Absorption

L’absorption des médicaments est affectée de plusieurs façons par la grossesse. Il est difficile de prédire l’effet que cela puisse avoir sur leur efficacité. L’augmentation du temps de transit gastro-intestinal peut retarder le début d’action des médicaments et augmenter le temps de contact avec la muqueuse intestinale, favorisant ainsi l’absorption de certains médicaments. Le pH gastrique plus élevé chez la femme enceinte peut faire varier l’absorption de certaines bases ou acides faibles [2].

L’absorption cutanée, tissulaire et pulmonaire peut également être affectée par les changements physiologiques de la grossesse (tableau 56.1). Il faut aussi considérer que les vomissements associés à la grossesse peuvent affecter l’absorption des médicaments [2].

Distribution

En raison de l’augmentation du volume plasmatique, la présence du liquide amniotique, le placenta et le fœtus, le volume de distribution de la plupart des médicaments augmente pendant la grossesse. Ceci diminue la concentration des médicaments et peut affecter leur demi-vie. L’hypoalbuminémie et la modification de la liaison aux protéines plasmatiques modifient la fraction libre de certains médicaments [2]. Le tableau 56.1 indique les principales modifications engendrées par la grossesse.

Métabolisme

L’activité enzymatique du cytochrome P450 est affectée par la grossesse. Certains isoenzymes voient leur activité augmentée (CYP3A4, CYP2A6, CYP2D6, CYP2C9) tandis que d’autres ont une activité réduite (CYP1A2, CYP2C19). Le résultat final est difficile à prédire puisqu’il existe une grande variabilité interindividuelle et certains médicaments peuvent être méta-bolisés par plusieurs enzymes. L’activité des uridines diphosphates glucuronosyltransférase (UGT) est également augmentée pendant la grossesse [2] (tableau 56.1).

Élimination rénale

Le flot sanguin rénal et la filtration glomérulaire sont augmentés significativement pendant la grossesse. Le taux de filtration glomérulaire des médicaments éliminés dans l’urine est donc affecté de façon importante [2] (tableaux 56.1 et 56.2).

Tableau 56.2 Aspects cliniques des changements pharmacocinétiques [2].

Passage placentaire

Certaines cellules trophoblastiques du placenta permettent le passage des substrats tandis que d’autres telles la P-glycoprotéines (P-gp) minimisent le passage par une fonction d’efflux vers la circulation maternelle [2].

Nécessité du traitement

Les symptômes présentés peuvent être des manifestations usuelles de la grossesse et ne nécessitent pas de traitement (ex. : palpitations). De plus, il faut vérifier si la condition interfère avec la qualité de vie de la mère (ex. : nausées et vomissements) ou avec le contrôle de la maladie (ex. : vomissements chez une femme diabétique) ; si oui, il faut traiter. Certains traitement peuvent être arrêtés durant la grossesse (ex. : hypolipémiants). Finalement, il faut vérifier si le traitement ou son arrêt peuvent engendrer des problèmes pour le bien être du fœtus ou du nouveau-né (ex. : épilepsie).

Bénéfice du traitement

Le traitement peut avoir des bénéfices majeurs durant la grossesse pour la mère (ex. : infection urinaire asymptomatique, prévention du suicide chez les femmes déprimées) ou pour le fœtus (ex. : diminution de la macrosomie par l’insuline).

Thérapeutique disponible

Il faut également considérer la thérapeutique qui est disponible pour traiter une femme enceinte. En plus d’évaluer les données d’innocuité des médicaments durant la grossesse, il faut utiliser des médicaments qui sont efficaces préférablement en monothérapie. Il faut évaluer les risques pour la mère et le fœtus, leur impact et leur sévérité. Une fois qu’un traitement a été choisi, il faut évaluer si un ajustement de la posologie durant la grossesse est nécessaire.

Tératogenèse

Un médicament (ou une substance) est qualifié de tératogène s’il modifie le développement d’un ou plusieurs organes fœtaux. Un effet tératogène peut se manifester par une malformation structurelle, un avortement spontané, une mort in utero ou néonatale, un retard de croissance in utero, un accouchement prématuré, un cancer, un problème de développement cognitif ou physique après la naissance. Les médicaments sont responsables de moins de 1 % des anomalies congénitales [3].

