’imagerie utilisées durant cette période. Dans certaines études, explorant les performances de la mammographie, il était retrouvé des taux de faux négatif variant de 25 à 45 %, et donc une faible spécificité et valeur prédictive positive.

Nous allons passer en revue les différents radio-pharmaceutiques qui ont été utilisés en MMS.

Thallium 201 (Tl²⁰¹)

Initialement utilisé en cardiologie (marqueur de la perfusion myocardique), il est apparu assez rapidement que ce radio-élément pouvait être utilisé en cancérologie pour la détection de différents types de cancers et dans le diagnostic de tumeurs primitives du sein.

Cimitan et al. [2] avaient inclu 72 patientes présentant des masses mammaires anormales dépistées en mammographie ou en échographie. La sensibilité et la spécificité de la MMS étaient respectivement de 91 % et 95 %. La sensibilité variait en fonction de la taille de la lésion, 97 % quand la tumeur mesurait plus de 1,5 cm et 80 % pour des lésions de moins de 1,5 cm. La plus petite lésion dépistée mesurait 0,6 cm. La sensibilité dans le dépistage de l’envahissement ganglionnaire était de 27 %. Ces auteurs ont remarqué que l’intensité de la captation du Tl²⁰¹ était plus dépendante de la taille et de la vascularisation de la tumeur que du grade, du statut hormonal ou de la présence d’emboles lymphatiques ou vasculaires.

Vaxman et al. [3] avaient inclu 81 patientes présentant des masses mammaires anormales palpables. La sensibilité et la spécificité étaient respectivement de 95 % et 91 %. La plus petite lésion dépistée mesurait 0,9 × 1,3 cm. La sensibilité dans le dépistage de l’envahissement ganglionnaire était de 57 %. Ils concluaient en soulignant que la MMS au Tl²⁰¹ était une méthode efficace dans l’exploration des masses mammaires de plus de 1,5 cm.

Limites de la MMS au Tl²⁰¹ et critères d’interprétation

L’interprétation des clichés scintigraphiques planaires repose sur la visualisation d’un foyer hyperfixant au sein de la masse mammaire qui est moins fixante. Cimitan et al. ont calculé un rapport de fixation (fixation tumeur/fixation tissu sain) qui était en moyenne de 1,45 (1,2 à 2,5).

Le problème de toutes les études publiées réside dans le fait qu’elles ont été réalisées dans la très grande majorité des cas chez des patientes présentant des tumeurs palpables et qu’il y a peu voire pas de données avec tumeurs non palpables.

D’autre part le Tl²⁰¹ est un radio-traceur présentant des caractéristiques physiques non optimales en scintigraphie :

• demi-vie longue (73 heures);

• dose injectée limitée en raison de son rayonnement;

• statistique de comptage faible limitant la résolution tant en mode planaire qu’en mode tomographique;

• artéfacts liés à la fixation physiologique du Tl²⁰¹ au niveau du cœur, des muscles et du foie, limitant son utilisation dans les tumeurs du sein proches de ces organes.

MMS au Sestamibi marqué au technétium 99m

Comme le Tl²⁰¹, le Sestamibi marqué au technétium 99m (^99mTc-hexakis-2-méthoxyisobutylisonitrile), ^99mTc-Sestamibi a été initialement développé pour la cardiologie nucléaire dans l’exploration de la perfusion myocardique avant d’avoir d’autres applications notamment en cancérologie mammaire. En raison de l’utilisation du ^99mTc comme radio-traceur (isotope dont les caractéristiques physiques sont plus favorables pour l’imagerie scintigraphique), la bibliographie concernant la MMS au ^99mTc-Sestamibi est très abondante et riche d’études avec des populations étudiées très importantes.

Mode de captation

Le ^99mTc-Sestamibi appartient à la famille des isonitriles. C’est un cation lipophile dont la captation cellulaire se fait de manière passive selon un gradient de potentiels électriques transmembranaires avec accumulation stable dans les mitochondries. Le ^99mTc-Sestamibi est un marqueur de vascularisation, de viabilité, d’activité métabolique et de prolifération cellulaire. Ce n’est pas un marqueur de malignité. Le ^99mTc-Sestamibi est un substrat de la P-glycoprotéine transmembranaire Pgp170 et MRP190 qui est présente dans les cellules surexprimant le gène MDR (multidrug resistance) et MRP, système de détoxification cellulaire responsable d’une chimiorésistance croisée et d’un washout très rapide du ^99mTc-Sestamibi. La MMS au ^99mTc-Sestamibi est donc en plus un traceur potentiel de chimiorésistance in vivo.

