La prophylaxie de la maladie thromboembolique est une attitude qui gagne une place de plus en plus importante dans le milieu médical et chirurgical, depuis que de nombreuses études ont bien établi son efficacité et sa sécurité. Cependant, tous les spécialistes recommandent de choisir et d’adapter le traitement prophylactique en fonction de l’importance du risque thromboembolique. Nous rappellerons succinctement les facteurs de risque thromboembolique, déjà étudiés (voirchapitre 5), avant d’aborder les méthodes prophylactiques (mécaniques ou pharmacologiques) afin de déterminer les meilleures stratégies actuelles de prévention de la maladie thromboembolique en chirurgie et en médecine.

Facteurs de risque thromboembolique

La classification et l’impact relatif de chaque facteur de risque sont à considérer. D’après l’expérience accumulée au cours de plusieurs années d’étude, les facteurs de risque thromboembolique sont classés en utilisant différents critères comme le confirme bien le travail le plus récent sur le sujet (voirchapitre 5).

Il convient de distinguer :

– les facteurs intrinsèques (ou prédisposant au risque) sont liés aux caractéristiques individuelles et/ou aux particularités cliniques du patient, qu’ils soient transitoires ou permanents. Les facteurs de risque intrinsèques, sont également classés en facteurs de risque héréditaires, acquis ou mixtes;

– les facteurs extrinsèques (ou exposant au risque), également appelés facteurs déclenchants, peuvent être un acte chirurgical, un traumatisme, une administration de certains traitements ou encore une pathologie sous-jacente comme le cancer. De plus, dans cette catégorie de facteurs de risque thromboembolique figurent des conditions particulières comme la grossesse, le voyage prolongé, l’immobilisation (alitement avec ou sans autonomie et avec ou sans marche de plus de 10m).

Facteurs extrinsèques ou exposant au risque

L’évaluation des facteurs de risque extrinsèque est essentielle dans la prophylaxie de la maladie thromboembolique en milieu chirurgical et médical.

Les facteurs extrinsèques comprennent :

– des activités ou des conditions spontanées, comme un voyage prolongé, un traumatisme (mineur ou majeur) et des conditions particulières envisagées plus loin;

– dans le milieu médical, des conditions pathologiques aiguës comme l’infection, le cancer à un stade avancé ou évolutif, l’IDM, l’accident vasculaire cérébral (AVC), et l’immobilisation prolongée, l’insuffisance rénale;

– des actes iatrogènes et essentiellement la chirurgie ainsi que le cathétérisme, l’anesthésie, l’exploration endovasculaire, voire la phlébographie et la plasmaphérèse.

La chirurgie est un facteur de risque d’exposition important. Le pourcentage d’accidents de thromboses veineuses profondes (TVP), le plus souvent asymptomatiques, en l’absence de traitement prophylactique est bien démontré dans les essais des médicaments antithrombotiques. Pour la chirurgie orthopédique, la grande fréquence des accidents thromboemboliques a bien été confirmée dans les groupes placebo, lorsque la phlébographie a été utilisée comme critère de jugement. Des travaux récents suggèrent que la TVP asymptomatique en particulier proximale est un bon critère de substitution (surrogate end point) de la TVP symptomatique. La validité de la phlébographie a récemment été démontrée en chirurgie orthopédique :

– en reprenant toutes les études comprenant une prolongation du traitement par héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou placebo;

– en comparant le nombre de TVP symptomatiques à celui des phlébographies positives. Une corrélation statistiquement significative a été mise en évidence pour les thromboses proximales.

Après certaines variétés de chirurgie (chirurgie orthopédique majeure, par exemple), le risque d’accident thromboembolique est très élevé.

Il faut faire une place particulière au risque en milieu médical, qui est souvent négligé, bien que jouant un rôle plus important que le risque chirurgical dans la survenue des embolies pulmonaires (EP) mortelles.

La iatrogénicité de certains médicaments doit être rappelée : un petit nombre de thérapeutiques majore le risque d’accident thrombotique comme la chimiothérapie, le tamoxifène, les corticostéroïdes, les médicaments antipsychotiques et, de connaissance plus récente, la thalidomide.

Classification des facteurs de risque

L’objectif est de parvenir à une évaluation précise des facteurs de risque de façon à aboutir à un score global pour un patient déterminé. La stratégie thérapeutique sera ensuite adaptée au risque global.

Des grandes études épidémiologiques ont démontré que presque chaque facteur de risque a un impact différent sur la manifestation d’un accident thromboembolique qui a permis de les classer en :

– facteurs de risque élevé;

– facteurs de risque intermédiaire;

– facteurs de risque faible.

Chacun de ces facteurs augmente le risque indépendamment des autres. La présence de plusieurs facteurs de risque chez un même patient peut avoir un effet multiplicatif. Par exemple, la prévalence de la TVP et d’EP est significativement plus importante chez les patients ayant des facteurs de risque majeurs par rapport aux patients qui n’en ont pas.

Estimation du risque en milieu chirurgical

Les auteurs américains ont classé le risque thromboembolique postopératoire en trois groupes : faible, intermédiaire, élevé :

– le risque faible correspond à la chirurgie mineure chez les malades de moins de 40 ans, qui n’ont pas de facteur de risque additionnel, aux patients mobiles ou aux patients ambulatoires;

– le risque intermédiaire correspond à la plupart des opérations de chirurgie générale gynécologique, urologique ou aux patients alités. On distingue un groupe à risque modéré avec risque hémorragique important;

– le risque élevé correspond aux arthroplasties (hanche ou genou) aux rhumatismes majeurs, aux lésions de la moelle épinière. Ce 3^e groupe comprend un sous-groupe à risque élevé de saignement;

Le risque très élevé ou majeur concerne un 4^e groupe de patients. Il comprend la chirurgie majeure chez les malades de plus de 40 ans ayant soit un antécédent de TVP, soit un cancer, soit une thrombophilie, ou qui ont subi une intervention de chirurgie orthopédique majeure (hanche ou genou), ou qui se sont fracturés la hanche, ou qui ont eu un traumatisme majeur ou un traumatisme de moelle épinière. Le niveau de risque thromboembolique en chirurgie générale et les fréquences des EP fatales, des thromboses distales, proximales s’exprimant cliniquement sans prophylaxie sont rassemblés dans le tableau 6.I.

**Tableau 6.I** Niveau de risque thromboembolique en chirurgie générale sans prophylaxie et recommandations de stratégies prophylactiques
(d’après Geerts et al., consensus ACCP, 2008)
Niveau de risque	TVP distale (%)	TVP proximale (%)	EP symptomatique (%)	EP fatale (%)	Stratégies de prévention
CMI = compression mécanique intermittente, EP : embolie pulmonaire, HNF : héparine non fractionnée
Risque faible	2	0,4	0,2	0,002	Mobilisation précoce active
Risque intermédiaire	10-20	2-4	1-2	0,1-0,4	HNF faible dose 2 fois/j HBPM ou CMI*
Risque élevé	20-40	4-8	2-4	0,4-1	HNF faible dose 3 fois/j, HBPM ou CMI*
Risque très élevé	40-80	10-20	4-10	0,2-5	HBPM, anticoagulants oraux, CMI* + HNF/HBPM

Les trois groupes de risque des recommandations ACCP 2008 sont décrits dans ce même tableau 6.I.

Néanmoins, il existe une difficulté dans la définition précise de chirurgie mineure ou majeure. Selon le consensus international, toutes les opérations non abdominales d’une durée < 45min sont définies comme chirurgie mineure, tandis que les opérations intra-abdominales et non abdominales d’une durée > 45min sont définies comme chirurgie majeure. Cette définition n’est pas unanimement acceptée.

Estimation du risque en milieu médical

Une classification des facteurs de risque permettant de calculer un score a été établie par la méthode Delphi. Il est en bon accord avec les recommandations récentes de la littérature et la classification des facteurs de risque thromboembolique établi anciennement par le groupe d’experts THRIFT (thromboembolic risk factors). Des enquêtes en milieu hospitalier ont montré que :

– ce protocole n’est pas bien suivi en pratique;

– un nombre important de malades ne reçoit pas la prophylaxie qui était indiquée tandis qu’un nombre, aussi important de patients, est traité sans une indication légitime.

Le groupe d’experts THRIFT réuni quelques années auparavant a proposé une classification concernant le risque rencontré en milieu médical, qui est également en bon accord avec les résultats des travaux précédents. Dans l’ensemble, ces études sont donc en bon accord. Elles sont très utiles pour déterminer la stratégie prophylactique en fonction du risque thromboembolique pour un patient donné hospitalisé en milieu non chirurgical. L’extension à des patients ayant les mêmes facteurs de risque mais traités à domicile a été acceptée en France par les autorités de santé. Elles proposent des indications pour le bon usage des HBPM.