Règles qui régissent les principes de tératogenèse [3, 4]

–  Le potentiel tératogène d’un agent dépend de son passage transplacentaire. Celui-ci est déterminé par les composantes physico-chimiques de l’agent et de sa concentration dans le sang maternel.

–  La réponse d’un organe fœtal à l’exposition à un médicament dépend du génotype de l’embryon et de facteurs environnementaux. Ceci explique la variabilité observée entre les individus exposés au même médicament.

–  L’effet d’un médicament varie selon l’âge de la grossesse au moment de l’exposition. Pendant l’embryogenèse (2 à 8 semaines après la fécondation) les organes en développement sont plus sensibles aux substances exogènes. Il en résultera surtout des anomalies majeures morphologiques. L’exposition à un médicament pendant la fœtogenèse (à partir de la 9^e semaine après la fécondation) induira plutôt des malformations structurelles mineures ou fonctionnelles. La figure 56.1 résume la période sensible des principaux organes :

–  plus la dose d’un médicament est élevée, plus grand sera le risque d’atteinte fœtale ;

–  on doit aussi considérer la force, la spécificité, la plausibilité biologique et la reproductibilité de l’association entre un effet tératogène et une exposition afin de déterminer si un médicament est tératogène.

Fig. 56.1 Périodes critiques du développement humain.

Le tableau 56.3 donne une liste des principaux médicaments tératogènes.

Tableau 56.3 Principaux médicaments tératogènes [5–25].

Classification de la FDA

Plusieurs systèmes de classification des médicaments en fonction de leur potentiel tératogène existent, mais le plus utilisé et plus connu est celui de la Food and Drug Administration (FDA), l’agence américaine responsable des médicaments. Une lettre (A, B, C, D, X) est attribuée selon les résultats des études animales et humaines et le degré de la preuve de risque. Cette classification est contestée par plusieurs experts pour les raisons suivantes :

La classification du FDA fait l’objet actuellement d’une révision visant à abolir les cotes en les remplaçant par des énoncés qui incluront aussi des données sur l’allaitement. De plus, il y a une très faible concordance lorsqu’on compare les classifications australienne et suédoise à la classification américaine [1].

Sources d’information sur l’innocuité des médicaments durant la grossesse

Comme on ne peut se baser uniquement sur le système de classification de la FDA, il faut se tourner vers d’autres sources.

Les risques de l’exposition à un médicament pendant la grossesse et l’allaitement sont mentionnés dans la monographie accompagnant chaque médicament. Néanmoins, les informations données dans ces rubriques sont vagues, succinctes, souvent désuètes et renseignent peu les cliniciens sur la conduite à tenir en cas d’exposition.

Il existe plusieurs autres références documentaires spécialisées, peu coûteuses et facilement accessibles pour renseigner les professionnels de la santé et les femmes. Le tableau IV propose quelques unes de ces ressources. Avant de faire une recherche sur l’innocuité d’un médicament durant la grossesse, il faut procéder à une collecte de données complète, qui permettra de cibler la question et les circonstances particulières entourant la prise du médicament par la patiente, le stade précis de la grossesse lors de l’exposition, les antécédents médicaux, obstétricaux et médicamenteux, ainsi que les habitudes de vie.

Les livres de référence ont l’avantage de condenser l’information et d’émettre des recommandations cliniques pratiques. Plusieurs sites Internet sont très bien conçus, sont actualisés fréquemment, sont référencés et gratuits. Ils peuvent également constituer une bonne base pour débuter une recherche. Les bases de données informatiques payantes présentées dans le tableau 56.4 proposent des résumés complets et concis sur les médicaments durant la grossesse. L’avantage de ces références est leur mise à jour régulière ; toutefois l’abonnement à ces bases de données nécessite un investissement qui peut se justifier dans plusieurs milieux où les femmes en âge d’avoir des enfants constituent une part importante de la clientèle.

Tableau 56.4 Sources d’informations spécialisées pour l’évaluation des risques d’un médicament durant la grossesse et l’allaitement.