Technique

• Dose injectée (IV) : 740 MBq ajustés au poids.

• Images planaires décubitus et/ou procubitus (avec matelas d’examen adapté) : face antérieure, profils et éventuellement obliques antérieur et postérieur. Les acquisitions tomoscintigraphiques n’augmenteraient pas la sensibilité de la technique par rapport aux images planaires et en plus pourraient diminuer sa spécificité.

• Délai d’acquisition des images : images précoces 5 à 15 minutes après injection (les images tardives peuvent être source de faux négatifs quand la tumeur exprime le gène MDR). La durée de l’acquisition est généralement de 10 minutes (à augmenter dans les petites tumeurs).

Résultats cliniques

C’est en 1992, qu’Aktolum et al. [4] ont décrit pour la première fois l’utilisation de la MMS au ^99mTc-Sestamibi dans le cancer du sein (étude comparant la MMS au ^99mTc-Sestamibi à la MMS au Tl²⁰¹).

La première série utilisant la MMS au ^99mTc-Sestamibi seule dans la détection des cancers du sein est celle de Khalkhali et al. en 1994 [5]. Il s’agissait d’une série de 59 patientes présentant une mammographie et un examen clinique sénologique anormaux. Les résultats de cette étude sont les suivants : sensibilité 96 %, spécificité 87 %, valeur prédictive positive (VPP) 82 %, valeur prédictive négative (VPN) 97 %.

La plus grosse série était une étude multicentrique nord-américaine regroupant plus de 30 centres avec 673 patientes incluses [3]. Parmi les 673 patientes, 286 avaient une tumeur palpable et 387 avaient une tumeur non palpable. Les résultats de cette étude sont les suivants : sensibilité globale 85 %, spécificité globale 81 %; pour les tumeurs palpables : sensibilité 95 %, spécificité 74 %; pour les tumeurs non palpables : sensibilité 72 %, spécificité 86 %.

Les résultats des autres séries présentant une population étudiée de plus de 100 patientes sont présentés dans le tableau 10.1.

Tableau 10.1 MMS au ^99mTc-Sestamibi

Tiling et al. [6] ont comparé la MMS au ^99mTc-Sestamibi à l’IRM avec et sans injection dans le dépistage de cancer du sein chez 56 femmes suspectes de cancer. L’IRM est plus sensible que la MMS (91 % versus 88 %) mais moins spécifique (52 % versus 88 %).

Limites de la mammoscintigraphie au ^99mTc-Sestamibi et critères d’interprétation

La MMS sera considérée comme positive si on retrouve un foyer hyperfixant focalisé significatif par rapport au tissu normal au sein de la masse mammaire. La MMS sera considérée comme négative si la fixation de la masse mammaire est faible, mal délimitée, diffuse ou bilatérale. Il s’agit de critères subjectifs très opérateurs dépendants qui ont conduit certains auteurs à utiliser des critères semi-quantitatifs (rapport de fixation : fixation tumorale/fixation tissu sain). Lorsque le rapport est supérieur à 1,2 pour certains ou 1,4 pour d’autres, la masse est très suspecte de tumeur maligne. Toutefois, certaines tumeurs bénignes présentant un index mitotique élevé peuvent avoir des ratios de plus de 1,5.

Comme pour le Tl²⁰¹, la fixation physiologique du ^99mTc-Sestamibi au niveau du myocarde, du foie et du tractus digestif peut rendre difficile la visualisation de certaines lésions proches de ces organes.

La sensibilité de la MMS au ^99mTc-Sestamibi est faible pour les lésions mammaires non palpables et de petite taille.

Mammoscintigraphie à la tétrofosmine marquée au technétium 99m

Comme le Tl²⁰¹ et le ^99mTc-Sestamibi, la tétrofosmine marquée au technétium 99m – 1,2bis[bis (2éthoxyéthyl)phosphino]éthane –, ^99mTc-tétrofosmine, a été initialement développée pour la cardiologie nucléaire dans l’exploration de la perfusion myocardique avant d’être utilisée en cancérologie mammaire.

Mode de captation

Il s’agit d’un cation lipophile similaire au ^99mTc-Sestamibi. Le mécanisme de captation cellulaire de la ^99mTc-tétrofosmine est assez semblable à celui du ^99mTc-Sestamibi. Toutefois, après pénétration cellulaire, la diffusion vers la mitochondrie est moins importante qu’avec le ^99mTc-Sestamibi, ce qui explique une captation cellulaire inférieure. La captation cellulaire de la ^99mTc-tétrofosmine est moins influencée par l’activité mitichondriale et dépend plus de l’activité de la pompe Na-K-ATPase.