L’association cancer et thrombose connaît un regain d’intérêt à la suite de travaux récents montrant la pertinence clinique de la thromboprophylaxie chez le patient cancéreux.

Prophylaxie des accidents thromboemboliques veineux (ATEV)

Les méthodes prophylactiques sont nombreuses. Elles peuvent être utilisées isolément ou être associées en fonction de l’importance du risque. En France, la prophylaxie par les HBPM est de très loin la méthode la plus fréquemment utilisée. Toutefois, les méthodes physiques, principalement celle des bas à compression graduée antithrombose, ont été trop souvent négligées.

À côté des bas de compression graduée, de la compression mécanique intermittente, la méthode du footpump a récemment été proposée. Elle réalise une compression mécanique intermittente de la plante du pied pouvant favoriser le retour veineux. Cette méthode est actuellement insuffisamment étudiée, mais les premiers résultats ont montré une efficacité relative. Elle est beaucoup plus commode que la compression mécanique intermittente, mais ces deux méthodes n’ont jamais été comparées dans la même étude. Toutefois, la compression mécanique intermittente plus compliquée et peu utilisée en France est beaucoup plus souvent étudiée aux États-Unis. Une récente étude suggère que la stimulation électrique modérée des jambes chez les patients immobilisés pourrait réduire le risque thromboembolique.

L’intérêt de cette méthode mécanique dans le traitement de l’insuffisance veineuse chronique a été récemment suggéré.

Recommandations de thromboprophylaxie en chirurgie

Chaque centre ou chaque unité de thrombose doit mettre au point une stratégie bien définie pour la thromboprophylaxie adaptée à la stratification du risque thromboembolique pour chaque groupe des patients. Les auteurs américains distinguent actuellement trois niveaux de risque de même que les auteurs européens : risque faible, risque intermédiaire et risque élevé.

Il faut noter l’introduction du fondaparinux (Arixtra) au côté des différentes HBPM dans la prophylaxie pharmacologique. La prophylaxie mécanique (bas de contention et appareil de compression pneumatique intermittente) a sa place, et ne doit pas être négligée. Les méthodes mécaniques de thromboprophylaxie doivent être utilisées en première intention chez les patients à risque hémorragique élevé (niveau 1A). Elles sont, de plus, associées à la thromboprophylaxie pharmacologique chez certains patients. Les auteurs de la dernière conférence de l’ACCP ont laissé au prescripteur le choix d’un traitement reconnu, en conseillant de suivre les recommandations du laboratoire pharmaceutique pour la posologie. Ils reconnaissent que la classification ancienne fondée sur la fréquence des TVP et des EP en chirurgie, en dehors d’une prophylaxie, reste cohérente. Toutefois, ils estiment que les fréquences des accidents thromboemboliques seraient très vraisemblablement plus faibles si des essais thérapeutiques étaient réalisés aujourd’hui. L’utilisation de l’aspirine est en revanche déconseillée.

– dans le faible risque, une mobilisation précoce est recommandée (niveau de preuve de la recommandation 1A) (tableau 6.II);

**Tableau 6.II** Grades de recommandation (d’après le consensus de l’American College of Chest Physicians – ACCP)
Grade de recommandation	Netteté du rapport risque/bénéfice	Puissance méthodologique étayée par des preuves	Implications
IA	Évidente	Essais randomisés sans limitations importantes	Recommandation forte : peut être appliquée à la plupart des malades dans la majorité des circonstances sans restriction
IB	Évidente	Essais randomisés avec limitations importantes (résultats incohérents, défauts de la méthodologie)	Recommandation forte : peut être appliquée probablement à la plupart des malades
IC	Évidente	Études observationnelles	Recommandations de puissance intermédiaire : peut varier lorsque des preuves plus fortes sont disponibles
2A	Non évidente	Essais randomisés sans limitations importantes	Recommandations de puissance intermédiaire : peut varier selon les circonstances ou les facteurs liés au patient ou à la société
2B	Non évidente	Essais randomisés avec limitations importantes (résultats incohérents, défauts de la méthodologie)	Recommandation faible : stratégies alternatives probablement meilleures pour certains malades dans certaines situations
2C	Non évidente	Études observationnelles	Recommandations très faibles : d’autres solutions alternatives peuvent également être raisonnables

– dans le risque intermédiaire, en chirurgie générale oncologique ou non, l’HNF, les HBPM et le fondaparinux sont recommandés (niveau 1A);

– dans le risque élevé :

• en chirurgie générale chez les patients ayant plusieurs facteurs de risque, l’association d’une méthode mécanique à une méthode pharmacologique paraît logique (niveau 1C);

• en chirurgie orthopédique majeure (prothèse de hanche et de genou) la recommandation est d’utiliser une HBPM ou le fondaparinux, ce dernier pouvant être préféré dans le cadre de la fracture du col ou du fémur. Les AVK sont également utilisés en Amérique du Nord.

Il est intéressant de noter que la dernière réunion de l’ACCP a envisagé de nouvelles recommandations et suggestions dans les chirurgies thoracique, bariatrique, coronaire, vasculaire et urologique.

Pour les différentes méthodes prophylactiques, le problème de la dose d’héparine a à peu près été résolu, même si le moment de la première injection reste discuté. En théorie, la première injection a lieu 2h avant l’acte opératoire en chirurgie générale et, pour les HBPM, la veille de l’intervention en chirurgie orthopédique dans la prothèse totale de hanche. Par ailleurs, les essais modernes ont utilisé souvent une première injection 6 à 8h après la fin de l’intervention. Cette attitude s’est révélée efficace dans le cas de fondaparinux en chirurgie orthopédique. Toutefois, l’extrapolation de cette observation à d’autres médicaments doit être discutée. Par ailleurs, les anesthésistes hésitent souvent à utiliser l’injection d’une HBPM avant de procéder à une anesthésie locorégionale axiale. Dans ces conditions, le travail de Hull insiste sur le fait que la première injection doit être faite au «bon moment». Pour les HBPM, il préconise le plus souvent que celle-ci ait lieu 6 à 8h après la fin de l’acte opératoire. Son opinion est confortée par une méta-analyse récente qui ne trouve pas d’avantage significatif à l’utilisation d’une première injection préopératoire.

Les antivitamines K (AVK), qui constituent un bon traitement pharmacologique préventif en chirurgie, sont très peu utilisés en France et leur utilisation en chirurgie orthopédique en Amérique du Nord perd du terrain au profit des HBPM. Après la première période de prophylaxie, il pourrait être légitime d’hésiter entre la poursuite d’une HBPM ou son relais par les AVK, mais, dans un travail comparant les deux stratégies thérapeutiques, les AVK ont entraîné davantage d’accidents hémorragiques.

Il reste de nombreux secteurs qui n’ont pas fait l’objet d’études suffisamment importantes pour pouvoir être l’objet de recommandations fortes.

Utilisation des méthodes prophylactiques en médecine

La prophylaxie en milieu médical est très en retard sur celle en milieu chirurgical. Cela peut être expliqué par la difficulté à faire les études, à déterminer la durée de la prophylaxie et le nombre d’études consacrées à ce problème est peu important. La phase aiguë de l’IDM, les AVC avec en particulier une paralysie d’un membre inférieur sont des situations médicales pour lesquelles il existe des recommandations de niveau de preuve élevé A1, indiquant une prophylaxie. En revanche, dans une majorité d’autres cas (insuffisance cardiaque, infection pulmonaire aiguë, alitement chez des malades atteints d’une affection médicale sévère), il n’existait pas de recommandation forte avant l’étude Medenox. Celle-ci a montré que chez ces malades, le risque thromboembolique en l’absence de toute prophylaxie est de l’ordre de 15 %, soit un malade sur six environ, et que l’énoxaparine à la dose de 40mg/j plutôt que 20mg/j réduisait de plus de 60 % la fréquence des anomalies évocatrices de TV à la phlébographie faite systématiquement entre le 6^e et le 12^e jour chez ces patients. En France, les indications de thromboprophylaxie proposées en médecine sont regroupées dans le tableau 6.III.