Acide folique

Malgré le fait que les aliments soient enrichis en acide folique au Canada depuis 1998, toute femme désirant une grossesse devrait prendre un supplément d’acide folique deux à trois mois avant la conception. Cette directive est rarement observée car 50 % des grossesses sont planifiées. La prise d’acide folique devrait se poursuivre pendant la grossesse et l’allaitement. La supplémentation en acide folique diminue les risques d’occurrence et de récurrence des anomalies du tube neural [26]. La dose à utiliser varie selon les besoins et les antécédents d’anomalies du tube neural. Les recommandations canadiennes sont données dans le tableau 56.5.

Tableau 56.5 Recommandations canadiennes [26].

En Europe, la fortification des farines et des produits céréaliers n’est pas obligatoire et est faite sur une base volontaire. La Haute Autorité de Santé française recommande une supplémentation en acide folique à raison de 0,4 mg par jour de la 4^e semaine avant la conception jusqu’à la 12^e semaine d’aménorrhée (âge gestationnel). Une posologie plus importante (dose non mentionnée) est recommandée chez les femmes à risque soit celles avec un antécédent de spina bifida, atteintes de diabète ou prenant un traitement antiépileptique) [27].

Supplément de multivitamines et de minéraux

La prise de multivitamines contenant de l’acide folique diminue le risque d’autres malformations congénitales, telles les anomalies cardiovasculaires et les anomalies des membres et possiblement des fentes palatines, des anomalies des voies urinaires et de l’hydrocéphalie congénitale. Des études ont aussi observé que la prise de multivitamines pourrait diminuer, d’une part, le risque de pré-éclampsie chez les femmes de poids normal, et d’autre part, le risque de tumeur cervicale, de neuroblastome et de leucémie chez l’enfant [26]. Les femmes enceintes ont des besoins particuliers également en calcium, vitamine D, en fer et autres suppléments et minéraux [28–34].

Calcium et vitamine D

Le calcium est essentiel au bon fonctionnement du système nerveux et du cœur et est indispensable pour la contraction musculaire et la coagulation du sang. Il joue un rôle fondamental dans le développement du squelette fœtal et le maintien de l’intégrité de l’os. La vitamine D facilite l’absorption intestinale du calcium et son utilisation par l’organisme. Elle est produite à partir du 7-déhydrocholestérol présent dans la peau sous l’effet de la lumière. Elle peut aussi être obtenue avec des aliments enrichis (le lait et les produits laitiers faits à partir de lait enrichi, par exemple) ou non (par exemple le saumon) [35, 36].

Les apports recommandés pendant la grossesse sont de 1 000 à 1 300 mg de calcium et de 600 unités de vitamine D par jour [32, 35, 36].

La déficience en vitamine D est associée à des issues défavorables pour la mère et le fœtus : prééclampsie et diabète gestationnel pour la mère, retard de croissance intra-utérin, pathologies squelettiques, hypocalcémie néonatale et crise convulsives chez le nouveau-né [36]. Bien qu’il y ait des preuves physiologiques suggérant un lien de causalité, il est malaisé d’établir si la carence en vitamine D n’est pas seulement un marqueur d’un autre problème sous-jacent causal.

Les femmes défavorisées sur le plan socio-économique, les adolescentes et les végétariennes sont les plus à risque de carence en calcium. La déficience en vitamine D est plus fréquente chez les femmes qui portent régulièrement des vêtements couvrant la majeure partie de la peau, celles qui habitent en région septentrionale durant les mois d’hiver, celles qui s’exposent peu au soleil et celles qui ont une pigmentation de peau foncée, notamment les personnes d’origine asiatique. À la suite d’enquêtes sur les carences en vitamine D, Santé Canda a augmenté les apports de vitamine D quotidiens recommandés durant la grossesse à 600 UI tout en recommandant un apport maximal quotidien de 4 000 UI [36].

En France, dans les populations à risque de carence, lorsque la supplémentation n’a pas été entreprise dès le début de la grossesse, une dose unique de 100 000 UI est proposée au début du 6^e ou du 7^e mois [34].

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