54: Thérapeutiques oculaires ciblées

Chapitre 54 Thérapeutiques oculaires ciblées

Quand l’inflammation est limitée à l’œil, l’administration locale de principes actifs anti-inflammatoires ou immunomodulateurs est l’option de choix. Si l’œil est isolé du reste de l’organisme et, en particulier, de la circulation systémique par les barrières hématooculaires, il faut garder à l’esprit qu’en cas d’inflammation, ces barrières sont rompues, souvent pendant une durée prolongée qui dépasse largement la durée de l’inflammation cliniquement décelable. Ceci modifie les profils pharmacocinétiques des médicaments administrés dans l’œil en augmentant leur élimination, favorisant ainsi le risque d’une exposition systémique qui, en l’absence d’inflammation, est très limitée et souvent en dessous des seuils de détection.

Le terme d’« administration locale » renvoie essentiellement à la voie d’administration du principe actif : elle n’exclut pas une exposition systémique. Par exemple, une injection locale sous-conjonctivale de glucocorticoïdes ne limite pas l’exposition systémique, mais favorise toutefois la concentration locale de médicaments par le passage trans-scléral. D’autres effets systémiques, beaucoup plus subtils, peuvent résulter non pas du passage direct d’un médicament dans la circulation mais de cellules dont le phénotype aura été modifié localement dans l’œil par une thérapeutique locale et qui iront transporter leur message vers des relais périphériques, modifiant ainsi indirectement la réponse immune systémique.

Ainsi, plutôt que de parler de traitements locaux, nous préférons utiliser le terme de « thérapeutiques ciblées » qui renvoie d’avantage à l’action locale du principe actif.

Si les recherches précliniques sont abondantes dans le domaine du ciblage oculaire, peu d’entre elles ont abouti à des applications cliniques. En effet, concevoir un système de libération intraoculaire de principe actif suppose de connaître les concentrations intraoculaires efficaces et toxiques des principes actifs, de disposer de modèles animaux relevants dans des espèces animales ayant un œil d’une taille et de spécificités anatomiques comparable à celle de l’homme, de disposer de méthodes analytiques sensibles et spécifiques, de connaître les mécanismes d’élimination du principe actif pour rechercher une toxicité potentielle due à son accumulation intraoculaire. Il est aussi nécessaire de bien connaître les risques toxiques propres au support utilisé pour libérer le médicament, sa stabilité et/ou sa durée de vie, et de disposer de méthodes de stérilisation qui n’altèrent pas le système. Aujourd’hui, pour la plupart des principes actifs utilisés pour traiter les inflammations intraoculaires, les doses efficaces locales ne sont pas connues.

Nous présentons dans ce chapitre les principales recherches réalisées dans le domaine des thérapeutiques ciblées pour traiter les inflammations intraoculaires en insistant plus particulièrement sur celles qui ont abouti à des applications cliniques — les formulations pour instillation topique ne sont pas détaillées.

On peut distinguer quatre modes de thérapies :

– les méthodes physiques visant à éviter l’utilisation d’une aiguille pour administrer un principe actif dans le globe oculaire ;

– les implants intra- ou péri-oculaires, non biodégradables ou biodégradables, particulaires ou non particulaires, qui permettent après implantation ou injection une libération prolongée et contrôlée de principes actifs ;

– les thérapies géniques, virales ou non virales, qui permettent la production de protéines thérapeutiques dans le globe oculaire, de façon plus ou moins ciblée ;

– les thérapies cellulaires, qui visent à modifier la réponse immune oculaire locale.

Méthodes physiques : l’iontophorèse

L’iontophorèse augmente la pénétration tissulaire d’une molécule, préférentiellement chargée, par l’application d’un courant électrique de faible intensité. L’exposition à un champ électrique favorise la mobilité des molécules chargées et agit sur la perméabilité tissulaire et cellulaire. L’idée de l’iontophorèse oculaire n’est pas nouvelle, elle fut introduite par Lachaud en 1965^[¹^], mais son utilisation chez l’homme est récente. Les premiers dispositifs précliniques utilisaient des courants non contrôlés, responsables de brûlures^[²^], ce qui a pendant longtemps discrédité cette technique pourtant efficace.

Avec une nouvelle forme de dispositif respectant les seuils toxiques, des taux élevés de corticostéroï’des (Medrol ou dexaméthasone phosphate disodique)^[³^] et d’aspirine^[^4,⁵^] ont été mesurés dans l’œil de lapin avec un passage systémique négligeable. Les taux intraoculaires deMedrol étaient supérieurs à ceux obtenus après une administration de succinate de méthylprednisolone sodique en bolus^[³^]. La sonde (à usage unique) est constituée d’un réservoir annulaire posé autour de la cornée, au fond duquel une électrode active permet le passage d’un courant électrique continu de faible intensité (fig. 54-1). Ce dispositif a été testé chez l’homme dans un essai de phase lia pour administrer des glucocorticoï’des dans le traitement des rejets de greffe de cornée^[^6,⁷^] et des inflammations intraoculaires sévères (fig. 54-2). Des études contrôlées sont en cours aux États-Unis avec ce même dispositif de traitement (Eyegate Pharma, États-Unis).