**Tableau 6.III** Indications de thromboprophylaxie proposées en médecine en France chez les patients hospitalisés plus de 24h en milieu non chirurgical (d’après Fagot et al. et en accord avec les recommandations de Bergman et la classification de THRIFT)
ATEV : accident thromboembolique veineux
^*Déficit en antithrombine (AT), protéines C et S (PC et PS), résistance à la protéine C activée (PCa) avec mutation du FV Leiden, mutation FII 20210A, anticoagulant circulant (ACC), antiphospholipides (APL)

A HBPM justifiées si présence d’au moins une situation à haut risque : – post-IDM récent (< 5 jours); – déficit moteur de(s) membre(s) inférieur(s) (< 7 jours); – insuffisance cardiaque décompensée; – cancer évolutif (notamment pelvien, abdominal ou métastatique); – polyglobulie ou syndrome d’hyperviscosité sanguine; – antécédent d’ATEV; – hypercoagulabilité par anomalie de l’hémostase* connue (même sans antécédent thromboembolique veineux). B HBPM justifiées si présence de : – 2 situations à risque (colonne B1) ou une situation à risque (colonne B2); – et deux facteurs aggravants (colonne B2).
B1 Situation à risque : – syndrome néphrotique (albuminémie < 20g/l); – pathologie inflammatoire intestinale (évolutive); – pathologie infectieuse grave; – insuffisance respiratoire grave (évolutive); – hyperstimulation ovarienne.	B2 Facteurs aggravants : – immobilisation (alitement total); – déshydratation grave; – obésité (BMI > 30); – insuffisance veineuse, varices; – âge > 60 ans; – grossesse; – post-partum (< 6 semaines); – toute contraception orale œstroprogestative; – œstrogénothérapie de la ménopause (voie orale); – cathéter veineux central; – voyage prolongé.
C.En l’absence de situation à risque (A, B1), les HBPM ne sont habituellement pas justifiées.

La durée de la thromboprophylaxie en milieu médical est de 6 à 10 jours. Toutefois, une étude récente, EXCLAIM (Hull), montre l’intérêt potentiel d’une prolongation de cette durée jusqu’à 35 jours, dans des groupes de patients bien définis. Les résultats de cette étude permettront de définir la durée optimale de la prophylaxie de la maladie veineuse thromboembolique en médecine. Cette étude a montré les bénéfices cliniques d’un traitement de 5 semaines par énoxaparine 40mg/j plutôt que 10 jours chez des patients à mobilité réduite souffrant d’une affection médicale aiguë.

Le risque thromboembolique chez les malades hospitalisés pour brûlures graves a été reconnu, mais mérite des études complémentaires. Les sujets admis dans l’un des 22 centres français de soins aux brûlés sont considérés systématiquement comme étant à risque de TVP et d’EP. Il s’agit là de brûlures étendues et le risque thrombotique s’inscrit, en dehors des problèmes psychologiques et sociaux, en parallèle du syndrome hypermétabolique, du sepsis des plaies, des résistances nosocomiales, des prurits et de l’ulcère peptique. Le contexte est donc celui d’une polypathologie et de traitements multiples. Les facteurs de risque thromboembolique veineux sont : l’âge, l’obésité, l’infection de la brûlure, un fibrinogène élevé et un taux de D-dimères (D-Di) augmenté (tableau 6.IV).

**Tableau 6.IV** Facteurs de risque thrombotique veineux chez le brûlé
Fait clinique ou biologique	Intérêt pronostique
Âge élevé (seul) Âge élevé et brûlures étendues Obèse Infection de la brûlure Retard de cicatrisation Fibrinogène élevé D-Di élevés	Non (possible à tout âge) Oui (risque en parallèle) Oui (discuté pour certains) Oui (même membre) Oui (même membre) Oui (au-dessus de 5g/l) Oui (intérêt à partir du 8^ejour)

Cardiopathies et affections neurologiques

L’étude PRINCE a récemment montré l’intérêt de la prophylaxie par une HBPM (Lovenox 40mg 1 fois/j) comparativement à l’héparine sous-cutanée à 5 000 unités 3 fois/j, chez les malades ayant une cardiopathie avec une défaillance cardiaque, les incluant dans les groupes III ou IV de la classification de la New York Heart Association (NYHA).

En cas d’AVC hémorragique, une étude a montré que la compression veineuse pneumatique intermittente réduisait significativement la survenue de TVP asymptomatique.

Néanmoins, en dehors de l’infarctus, de l’AVC avec parésie ou paralysie d’un membre inférieur et de nombreux cas de malades hospitalisés en unité de soins intensifs, beaucoup de médecins n’ont encore pas introduit dans leur pratique la prophylaxie par les HBPM en milieu médical. Les recommandations proposées en France méritent d’être mieux connues et appliquées (tableau 6.V). D’autres études sont en cours pour essayer de déterminer si un tel traitement peut réduire la mortalité et l’incidence des accidents thromboemboliques symptomatiques.

**Tableau 6.V** Recommandations d’utilisation des HBPM en prophylaxie en milieu chirurgical
(d’après Vidal, 2002)
	Chirurgie générale risque modéré	Chirurgie générale risque élevé	Chirurgie orthopédique
Énoxa parine Lovenox	2 000 Ul aXa/j (20mg) pendant 10 jours, début 2h préopératoire	4 000 Ul aXa/j (40mg) pendant 10 jours, début 2h préopératoire	4 000 Ul aXa/j, (40mg) pendant 4–5 semaines début 12h préopératoire ou 2000 Ul aXa 2h préopératoire puis 4 000 Ul aXa/j
Nadroparine Fraxiparine	2 850 Ul aXa/j, pendant 10 jours, début 2h préopératoire	2 850 Ul aXa/j, pendant 10 jours, début 2h préopératoire	38 Ul aXa/kg soit 12h préopératoire ou dès la 12^e heure postopératoire jusqu’au 3^e jour, 57 Ul aXa/kg à partir du 4^e j
Daltéparine Fragmine	2 500 Ul aXa/j, pendant 10 jours, début 2h préopératoire	5 000 Ul aXa/j, pendant 10 jours, début 2 500 Ul aXa 2h préopératoire et 2 500 Ul aXa après 12h	5 000 Ul aXa/j, pendant 10 j, début 2 500 Ul aXa 2h préopératoire et 2 500 Ul aXa à la 12^e heure
Réviparine divarine	1 432 Ul aXa/j pendant 10 jours, début 2h préopératoire	Augmentation de la dose en fonction du risque	3 436 Ul aXa/j pendant 10 j, début 12h préopératoire
Tinzaparine Innohep	2 500 Ul aXa/j pendant 10 jours, début 2h préopératoire	3 500 Ul aXa/j pendant 10 jours, début 2h préopératoire	75/kg Ul aXa/j début 12–24h postopératoire ou 4 500 Ul aXa/j, début 12h préopératoire

Gériatrie

La prévention antithrombotique par l’héparine standard ou ses dérivés de bas poids moléculaire est une prophylaxie efficace chez le sujet âgé immobilisé avec une diminution importante des accidents d’EP et de TVP. Néanmoins, le risque hémorragique paraît plus élevé chez les sujets âgés. Il a en partie été attribué à une insuffisance rénale et une malnutrition, fréquentes chez ces malades. Les accidents analysés par la pharmacovigilance ont entraîné la contre-indication des HBPM chez les malades dont la clairance de la créatinine mesurée par l’indice de Cockroft est < 30ml/minute et des précautions d’emploi chez ceux dont la clairance est comprise entre 30 et 60ml/minute. Chez ces patients, la surveillance de l’activité anti-Xa pourrait permettre de vérifier l’absence d’accumulation. La mise en évidence d’une insuffisance rénale sévère (clairance de l’ordre de 30ml/min) ne contre-indique pas la prescription d’HBPM dans les indications préventives (voirchapitre 13).

Conclusion

Une longue expérience quotidienne a établi la liste des facteurs de risque d’accidents thromboemboliques. Il n’existe toutefois pas un score simple permettant d’évaluer quantitativement le risque global pour chaque malade.

Les travaux ont permis de démontrer la grande efficacité, la très bonne tolérance et surtout la commodité d’emploi des HBPM. Toutefois, leur grand succès ne doit pas conduire à négliger les autres méthodes prophylactiques médicamenteuses et physiques. En particulier, la contention élastique graduée pourrait selon les cas remplacer les héparines en sous-cutané lorsque le risque thromboembolique est faible à modéré ou leur être associé lorsque le risque est élevé et surtout très élevé.

De nouvelles molécules pourraient améliorer encore cette prophylaxie. Ainsi, dans la chirurgie orthopédique de la hanche, les travaux conduits avec le pentasaccharide de synthèse (fondaparinux) ont montré la supériorité de cet agent sur le traitement classique constitué par l’énoxaparine (HBPM) au prix d’un risque hémorragique augmenté. Le même type de supériorité est observé avec le rivaroxaban, anti-Xa direct, actif par voie orale, non encore disponible. Un autre antithrombine (AT) oral, le dabigatran fait aussi bien (mais pas mieux) que l’énoxaparine en chirurgie orthopédique. Enfin, la généralisation en milieu médical des attitudes établies en milieu chirurgical reste souvent difficile, dans l’attente d’un plus grand nombre d’études consacrées à la prophylaxie de la maladie thromboembolique dans ces conditions.