Technique

• Dose injectée (IV) : 740 à 925 MBq.

• Images planaires décubitus et/ou procubitus (avec matelas d’examen adapté) : face antérieure, profils et éventuellement obliques antérieur et postérieur.

• Délai d’acquisition des images : 5 à 20 minutes après injection; rarement images tardives (60 minutes).

Résultats cliniques

Les études sont beaucoup moins nombreuses et les populations étudiées plus réduites qu’avec le ^99mTc-Sestamibi. Dans les séries de plus de 40 patientes, la sensibilité est de 90 à 95 %, la spécificité de 80 à 100 %, la VPP de 71 à 100 %, la VPN de 85 à 95 % et l’exactitude diagnostique de 82 à 95 %.

Ces résultats sont comparables à ceux obtenus avec le ^99mTc-Sestamibi pour des lésions mammaires supracentimétriques. Les résultats des principales études sont présentés dans le tableau 10.2.

Tableau 10.2 MMS à la ^99mTc-tétrofosmine

Limites de la mammoscintigraphie à la ^99mTc-tétrofosmine et critères d’interprétation

Les critères d’interprétation et les limitations de la MMS à la ^99mTc-tétrofosmine sont identiques à ceux notés pour la MMS au ^99mTc-Sestamibi.

Mammoscintigraphie au méthylène diphosphonate (MDP) marqué au Technétium 99m

Le ^99mTc-MDP est un radio-pharmaceutique utilisé en médecine nucléaire pour la réalisation de scintigraphies osseuses. La biodistribution de ce radio-traceur dans l’organisme, après injection intraveineuse est le reflet de l’activité ostéoblastique squelettique. Toutefois, il peut être constaté des fixations extrasquelettiques (musculaire, myocardique) au niveau d’épanchements (pleuraux, péritonéaux) et des fixations tumorales au niveau de la tumeur primitive ou de ses métastases (hépatique, cérébrale entre notamment). Il peut se concentrer aussi bien dans des tumeurs bénignes que malignes. La première utilisation du ^99mTc-MDP dans les cancers du sein remonte à 1973.

Mode de captation

La captation dans les cellules tumorales des tissus mous du ^99mTc-MDP dépend :

• de la vascularisation du tissu tumoral (néovascularisation);

• de la teneur intracellulaire et intratumorale en calcium;

• des perturbations de la membrane cellulaire (souvent retrouvées dans les cellules tumorales);

• des modifications de l’espace extracellulaire et du pH dans les tissus tumoraux;

• de la présence de microcalcifications intratumorales.

Le ^99mTc-MDP n’est pas réellement incorporé au sein de la cellule tumorale comme le Tl²⁰¹, le ^99mTc-Sestamibi ou la ^99mTc-tétrofosmine.

Technique

• Dose injectée (IV, bras controlatéral à la tumeur) : 555 à 740 MBq.

• Images planaires :

– décubitus (face antérieure);

– procubitus (avec matelas d’examen adapté);

– profils.

• Délai d’acquisition des images : 5 à 10 minutes après injection.

Résultats cliniques

C’est l’équipe de Piccolo, Lastoria et al. [7–9] du Centre national du cancer de Milan en Italie qui a la plus grande expérience de la MMS au ^99mTc-MDP.

Dans une série de 330 femmes ayant un cancer du sein prouvé, elle rapporte une sensibilité de 92 % et une spécificité de 90 % de la MMS au ^99mTc-MDP. Dans cette série, tous les faux négatifs sont des tumeurs de moins de 1 cm. Les faux positifs sont en rapport avec diverses lésions bénignes du sein (hyperplasie épithéliale, fibroadénome calcifié, fibroadénome avec dégénérescence hyaline ou myxoïde, et pathologie mammaire inflammatoire bénigne).

Dans une autre série de 186 patientes présentant des lésions non palpables du sein associées à des microcalcifications, où il était retrouvé 121 tumeurs bénignes et 65 cancers du sein, les résultats suivants ont été avancés : sensibilité 92 %, spécificité 90 %, VPP 83 %, VPN 96 %. Il apparaît que la sensibilité de la MMS au ^99mTc-MDP est identique à celle notée avec la MMS au Tl²⁰¹, au ^99mTc-Sestamibi ou à la ^99mTc-tétrofosmine. En revanche, la spécificité serait meilleure.