Fig. 54-1 Réalisation pratique d’un traitement par iontophorèse trans-sclérale. a. Dispositif d’iontophorèse en anneau couvrant les premiers millimètres de sclère et le limbe cornéoscléral.b.Positionnement du dispositif sur l’œil, de l’électrode de retour sur le front et infusion du principe actif à l’aide d’une seringue et d’une tubulure dans le dispositif contenant l’électrode active.

Fig. 54-2 Exemples de patients traités par iontophorèse de méthylprednisolone sodium succinate (Solumédrol).

a.etb.Avant traitement, réaction inflammatoire postopératoire et membrane cyclitique (a), résolue après une iontophorèse (b).c.etd.Membrane cyclitique dense résistante aux traitements cortisonés locaux (c), résolue après trois iontophorèses (d).

D’autres dispositifs utilisant des systèmes de gels pour conduire le courant à la surface de l’œil sont également développés^[⁸^].

Hormis les glucocorticoïdes, l’iontophorèse transcornéosclérale a été également utilisée pour administrer des analogues de l’arginine, qui bloquent la production du monoxyde d’azote (nitric oxide, NO) par l’enzyme NO-synthétase inductible (i NOS), fortement impliquée dans les processus inflammatoires intraoculaires et les lésions tissulaires qui en résultent^[⁹^]. Afin d’agir encore plus spécifiquement sur la NO-synthétase inductible, il a été possible de réguler de façon négative sa synthèse en administrant par iontophorèse des oligonucléotides antisens spécifiques dans des modèles d’uvéite expérimentale^[¹⁰^].

Polymères implantables ou injectables

IMPLANTS NON BIODÉGRADABLES

Le premier dispositif pour l’implantation intravitréenne a été approuvé par la FDA en 1996 : le Vitrasert dans le traitement de la rétinite à CMV. Il s’agissait d’un implant non biodégradable en alcool polyvinylique et éthylène-acétate de vinyle (PVA-EVA) formé d’un réservoir et d’une membrane semi-perméable contrôlant la libération du ganciclovir dans la cavité vitréenne pendant plus d’un an^[¹¹^]. Des complications à type de décollement de rétine, d’hémorragies, de membranes épirétiniennes et de migration de l’implant ont été rapportées^[¹²^]. Le même type d’implants en PVA-EVA a été utilisé pour libérer de la dexaméthasone et de la ciclosporine A dans la cavité vitréenne pendant plus de six mois^[^13,¹⁴^]. Plus récemment, le même type d’implants, mais miniaturisés, a été développé pour la libération de fluocinolone acétonide, un glucocorticoïde moins hydrosoluble que la dexaméthasone phosphate disodique, ce qui permet d’obtenir une libération beaucoup plus prolongée au travers d’une membrane semi-perméable de silicone sur plusieurs années en fonction de la charge initiale en corticoïde. Ainsi, un implant contenant 2 mg de fluocinolone acétonide pourrait libérer le principe actif pendant 2,7 ans alors qu’un implant en contenant 15 mg aurait une libération théorique de 18,6 ans^[¹⁵^].

LeRetisert (Bausch & Lomb ;fig. 54-3) est le seul implant actuellement autorisé pour le traitement des uvéites chroniques. L’implant mesure 3 mm × 2 mm × 5 mm et il contient 590 µg de fluocinolone acétonide (C₂₄H₃₀F₂O₆). Les études pharmacocinétiques réalisées chez le lapin ont montré que les taux de fluocinolone acétonide restent stables jusqu’à un an après l’implantation, avec des taux de 11 ng/g à 18 ng/g dans le vitré, de 42 ng/g à 87 ng/g dans la rétine et des taux plus bas de l’ordre de 0,2 ng/g à 1,1 ng/g dans l’humeur aqueuse. Les taux sériques étaient en dessous des seuils de détection tout au long du suivi^[¹⁶^]. Chez l’homme, les analyses pharmacocinétiques ont confirmé que les taux sériques restent en dessous des seuils de détection (0,2 ng/ml), mais les taux intravitréens étaient extrêmement variables, de la limite de détection à plus de 500 ng/ml. Deux essais multicentriques contrôlés en double insu ont montré que leRetisert permet de réduire la fréquence des récidives chez des patients atteints d’uvéites chroniques sévères de 51 % à 6 % sur un suivi de trente-quatre semaines et de limiter l’utilisation d’une corticothérapie systémique et d’autres traitements immunosuppresseurs de 53 % à 12 %. L’acuité visuelle était stabilisée ou augmentée dans 87 % des cas après l’implantation^[¹⁷–¹⁸^]. Cet implant est cependant responsable d’un taux de complications important (cataracte, hypertonie oculaire dans 51 % des cas et 6 % nécessitant une chirurgie filtrante, œdème papillaire) et son coût reste un facteur limitant son utilisation (environ 18 000 €). Les derniers résultats disponibles, avec désormais un suivi à trois ans après implantation, montraient un taux de complications encore en augmentation, avec des interventions de cataractes effectuées pour 93 % des yeux phakes implantés et une chirurgie du glaucome pour 40 % des yeux implantés^[¹⁹^]. D’autres complications à type de migration de l’implant, de déchirure rétinienne et de retard à la cicatrisation sclérale et d’infections (rétinite à CMV ou herpès) ont été rapportées. Localement, l’implant est responsable de douleurs oculaires fréquentes. Enfin, ces implants non biodégradables imposent une chirurgie pour l’implantation intravitréenne et une intervention pour le retrait de l’implant vide. Certains praticiens proposent de réaliser des implantations successives sans retrait des implants vides avec le risque de voir migrer l’un des implants dont la suture aurait lâché.