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Thrombophilies Constitutionnelles

Jacqueline Conard, Ismail Elalamy, Marie-Hélène Horellou and Meyer-Michel Samama

L’incidence annuelle de la TV est d’environ 1/1 000 sujets adultes et elle est très rare chez l’enfant au-dessous de 15 ans. Ces facteurs de risque de thrombose sont congénitaux ou acquis. Ils peuvent être associés entre eux et/ou à la présence de facteurs de risque favorisants, soulignant l’origine multifactorielle. Comme l’avait décrite Virchow voici plus d’un siècle, la prédisposition est liée à des perturbations du flux sanguin, de la paroi vasculaire et de la composition du sang. Il n’existe pas de définition consensuelle de la thrombophilie. Il est classique de réserver cette dénomination à des contextes constitutionnels ou acquis pouvant modifier la balance hémostatique et être responsables d’un état d’hypercoagulabilité. Egeberg, en Norvège, a été le premier à proposer ce terme dans sa publication du premier cas de déficit constitutionnel en AT en 1965. D’autres mécanismes d’hyper-coagulabilité biologique ont été décrits, retrouvés chez près de 40 % des familles présentant des TV.

Aussi, il faut souligner, d’une part qu’aucune anomalie n’est encore retrouvée chez 60 % des patients présentant une histoire familiale de thrombose, d’autre part, qu’un bon nombre de patients présentant une «thrombophilie» biologique sont asymptomatiques. Ces deux réserves conduisent certains à préférer une définition plus clinique de la thrombophilie, englobant tous les patients présentant des manifestations thromboemboliques avant 50 ans ou des thromboses récidivantes, et toutes les situations cliniques prédisposant aux thromboses. Nous utiliserons dans ce chapitre la définition biologique, en décrivant les anomalies constitutionnelles de l’hémostase prédisposant aux thromboses. L’expression clinique de ces états thrombophiliques se manifeste le plus souvent sous l’effet de facteurs favorisants environnementaux tels que les traitements hormonaux, la grossesse ou la chirurgie – soulignant l’origine multifactorielle des thromboses.

Étiologies des thrombophilies héréditaires

Avant d’affirmer un diagnostic de thrombophilie constitutionnelle, il faut éliminer une anomalie acquise dont les causes sont nombreuses (tableaux 6.VI et 6.VII)

**Tableau 6.VI** Principales causes de thrombophilies constitutionnelles et mixtes
Thrombophilies constitutionnelles		Thrombophilies mixtes ou non établies
FVL : facteur V Leiden, PC : protéine C, PS : protéine S
Facteur de risque	Risque relatif	Facteur de risque	Risque relatif
Déficit en AT Déficit en PC (hétérozygote) Déficit en PS (hétérozygote) FVL FII20210A	10-40 5–15 5–10 5 4	Hyperhomocystéinémie du FVIII du FIX du FXI du TAFI Certaines dysfibrinogénémies	2 6 2,5 2

**Tableau 6.VII** Déficits acquis en AT, PC et PS
Déficits acquis en AT	Déficits acquis en PC	Déficits acquis en PS
^*Déficits pouvant être importants LED : lupus érythémateux disséminé

– Atteinte hépatique aiguë ou chronique* – Syndrome néphrotique* – Sepsis sévère* – CIVD – Pré-éclampsie – Syndrome hémolytique urémique – Hémodialyse, plasmaphérèse – Leucémies – Traitement par œstrogènes, voie orale – Traitement par L-asparaginase*	– CIVD – Purpura fulminans – Sepsis – Varicelle – Pré-éclampsie – Syndrome de détresse respiratoire – Hémodialyse, plasmaphérèse – Atteinte hépatique, transplantation hépatique* – Hypovitaminose K* – Traitement par AVK* – Traitement par – L-asparaginase, méthotrexate, Endoxan, 5-fluoro- uracile	– LED – Syndrome inflammatoire important – VIH – Tabagisme – Actes chirurgicaux – Hémodialyse, plasmaphérèse – Atteinte hépatique, rejet de greffe* – Hypovitaminose K* – Traitement par AVK* – Traitements par œstrogènes, voie orale – Chimiothérapie de cancer du sein – Syndromes myéloprolifératifs – Drépanocytose – – Grossesse

En dehors du déficit rare en AT, les anomalies du système de la PC – déficits en protéine C (PC) et en protéine S (PS) et résistance à la PC activée (PCa) liée à une mutation du facteur V Leiden (FVL) et la mutation 20210A du gène de la prothrombine – constituent les principales causes de thrombophilies constitutionnelles.

D’autres facteurs génétiques sont des candidats potentiels : l’augmentation de la concentration plasmatique de facteurs de la coagulation comme le FVIII, le FIX ou le FXI, certaines dysfibrinogénémies, l’hyperhomocystéinémie, des augmentations du TAFI (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor), des variants de la thrombomoduline, du second cofacteur de l’héparine ou du TFPI (tissue factor pathway inhibitor), de la P-sélectine. Cette liste n’est pas exhaustive et différents polymorphismes ont été trouvés lors de l’étude de grandes séries de patients (études LETS et MEGA).

Les experts distinguent : d’une part les altérations génétiques responsables d’une perte de fonction comme les déficits en AT, PC, PS et FVL et d’autre part, celles liées à un excès de fonction telles la mutation du gène de la prothrombine et l’augmentation du taux de FVIII.

Dans le déterminisme de la thrombophilie, la faille de la balance hémostatique est localisée entre les voies pro- et anticoagulantes impliquées dans la génération de thrombine, alors que le système fibrinolytique avec l’élévation du PAI par exemple apparaît bien plus rarement mis en cause.

Déficit en AT

L’AT est l’inhibiteur physiologique majeur de la coagulation par action sur des sérine protéases. Il est le cofacteur indispensable à l’action des héparines. Le déficit quantitatif (type I) est beaucoup plus fréquent que le déficit qualitatif (type II) avec des anomalies au niveau du site de liaison à la thrombine (type II RS) ou du site de liaison à l’héparine (type II HBS). Il existe aussi des altérations associant à la fois les deux types d’atteintes avec un effet pléiotropique (type II PE). La base de données publiée en 1996 rapporte plus de 250 mutations différentes transmises sur un mode autosomal dominant. La prévalence des déficits quantitatifs dans la population générale est évaluée à 0,02 % et entre 0,5 et 2 % chez les sujets aux antécédents thrombotiques. Le déficit hétérozygote en AT serait associé à un risque thromboembolique veineux 50 fois plus élevé. Toutefois, les mutations responsables d’une atteinte du site de liaison à l’héparine (HBS) semblent moins thrombogènes. Les déficits homozygotes quantitatifs seraient létaux, mais de très rares cas de déficits homozygotes qualitatifs par anomalie du site de liaison à l’héparine ont été rapportés.

Déficit en PC

La PC est appelée ainsi car elle correspondait au 3^e pic après une séparation électrophorétique de protéines. Elle est un autre inhibiteur physiologique de la coagulation. Sa synthèse hépatique est dépendante de la vitamine K. La PC, préalablement activée (PCa) dégrade les FVa et FVIIIa, deux cofacteurs de la coagulation plasmatique. Décrit dès le début des années quatre-vingt, le déficit quantitatif (type I) est plus fréquent que le déficit qualitatif (type II). Sa prévalence est d’environ 0,3 % dans la population générale et d’environ 3 % chez les groupes de patients symptomatiques. La base de données a colligé plus de 330 anomalies chromosomiques transmises sur le mode autosomal dominant. En cas de déficit hétérozygote, le risque thrombotique apparaît 10 fois plus élevé que dans la population générale.

De rares déficits homozygotes de PC sont rapportés chez des nouveau-nés ayant un purpura fulminans et plus rarement chez des jeunes adultes développant des thromboses massives ou des nécroses cutanées à l’initiation du traitement anticoagulant oral.

Déficit en PS

Découverte à Seattle (ce qui explique son nom), la PS est aussi vitamine K dépendante et d’origine hépatique. Elle est un cofacteur de la PC. Son déficit a été décrit en 1984. Quantitatif, le type I est défini par une diminution des taux d’activité et d’antigène de PS libre et totale. Qualitatif, le type II est caractérisé par une diminution isolée des taux de protéine S activité. Le type III est associé à une diminution des taux de PS antigène libre et de PS activité, mais des taux normaux en PS antigène total. Cette classification reste discutée et difficile, mais il semble que le dosage de PS libre soit suffisant pour dépister la plupart des déficits hétérozygotes en PS.

Plus de 120 mutations différentes sont rapportées avec une transmission sur le mode autosomal dominant. La prévalence d’un déficit en PS serait de l’ordre de 1 % dans la population générale. Ce déficit est retrouvé dans près de 5 % des cas dans un contexte de thrombophilie familiale. En cas de déficit hétérozygote, le risque thrombotique apparaît toutefois accru 5 à 10 fois, mais cela reste discuté compte tenu de l’existence dans environ 40 % des cas d’une co-ségrégation avec le FVL dans ces familles.

