10. Les formes pharmaceutiques destinées à la voie parentérale
les préparations parentérales
I. Définitions32
Ces préparations se présentent notamment sous six formes pharmaceutiques.
A. Préparations injectables
« Les préparations injectables sont des solutions, émulsions ou suspensions stériles. Elles sont préparées par mise en solution, émulsion ou dispersion des substances actives et éventuellement des excipients dans de l’eau, dans un liquide non aqueux approprié (…), ou dans un mélange de ces deux liquides ».
Il faut noter que certaines solutions peuvent être présentées dans des récipients unidoses ou multidoses, ce qui peut entraîner la présence de conservateurs (voir plus loin § « Solution (ou le contenu) p. 155»).
B. Préparations pour perfusion
C. Préparations à diluer pour injection ou pour perfusion
« Les préparations à diluer pour injection ou pour perfusion sont des solutions stériles destinées à être injectées ou administrées par perfusion après dilution. Elles sont diluées au volume prescrit avec un liquide spécifié, avant l’administration. »
D. Poudres pour injection ou pour perfusion
« Les poudres pour injection ou pour perfusion sont des substances solides stériles, réparties dans leurs récipients définitifs ; elles donnent rapidement, après agitation avec le volume prescrit d’un liquide stérile spécifié, soit une solution limpide et pratiquement exempte de particules, soit une suspension uniforme. »
Les substances cryodesséchées (lyophilisées) pour usage parentéral sont classées dans cette catégorie (antibiotiques par exemple).
E. Gels injectables
« Les gels injetables sont des gels stériles dont la viscosité permet de garantir une libération modifiée de la ou des substances actives au site d’injection. »
F. Implants
« Les implants sont des préparations solides stériles, de taille et de forme appropriées à l’implantation parentérale. Ils assurent la libération de la ou des substances actives sur une longue durée. Chaque dose est conditionnée en récipient stérile. »
II. Intérêt des préparations pour usage parentéral
Les avantages de la voie parentérale ont déjà été exposés (voir chapitre 1). Il faut ajouter que la majorité de ces préparations est présentée en unités d’administration (ampoules, flacons) d’où il est possible de mesurer extemporanément la quantité voulue qui peut être administrée par une des voies parentérales choisie afin d’avoir une action rapide, parfois instantanée (voie IV par exemple) ou localisée (anesthésie locale).
Cependant, elles doivent répondre à des exigences très strictes et ne peuvent être utilisées sans un dispositif d’administration (seringues et aiguilles).
III. Exigences des préparations pour usage parentéral
Encore plus que pour les autres formes galéniques, les préparations pour usage parentéral ne doivent provoquer aucun dommage à l’organisme : primum non nocere (d’abord ne pas nuire), car on y fait pénétrer des médicaments qui doivent être à la fois bien tolérés et non toxiques.
Les préparations pour usage parentéral doivent satisfaire aux deux critères d’innocuité et de tolérance dont on a une idée à la seule lecture de leur définition.
A. Critère d’innocuité
Ce critère est directement relié :
• aux substances actives : les préparations injectables contiennent une dose précise par unité de prise et par volume de substance active qui doit être parfaitement stable et compatible avec le solvant et le conditionnement ;
• à la stérilité de la préparation ;
• à l’absence de substances pyrogènes : les préparations injectables doivent être apyrogènes, c’est-à-dire ne pas contenir de substances dites pyrogènes, aussi appelées « endotoxines bactériennes ». Les pyrogènes sont des corps bactériens plus ou moins désintégrés, des produits du métabolisme des micro-organismes pouvant se trouver dans les préparations et responsables, surtout si l’introduction se fait par voie intraveineuse, de poussées fébriles plus ou moins graves. Ces chocs thermiques sont cependant relativement courts puisque, entre 4 et 12 heures après, la température revient à sa valeur initiale.
Il faut noter qu’une préparation peut être stérile et cependant contenir des substances pyrogènes. L’exemple le plus typique est l’eau pour préparations injectables. En effet, l’eau pour préparations injectables fraîchement préparée, est apyrogène (si la distillation a été bien conduite) mais non stérile. Si on l’abandonne à la température ambiante, l’eau peut être contaminée par des bactéries qui vont donner naissance à des déchets bactériens, des substances pyrogènes, qui seront retrouvés dans la préparation. La stérilisation ne modifiera rien, au contraire, elle ajoutera les micro-organismes tués et la préparation terminée, à moins d’avoir subi un traitement spécial, contiendra des pyrogènes. On comprend alors pourquoi la Pharmacopée demande que l’eau pour préparations injectables soit utilisée 3 heures au plus après son obtention et/ou qu’elle soit conservée dans des conditions particulières.
Cette condition d’apyrogénicité qui était avant réservée aux préparations pour perfusions de plus de 125 mL, est maintenant appliquée aux préparations de faible volume (15 mL par exemple).
B. Critère de tolérance
• la limpidité des préparations : examinées dans des conditions appropriées de visibilité, les solutions destinées à l’usage parentéral doivent être limpides et ne pas contenir de particules en suspension, même après agitation. Il est évident que cela ne s’applique ni aux émulsions, ni aux suspensions, celles-ci pouvant contenir un sédiment facile à disperser par agitation ;
• l’ isotonie : les préparations injectables doivent posséder des caractères physico-chimiques très proches du milieu intérieur, et être en particulier isotoniques. On dit qu’une solution est isotonique lorsqu’elle possède la même pression osmotique que le sang. Cette isotonie est obtenue par addition de substances particulières telles que, par exemple, des sels, du chlorure de sodium ou du glucose. Le soluté injectable de chlorure de sodium isotonique contient 9 g/L de chlorure de sodium (principaux ions du sang : Na + et Cl –). Il faut noter cependant que cette règle d’isotonie n’est pas rigoureuse : on peut injecter, par voie sous-cutanée ou intramusculaire, une solution non isotonique à condition qu’elle soit de faible volume (et que le malade supporte la douleur à l’injection). Par voie intraveineuse, les solutions hypotoniques sont proscrites, mais on injecte couramment des solutions hyperoniques à condition de prendre des précautions pour éviter des chocs graves (volume limité, injection très lente) ;
• la neutralité : le pH du sang est voisin de 7,4 et celui du milieu intérieur est très proche de cette valeur voisine de la neutralité. Les préparations injectables devraient donc avoir un pH voisin de cette valeur, mais un certain nombre de substances activent exigent pour leur dissolution ou leur stabilité, un pH différent de 7. On est alors amené à injecter des préparations alcalines ou le plus souvent, acides, ce qui provoque des réactions plus ou moins marquées par voie sous cutanée et surtout par voie intramusculaire. Cependant, par voie intraveineuse, il est possible d’administrer des préparations dont le pH est très différent de celui du sang grâce au fort pouvoir tampon que possède ce milieu particulier ;
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