De rares déficits homozygotes en PS ont été rapportés dans des situations analogues aux déficits homozygotes en PC.

Résistance à la PCa et FVL

Décrite en 1993 par Dahlbäck et al., elle est liée à une mutation ponctuelle du gène du FV (Bertina et al., 1994). Le nucléotide guanine en position 1691 dans l’exon 10 est substitué par une adénine aboutissant à un FV muté (FVL) ayant une glutamine en 506 à la place d’une arginine. L’arginine étant un des sites d’inactivation du FVa par la PCa, il existe donc un retard à la protéolyse du FVa et une génération accrue de thrombine. La transmission est aussi autosomale dominante. Les sujets hétérozygotes ont un risque thrombotique 7 fois plus élevé que la population générale alors qu’en cas d’homozygotie, il serait environ 80 fois plus important.

Le FVL est la cause la plus fréquente de thrombophilie car il est retrouvé chez 20 à 40 % des patients ayant fait des accidents thromboemboliques veineux et dans environ 5 % de la population caucasienne normale ce qui explique la fréquence des homozygotes en dehors de toute consanguinité. Deux autres mutations ponctuelles – Arg306Gly (FV Hongkong) et Arg306Thr (FV Cambridge) –, très rares, sont associées au phénotype de RPCA. Plus récemment, une mutation du FV a été décrite (FV A4070G) associant des taux réduits de FV plasmatique et un risque accru de TV par rapport aux témoins (9,5 vs 5,8 %).

Des variations notables de répartition géographique ont été constatées : présence dans la population caucasienne d’Europe et d’Amérique, absence en Afrique et en Asie, gradient nord-sud en Europe avec une prévalence accrue au nord. Cela est lié à la mutation d’un gène fondateur, il y a environ 30 000 ans en rapport avec la séparation de l’Homo sapiens sapiens et de l’Homo africanus.

Mutation du gène de la prothrombine

Poort et al. ont découvert en 1996 une mutation ponctuelle du gène du FII : FII G20210A. Les sujets porteurs avaient une augmentation des taux plasmatiques de FII (+ 30 %) responsable d’une génération accrue de thrombine et d’une hypercoagulabilité. De transmission autosomale dominante, le risque thrombotique serait triplé chez l’hétérozygote. Cette anomalie est assez souvent associée au FVL. Le FII G20210A est retrouvé dans 2 à 3 % de la population normale et chez environ 7 % des sujets ayant un antécédent thrombotique. Les mutations homozygotes sont moins rares que celles des inhibiteurs physiologiques. Le gradient est inversé par rapport au FVL avec une prévalence 2 fois plus élevée dans le sud que dans le nord de l’Europe. Cette particularité génétique est également absente dans les populations africaines et asiatiques. Les sujets hétérozygotes ont un risque modérément accru par rapport aux sujets normaux (risque relatif voisin de 3).

D’autres mutations ponctuelles du facteur II ont été décrites (FII 20209, 20218, 20219).

Augmentation des taux de FVIII

Les taux de FVIII varient selon l’âge (augmentation de 6 % par décade), le sexe (plus élevé chez les femmes), le groupe sanguin (plus faible chez les sujets O) ou l’origine ethnique (plus élevé chez les noirs). En fait, ces taux sont influencés par de nombreuses circonstances physiopathologiques. Dans la Leiden Thrombophilia Study (LETS), 25 % des patients avaient des taux élevés de FVIII (> 150 %) avec un risque de thrombose significativement accru. Aucun polymorphisme génétique n’a été mis en évidence à l’heure actuelle.

D’autres candidats sont potentiellement responsables d’une hypercoagulabilité : FVII, FIX, FX, FXI, FXII, P-sélectine…

Hyperhomocystéinémie

L’hyperhomocystéinémie est un facteur de risque faible et discuté de TV avec des valeurs > 15μmol/l (voir chapitre 6, p. 198).

Manifestations cliniques

Il est clairement admis que toutes les thrombophilies familiales ne sont pas comparables. Il existe une variabilité phénotypique en fonction du déficit considéré et même au sein d’une même famille pour une anomalie génétique donnée. L’hétérogénéité de leur expression clinique souligne le potentiel plus ou moins thrombogène de ces anomalies, l’implication éventuelle de facteurs de compensation plus ou moins protecteurs et surtout l’interaction plurigénique de certaines anomalies dans la genèse des accidents thrombotiques.

Les TV restent l’accident le plus fréquemment rencontré qu’il soit spontané ou provoqué. Il s’agit souvent de TVP associée ou non à une EP, parfois de TV cérébrales, rénales ou portales, ou d’infarctus veineux mésentériques. La survenue de TV superficielle serait plus fréquente en cas de FVL ou de FII G20210A, voire de déficit en PC ou en PS.

Le risque thrombotique est plus faible en cas de FVL ou FII G20210A qu’en cas de déficit en inhibiteur physiologique et surtout de déficit en AT. Ainsi, les patients sont symptomatiques au moment du diagnostic dans environ 25 % des cas pour le FVL et dans plus de 50 % des cas si les sujets sont porteurs d’un déficit en inhibiteur de la coagulation par exemple. Le taux de récidive annuelle est de l’ordre de 5 % en cas de FVL hétérozygote.

Des accidents insolites comme les TV rétiniennes ou les fausses couches récidivantes ont été plus particulièrement rapportés chez les porteurs de FVL et les sujets ayant une hyperhomocystéinémie et homozygotes pour le polymorphisme C677T de la MTHFR. Ceci reste toutefois discuté dans la littérature.

Les thromboses artérielles, rares en cas d’authentique thrombophilie familiale, semblent plus fréquentes en cas de déficit en PS et surtout dans des circonstances majorant le risque artériel (tabac, âge > 50 ans). Des discordances persistent sur l’influence FII G20210A et du FVL sur la survenue d’accidents artériels ou d’AVC ischémiques.

Un facteur déclenchant est retrouvé chez près de la moitié des patients symptomatiques.

Les accidents obstétricaux : fausses couches répétées, pré-éclampsies, hypotrophie fœtale, seraient plus fréquents au cours de la thrombophilie.

Une large majorité (50 à 80 %) des patients ayant un déficit en inhibiteur de la coagulation mais seulement 25 % des sujets porteurs d’un FVL ou d’un FII G20210A a son premier épisode thrombotique avant l’âge de 40 ans. Cette fréquence est accrue en cas d’anomalies combinées. Ainsi, isolé, un FVL ou un FII G20210A à l’état hétérozygote est respectivement associé à un risque thrombotique veineux de 5 et de 3. En cas d’association, il existe une addition des risques voire une véritable synergie et le risque est évalué de 10 à 20. La reconnaissance de facteurs déclenchants est fondamentale car elle permet d’envisager une prophylaxie antithrombotique adéquate chez les sujets porteurs qu’ils soient symptomatiques ou non.

Circonstances favorisantes

Différentes circonstances favorisantes sont clairement identifiées comme la chirurgie, la grossesse et surtout la période du post-partum. La prise de contraception œstroprogestative contenant de l’éthinylœstradiol (OE) en comprimés, patchs ou anneau vaginal, ou de certains traitements hormonaux de la ménopause contenant des œstrogènes naturels ou conjugués équins par voie orale, accroît le risque thrombotique. Une récente étude a montré que le risque de TVP était estimé à 0,8/10 000 chez la femme normale ne prenant pas de pilule, à 3/10 000 en cas de prise d’OP et à 6/10 000 en cas de FVL sans prise d’OP. Ce risque était voisin de 30/10 000 en cas de FVL associé à la prise d’OP. Chez les patientes porteuses de FII G20210A, le risque de thrombose s’accroît de 16,3 par rapport aux femmes ayant un génotype normal et sans OP (voirchapitre 18).

Les études familiales plus ou moins larges comme la LETS ont permis d’objectiver l’association potentielle de plusieurs déficits pouvant expliquer ainsi en partie l’hétérogénéité d’expression clinique des thrombophilies familiales. Ainsi, 15 % des déficits hétérozygotes en PC, 22 % des sujets ayant un déficit hétérozygote en PS et 14 % des déficitaires en AT seraient aussi porteurs d’un FVL à l’état hétérozygote. Dans une série de 143 patients étudiés à l’Hôtel-Dieu ayant un FII G20210A, 19 % avaient aussi un FVL. La fréquence des accidents thrombotiques est significativement accrue chez les patients associant ainsi plusieurs anomalies et chez les homozygotes pour une mutation donnée, avec un accident de survenue plus précoce et une fréquence des récidives plus grande.

Diagnostic biologique de thrombophilie héréditaire

Chez qui, comment et quand sont les trois questions couramment posées.

Le diagnostic biologique de thrombophilie familiale est fondé sur une anamnèse soigneuse de l’histoire clinique et la réalisation de tests spécialisés. Seuls, le dosage spécifique des inhibiteurs de la coagulation (AT, PC, PS), la recherche de la résistance à la PCa, en présence de plasma déficitaire en FV, (test de dépistage éventuellement complété par une recherche de la mutation du FVL) et la recherche de la mutation G20210A du gène de la prothrombine, permettent le diagnostic de thrombophilie constitutionnelle. Les tests de dépistage sont de réalisation relativement coûteuse, certains tests n’étant pas remboursés, et ils doivent de préférence être réalisés dans des laboratoires spécialisés. Il faut souligner que le dosage de l’activité biologique de la PS est encore imparfaitement fidèle. Le dosage de la PS antigène libre lui est souvent préféré, mais il méconnaît les déficits qualitatifs certes rares.

Il faut ainsi considérer différents paramètres comme critères de sélection :

– antécédent personnel de TV dans un contexte favorisant;

– antécédent personnel de TV idiopathique (sans facteur déclenchant);

– antécédent personnel de TV de site insolite (mésentérique, cérébral, mammaire, membre supérieur par exemple);

– âge de survenue du premier épisode : avant 45 ans (déficit en inhibiteur de la coagulation) ou même après 50 ans (FVL, FII G20210A);

– notion de récidive thrombotique spontanée ou provoquée, à l’arrêt du traitement anticoagulant;

– antécédents familiaux de TV avant 45 ans (avant la prescription d’œstroprogestatif ou en cas de grossesse).

Pour réaliser le diagnostic biologique chez un sujet présentant un accident thrombotique, le moment le plus approprié est en général avant l’initiation du traitement anticoagulant, ce qui permet la détection des déficits en AT qui sont à risque très élevé. Le diagnostic de déficit en AT peut modifier la nature du traitement à la phase aiguë et la durée de ce traitement. Un taux abaissé de PS peut être lié à la prise de CO ou à la grossesse, et non à un déficit congénital. De nombreux auteurs préfèrent différer cette enquête : 3 à 6 semaines après l’arrêt du traitement anticoagulant. Cette attitude est justifiée si le médecin s’assure ainsi que cette recherche à distance ne sera pas oubliée. Toutefois, des taux de PS et PC très discordants sous AVK peuvent faire suspecter un déficit congénital en l’une de ces deux protéines et entraîner la mise en évidence d’autres déficits dans la famille, permettant ainsi la prévention de thromboses chez les membres de la famille ayant le déficit. Différents tests sont ainsi réalisés comprenant des explorations classiques en technique de coagulation et des études de biologie moléculaire (FVL, FIIG20210A) après une information du patient permettant de recueillir son consentement éclairé. Le diagnostic différentiel avec un déficit acquis est essentiel et les multiples étiologies ne doivent donc pas être ignorées (voirtableau 6.VI). Après confirmation de(s) anomalie(s) et de son (leur) caractère constitutionnel, de préférence dans un centre spécialisé en thrombophilie, une information orale et l’établissement d’un certificat médical ou d’une carte de thrombophilie sont nécessaires afin de permettre une prise en charge avisée du patient dans des contextes médicaux ou chirurgicaux divers comportant un risque accru de thrombose.

Stratégie thérapeutique et prophylactique

À la phase aiguë de l’épisode thrombotique, le traitement anticoagulant ne diffère pas de l’attitude classique et inclut généralement les HBPM ou l’héparine standard par voie parentérale, pendant 5 jours avec relais par les AVK le premier jour du traitement en recherchant un INR cible à 2,5 (recommandation de grade A, c’est-à-dire élevé). L’héparine par voie intraveineuse est parfois préférée. Dans le cas particulier d’un accident sévère, chez un sujet porteur d’un déficit en AT et/ou en cas de mauvaise réponse clinique et/ou biologique à l’héparine, le recours à des perfusions d’AT peut être envisagé bien qu’il n’existe pas de recommandation précise à ce sujet.

Les recommandations récentes de l’ACCP prennent très peu en compte l’existence d’une thrombophilie.

Les recommandations générales concernant la durée du traitement sont les suivantes :

– après un épisode thrombotique unique de TVP ou EP, s’il existe un facteur favorisant transitoire, la durée du traitement anticoagulant est de 3 mois (grade 1A);

– après un épisode de TVP ou EP, sans facteur favorisant, la durée est d’au moins 3 mois (grade 1A) avec réévaluation du rapport bénéfice/risque après cette période. Si la TVP était proximale ou en cas d’EP, en l’absence de risque de saignement et si la surveillance biologique est possible, un traitement au long cours est considéré (grade 1A);

– après une récidive sans facteur favorisant, un traitement au long cours est recommandé (grade 1A). Si le premier épisode était une TVP distale, la durée est de 3 mois (grade 2B);

– dans tous les cas de traitement au long cours, la durée du traitement doit être revue à intervalles réguliers (grade 1C).

Concernant les patients porteurs d’une thrombophilie héréditaire, il est simplement mentionné que le risque relatif est de 1,5 (sans préciser la thrombophilie) et que cela peut influencer la durée du traitement après la période initiale de 3 mois.

Toutefois, il est relativement établi que toutes les thrombophilies familiales ne sont pas équivalentes, et la durée du traitement anticoagulant oral devrait être déterminée après une stratification du risque vasculaire. Celle-ci est fondée sur plusieurs paramètres :

– le type d’anomalie constitutionnelle de l’hémostase et le caractère hétérozygote ou homozygote;

– l’existence de récidives thromboemboliques;

– le caractère provoqué ou spontané des épisodes thrombotiques;

– l’association transitoire ou persistante de facteurs environnementaux majorant le risque vasculaire (alitement, grossesse, contraception, immobilisation, voyage prolongé, port de plâtre, acte chirurgical par exemple);

– la sévérité de l’anomalie constitutionnelle ou la plurigénicité de la thrombophilie.

La prévention des thromboses comporte les mesures générales en cas de voyage en avion, voiture ou bus, les immobilisations prolongées, interventions chirurgicales par exemple. Une compression élastique et un traitement anticoagulant préventif par une injection d’HBPM avant le départ sont conseillés pour les voyages en avion de plus de 8h (grade 2C) – voire, pour certains patients à risque élevé, pour les vols de plus de 4h.

Pour les traitements hormonaux et la grossesse, la stratégie prophylactique est plus ou moins bien définie (voirchapitre 18).

Aspect psychosocial de la thrombophilie familiale

L’information du patient est fondamentale afin de ne pas engendrer un stress particulier lors de la présentation des résultats. Il est aussi souhaitable, lors de la recommandation de l’enquête familiale, de ne pas culpabiliser le patient visà-vis du risque pour sa descendance. Il ne faut pas négliger le retentissement éventuel sur la pratique de sa profession. Il convient de suggérer au sujet ou au médecin du travail les aménagements à envisager.

L’information éclairée du patient et de son médecin traitant devrait permettre une meilleure compréhension des risques et une compliance plus grande pour son traitement. La remise d’un certificat médical ou d’une carte de thrombophilie est indispensable afin d’optimiser la prise en charge du patient et de limiter les risques de récidives. Cela permet, d’une part, d’attester du type d’anomalie(s) de la coagulation exposant à un risque thrombotique accru, et d’autre part de rappeler les mesures générales de prévention et les modalités d’une prophylaxie antithrombotique éventuelle en cas de long voyage, d’intervention chirurgicale, de plâtre, de traitement hormonal ou de grossesse en particulier.

Conclusion

La thrombophilie héréditaire, pathologie de connaissance relativement récente, constitue une pathologie multifactorielle, parfois plurigénique et associée à une expression clinique hétérogène. Un nombre croissant de causes biologiques sont individualisées et les mutations FVL et FII G20210A représentent les étiologies les plus fréquentes. Ces dernières apparaissent associées à un risque thrombotique bien plus faible que les déficits en inhibiteurs physiologiques de la coagulation, précédemment décrits.

Les études de cohortes plus ou moins larges de patients ont permis de mieux caractériser ces thrombophilies, qui apparaissent singulièrement différentes, et dont la prise en charge doit être plus spécifique. Les conférences de consensus et les réunions d’experts affinent les protocoles thérapeutiques et les modalités de prise en charge pour en optimiser le rapport bénéfice/risque. Les outils de la biologie moléculaire et le dépistage élargi des facteurs environnementaux devraient apporter des éléments facilitant la compréhension de l’hétérogénéité clinique de la thrombophilie familiale et l’optimisation appropriée de cette prise en charge. Il paraît légitime d’espérer la découverte de nouvelles altérations pour réduire la proportion d’événements thrombotiques inexpliqués. Toutefois, le risque généralement plus faible des dernières thrombophilies découvertes, et le coût des examens biologiques pourraient conduire à donner plus d’importance à, d’une part, la réalisation de tests globaux de screening avant les tests spécifiques, d’autre part à la mise au point de scores permettant l’évaluation du risque veineux d’un sujet donné.

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Hyperhomocystéinémie et Thromboses

Pierre Kamoun and Meyer-Michel Samama

L’hyperhomocystéinémie est une thrombophilie mixte c’est-à-dire d’origine héréditaire ou acquise. Le très rare déficit constitutionnel en cystathionine-β-synthase responsable de l’homocystinurie classique est discuté plus loin.

La méthionine est métabolisée en homocystéine, après perte d’un radical méthyle qui se fixe sur un accepteur. L’homocystéine est soit dégradée, soit reméthylée en méthionine.

Dix pour cent des Caucasiens sont porteurs de la mutation C677T du gène de la MTHFR et ont une homocystéine environ 25 % supérieure à celle des porteurs de phénotype sauvage – mais la relation entre cette mutation et une prédisposition aux thromboses veineuses (TV), n’est pas clairement établie. Bien plus, tous ne développent pas une hyperhomocystéinémie. L’hétérozygotie pour la mutation du gène est 4 fois plus fréquente que l’homozygotie. L’hyperhomocystéinémie favorise l’athérogenèse et les thromboses qui sont artérielles ou veineuses. Les manifestations artérielles sont : les accidents coronariens ou vasculaires cérébraux et l’artériopathie oblitérante périphérique. Cette progression accélérée de l’athérosclérose devrait répondre à une supplémentation vitaminique en folates. En revanche, le risque de TV est moins évident et le risque varie selon les auteurs et les séries étudiées.

L’hyperhomocystéinémie modérée, isolée, de loin la plus fréquente 15 à 45μmol/l (valeurs normales < 15μmol/l d’homocystéine) multiplie le risque de TV par 3 à 4 selon des méta-analyses récentes.

L’association à une mutation du FV entraînerait une élévation sensiblement plus marquée du risque.

L’hyperhomocystéinémie peut être modérée, le plus souvent acquise (tableau 6.VIII).

**Tableau 6.VIII** Causes d’une hyperhomocystéinémie
LED : lupus érythémateux disséminé
– Hyperhomocystéinémie forte (> 45 pmol/l) : – homocystinurie classique : déficit homozygote en cystathionine-β-synthase (avec deux formes cliniques : vitamine B6-sensible et vitamine B6-résistante); – homocystinurie par déficit de l’un des enzymes impliquées dans la reméthylation de l’homocystéine en méthionine, en particulier la MTHFR. Dans ce type d’homocystinurie, la méthionine plasmatique est abaissée alors qu’elle est élevée dans l’homocystinurie classique. – Hyperhomocystéinémie modérée : – insuffisance rénale : l’homocystéine plasmatique, comme la cystéine, est élevée proportionnellement au degré d’insuffisance rénale; – cancer, leucémie aiguë lymphoblastique, LED car toutes les proliférations cellulaires produisent de grandes quantités d’homocystéine; – hypothyroïdie : le mécanisme n’est pas complètement élucidé; – maladie cœliaque par carence d’absorption des folates; – carences d’apport ou d’absorption de vitamines (folates, B12, B6 en particulier) : alcoolisme, maladie de Biermer. – Causes médicamenteuses agissant sur : – folates : méthotrexate; anticonvulsivants (surtout hydantoïnes); extraits pancréatiques; Bactrim, et analogues; Malocide et Fansidar (traitement de la toxoplasmose); produits contenant du triamtérène (Cycloteriam, Isobar, Prestole); Salazopyrine; – B6 : hydantoïnes; isoniazide; gentamicine; théophylline.

Des complications obstétricales avec pertes fœtales ont été rapprochées de l’existence d’une hyperhomocystéinémie.

Diagnostic

La recherche de l’hyperhomocystéinémie est préférable à celle de la mutation génétique de la MTHFR. Le prélèvement sanguin et la séparation rapide du plasma sont essentiels pour éliminer des faux positifs dus à une libération dans le plasma d’homocystéine d’origine érythrocytaire. Il est classique de distinguer les formes à élévation modérée de l’homocystéine (15 à 45μmol/l) et celles à très grande élévation (> 45μmol/l).

Ces dernières sont associées à une atteinte de la cystathionine-β-synthase ou à une très importante diminution d’activité de la MTHFR, tandis que les formes secondaires sont liées à une mutation de la MTHFR modifiant sa fonctionnalité (voirtableau 6.VIII).

Traitement

Il comporte un régime riche en folates : jus d’orange, aliments verts, céréales. Des doses de 5mg/j d’acide folique pendant quelques semaines sont efficaces. Avant un tel traitement, il est recommandé d’éliminer une anémie de Biermer pour éviter une aggravation des signes neurologiques associés à cette maladie. Des faibles doses de vitamine B6 et B12 sont souvent associées à la prescription de folates. De rares réactivités à la prise de vitamine B6 existent et ne doivent pas être méconnues en cas de survenue.

Homocystinurie classique

Extrêmement rare en Europe (1/200 000 habitants), elle est 4 fois plus fréquente en Irlande (1/50 000).

La mutation du gène de la cystathionine-β-synthase entraîne une hyperhomocystéinémie très importante et une augmentation de la concentration de méthionine plasmatique.

L’expression clinique est variable avec, dans les formes majeures, une luxation du cristallin, un aspect marfanoïde. Une myopie, un glaucome ou une cataracte sont souvent observés, de même qu’une ostéoporose.

Avec un genu valgum, les anomalies du squelette sont fréquentes tandis que l’arachnodactylie est rare. Le retard mental est fréquent avec quotient intellectuel plus perturbé chez les sujets qui ne répondent pas à la pyridoxine.

Les thromboses sont fréquentes. Elles sont artérielles ou veineuses et peuvent entraîner le décès. Les AVC sont fréquents et les TV sont retrouvées dans plus de 50 % des cas.

La mutation entraîne un déficit important en cystathionine-β-synthase. De nombreuses mutations ont été identifiées. L’expression clinique peut varier à l’intérieur d’une même famille. L’augmentation de l’homocystéine plasmatique est responsable d’une homocystinurie. Le traitement repose sur l’étude de la réponse à la pyridoxine qui, avec une posologie bien adaptée, réduit le risque d’accidents thromboemboliques chez 50 % des sujets. Les non répondeurs sont traités par la bétaïne, car il existe une voie accessoire de reméthylation de l’homocystéine en méthionine qui utilise la bétaïne comme donneur de méthyles. On associe aussi à ce traitement, folates et régime pauvre en méthionine.

BIBLIOGRAPHIE

Den Heijer, M.; Lewington, S.; Clarke, R., Homocysteine, MTHFR and risk of venous thrombosis : a meta-analysis of published epidemiological studies, J Thromb Haemost 3 (2) (2005) 292–299.

Maladies Thrombosantes Acquises

Antoine Achkar, Sami Guermazi and Meyer-Michel Samama

Parmi les maladies thrombosantes acquises, nous avons essentiellement étudié celles rattachées au cancer, puis au syndrome myéloprolifératif et à l’hémoglobinurie paroxystique, enfin celles rattachées à la maladie de Behçet.

Cancer et thrombose

Introduction

Depuis l’observation historique de Trousseau en 1865 sur les relations entre cancer et thromboses, de très nombreux travaux ont confirmé son hypothèse. L’observation de Trousseau faisait observer une thrombophlébite migrante qui était associée à un cancer de l’estomac. Les auteurs anglo-saxons incluent dans le syndrome de Trousseau la thrombophlébite migrante et la TVP. Dans son texte, Trousseau insistait sur une «condition particulière du sang» qui prédispose à la coagulation spontanée. Il s’agissait d’une hypercoagulation pathologique. Il est aujourd’hui admis que :

– cette hypercoagulation, qui existe chez le malade cancéreux, peut prédisposer aussi bien à la TVP qu’à des états beaucoup plus graves de CIVD;

– qu’il existe un continuum entre ses différents niveaux d’hypercoagulation.

Dans les cancers métastatiques, en particulier de la prostate, la CIVD peut être à l’origine d’hémorragies fatales. Ceci explique l’acronyme utilisé par Bick, «death is coming» (DIC), pour attirer l’attention de ses étudiants sur ce syndrome de disseminated intravascular coagulation dont la gravité peut être extrême. Chez le malade cancéreux, les complications thrombotiques comprennent les TV artérielles, la thrombophlébite migrante, l’EP, dans de très rares cas l’endocardite thrombotique non bactérienne, enfin ces syndromes de CIVD avec micro-angiopathie thrombotique qui est responsable de lésions viscérales. Dans la relation thrombose-cancer, il faut faire une place à différents sujets : l’épidémiologie et l’évaluation du risque thromboembolique chez les malades porteurs d’un cancer; la découverte d’un cancer occulte à l’occasion de la survenue d’une TVP ou d’une EP et à plus forte raison lorsque cet accident est idiopathique. Il convient également d’établir la thromboprophylaxie appropriée chez les malades cancéreux qui subissent un acte chirurgical. La même préoccupation doit animer le médecin pour des malades hospitalisés porteurs d’un cancer à l’occasion d’un épisode infectieux sévère ou d’une affection cardio-respiratoire. Le risque de thrombose des membres supérieurs avec la complication possible d’EP chez les porteurs de cathéters centraux doit également être pris en considération.

Épidémiologie de la TV chez le malade porteur d’un cancer

La littérature démontre que la TVP et l’EP sont les secondes causes de mortalité chez le malade cancéreux. Des études autopsiques systématiques ont révélé la présence de 35 à 50 % d’EP. De même, dans des études cliniques, un accident thromboembolique veineux (ATEV) a été constaté chez 10 à 15 % chez ces malades. En dehors de l’hypercoagulabilité, de l’immobilisation prolongée, de la chimiothérapie dont certains des composés induisent un risque particulier comme le tamoxifène, la L-asparaginase et plus récemment la thalidomide, la radiothérapie elle-même peut être un facteur de risque de la TV. Il existe évidemment des facteurs additionnels de risque dans le déterminisme de l’accident thromboembolique chez les patients.

La TV est toujours multifactorielle. C’est souvent l’association de plusieurs facteurs qui est responsable de l’accident observé. Lorsqu’on étudie le risque relatif de TV dans différents états cancéreux, la préoccupation est d’une part quantitative, pour estimer ses fréquences, d’autre part qualitative, pour savoir si certains cancers prédisposent plus à la TV que d’autres. La fréquence des cancers dans les études épidémiologiques, même si elles sont imparfaites, est très variable puisqu’elle oscille entre 5 et 50 %; mais dans les études prospectives le chiffre de 10 % est peut-être plus proche de la réalité. Le risque relatif a été estimé dans un travail récent de Kakkar pour les différents cancers. Ainsi, ceux du pancréas, des ovaires, de l’estomac induisent un risque un peu plus élevé que celui du cancer du sein. Il est à souligner également que les lymphomes et les leucémies induisent un risque relatif de l’ordre de 2 qui n’est donc pas négligeable (tableau 6.IX).

**Tableau 6.IX** Risque relatif de TV selon le type de cancer comparé à celui des pathologies non cancéreuses
Type de cancer	n ATEV	n de patients	RR (IC 95 %)
ATEV : accident thromboembolique veineux
Cerveau	35	20 924	0,29 (0,2-0,4)
Sein	469	186 273	0,44 (0,40-0,48)
Œsophage	64	14 742	0,76 (0,58-0,97)
Foie	121	22 938	0,92 (0,76-1,10)
Prostate	1 230	218 743	0,98 (0,93-1,04)
Vessie	180	74 517	0,42 (0,36-0,49)
Cervical	53	10 236	0,90 (0,68-1,18)
Rectum	417	65 837	1,11 (1,00-1,22)
Poumon	1 504	232 764	1,13 (1,07-1,19)
Colon	1 320	168 832	1,36 (1,29-1,44)
Rein	278	34 376	1,41 (1,25-1,59)
Estomac	280	32 655	1,49 (1,33-1,68)
Lymphome	537	52 042	1,80 (1,65-1,96)
Pancréas	488	41 551	2,05 (1,87-2,4)
Ovaire	327	26 406	2,16 (1,93-2,41)
Leucémie	591	47 234	2,18 (2,01-2,37)
Cerveau	184	13 529	2,37 (2,04-2,74)
Utérus	226	11 606	3,4 (2,97-3,87)
Pathologies non cancéreuses	46 848	8 177 634	1,0

Recherche d’un cancer occulte et sa fréquence chez les malades atteints de TVP

La recherche d’un cancer occulte a toujours été la préoccupation importante chez les malades âgés de plus de 50 ans et ayant un accident thromboembolique veineux (ATEV). Les études épidémiologiques prospectives et rétrospectives montrent que les malades admis avec une TVP sans diagnostic connu de cancer ont, pendant la première année de suivi, voire pendant une période un peu plus longue, une fréquence de découverte d’un cancer occulte multipliée par 4. Une étude conduite chez 2 509 malades rend compte des causes de cette augmentation du risque :

– > 5 dans les cancers du foie, du pancréas, des ovaires, du cerveau;

– 12,9 dans la polyglobulie, la maladie de Hodgkin et les leucémies;

– en revanche, le rapport standardisé de cette fréquence était seulement < 2 pour les cancers du sein, du rectum et de l’œsophage.

La fréquence d’un cancer occulte est significativement plus élevée lorsqu’il s’agit d’une TV a priori non provoquée, sans cause reconnue, que lorsque la TV survient après un facteur précipitant. Il importe de préciser que toutes ces études ont un biais, puisque la recherche d’une thrombophilie n’a que rarement été effectuée chez ces malades. La conclusion pratique est que chez les malades de moins de 50 ans la recherche de thrombophilie prime, tandis que chez ceux de plus de 50 ans, c’est celle d’un cancer occulte qui devient prépondérante.

Les auteurs reconnaissent qu’il importe de ne pas multiplier les investigations à la recherche d’un cancer occulte. Ils recommandent un examen clinique soigneux associé à un nombre limité d’examens complémentaires standards : touchers pelviens, palpation des seins et examen gynécologique chez la femme, radiographie thoracique, mammographie bilatérale, ce qui se révèle en général suffisant chez la plupart des malades au moment de la découverte de la TVP. Cependant, la découverte d’un cancer occulte améliore-t-elle le pronostic et l’espérance de vie de ces malades? La question reste ouverte et le problème débattu. Dans la seule étude prospective disponible, celle de Prandoni, la fréquence des cancers occultes est de l’ordre de 10 %; la découverte d’un cancer occulte est plus fréquente en cas de thrombose non provoquée secondaire et encore plus fréquente en cas de TV récidivante (tableau 6.X).

**Tableau 6.X** Incidence du cancer occulte et ATEV
Étude (année)	Type	Suivi (mois)	Idiopathique n (%)	Secondaire n (%%)	p
Monreal (91)	Prospectif	12	7/31 (22,5)	5/82 (6,1)	0,012
Prandoni (92)	Prospectif	12	11/145 (7,6)	2/105 (1,9)	0,043
Monreal (93)	Prospectif	12	6/21 (28,6)	3/51 (5,9)	0,04
Bastounis (96)	Prospectif	12	5/70 (7,1)	2/196 (1)	< 0,001
Achkar (97)	Rétrospectif	38	13/78 (17)	5/154 (3,2)	< 0,05
Monreal (97)	Rétrospectif	36	13/105 (12,4)	10/569 (1,8)	< 0,01
Rance (97)	Rétrospectif	ND	10/155 (6,5)	3/171 (1,8)	< 0,02
Rajan (98)	Rétrospectif	12	13/152 (8,6)	8/112 (7,1)	0,86
Nordstrom (94)	Rétrospectif	6	66/1 383 (4,8)	37/2 412 (1,5)	< 0,0001
Cornuz (96)	Rétrospectif	12	3/122 (2,5)	23/844 (2,7)	0,2
Sorensen (98)	Rétrospectif	1977-1992	TVP : 1 737/15 348 (11,3) EP : 730/11 305 (6,5)
Baron (98)	Rétrospectif	1965-1983	ATEV : 2 509/61 998 (4,0)

La chimiothérapie peut majorer le risque thromboembolique. Il faut noter également qu’une activité prothrombotique liée à l’utilisation d’érythropoïétine chez le cancéreux a été suggérée, et qu’un petit nombre d’études cliniques randomisées ont dû être interrompues. De nouvelles études sont en cours pour infirmer ou affirmer le rôle péjoratif de l’érythropoïétine sur le risque thromboembolique et la croissance tumorale.

Il reste recommandé d’éviter d’utiliser des posologies qui élèvent le taux d’hémoglobine au-dessus de 12g/dl et sans doute d’en limiter l’usage aux patients sous chimiothérapie selon la conclusion d’un comité de la FDA ayant proposé cette attitude en mai 2006.

Rappel sur le mécanisme de l’hypercoagulation

L’activation de la coagulation est fréquente dans les états cancéreux comme en témoigne l’élévation des marqueurs F1 + 2 et des complexes thrombine-antithrombine (TAT). En revanche, les mécanismes de cette hypercoagulation sont multiples, complexes et imparfaitement élucidés.