Fig. 54-3 Descriptif et positionnement intraoculaire de l’implantRetisert.

La toxicité locale potentielle d’une corticothérapie intraoculaire très prolongée étant incomplètement évaluée, on s’accorde aujourd’hui à réserver leRetisert à des patients pour lesquels les autres alternatives thérapeutiques sont impossibles ou ont échoué^[^20,²¹^].

IMPLANTS SOLIDES BIODÉGRADABLES

Les polymères les plus étudiés et les plus utilisés ont été les acides polylactiques (PLA), polyglycoliques (PGA) et polylactiques coglycoliques (PLGA). Ces polymères permettent des libérations allant de quelques semaines à plusieurs mois, en fonction de la taille des chaînes polymériques et des proportions des différents polymères. La libération suit classiquement une courbe triphasique avec un pic initial de libération puis un plateau et, enfin, un dernier pic en fin de dégradation du polymère. Le principe actif est libéré des mailles polymériques par diffusion au fur et à mesure que l’eau pénètre dans le polymère et conduit à son hydrolyse. Ces polymères se dégradent en acide lactique, entraînant un abaissement du pH local et un risque d’inflammation et de toxicitéin situ si la dégradation est rapide et le milieu confiné. La libération de principe actif est imparfaitement contrôlée avec ce type de polymères. De nombreuses études précliniques ont été réalisées sur des modèles animaux avec des implants intravitréens, intrascléraux ou avec des clous biodégradables en PLGA^[²²^]. Des antibiotiques, antiviraux et des inhibiteurs de la prolifération et immunosuppresseurs ont ainsi été libérés sur des durées prolongées^[²³^–²⁵^]. Des corticostéroïdes peuvent également être libérés par des systèmes biodégradables en PLA-PLGA^[²⁶^].

Des implants solides en PLGA-PLA contenant de la dexaméthasone ont en effet été implantés dans la chambre antérieure dans des modèles d’uvéites expérimentales^[²⁶^], puis évalués en chambre antérieure chez des patients pour réduire l’inflammation intraoculaire postopératoire de la chirurgie de la cataracte. L’implantSurodex est un cylindre de 0,5 mm de diamètre et 1 mm de long, contenant 60 µg de dexaméthasone microdispersée (Allergan)^[^27,²⁸^]. Cependant, le bénéfice de ces implants intracamérulaires n’était pas significatif par rapport au traitement usuel prescrit en postopératoire et le matériau vide semblait persister en chambre antérieure pendant une durée supérieure à la libération du principe actif (22 ± 2,5 mois), sans entraîner de perte endothéliale significative. En pratique, cet implant n’est indiqué que chez des patients à risque inflammatoire et dont la compliance thérapeutique est compromise.

Des versions miniaturisées de cet implant ont été évaluées pour le traitement des uvéites postérieures chroniques et des œdèmes maculaires d’origine inflammatoire ou diabétique (Posurdex, Allergan)^[²⁹^]. Les premiers implants devaient être introduits dans la cavité vitréenne chirurgicalement, mais les formats réduits de ces implants permettent à présent leur injection à l’aide d’un injecteur dédié (fig. 54-4). Les implants contiennent 350 µg ou 750 µg de dexaméthasone. Dans un essai de phase II, trois cent quinze patients souffrant d’œdème maculaire chronique évoluant depuis plus de trois mois, d’origine diabétique, post-occlusion veineuse, post-chirurgicale ou inflammatoire, ont été inclus de façon randomisée en trois groupes : aucun traitement, implant de 350 µg ou implant de 700 µg. L’efficacité du traitement était évaluée sur le gain d’acuité visuelle (supérieure à trois lettres en échelle ETDRS), l’épaisseur centrale maculaire et sur la diffusion angiographique de la fluorescéine. À trois mois, le nombre de patients ayant gagné dix lettres était statistiquement supérieur dans le groupe traité avec un implant contenant 700 µg (35 %) par rapport au groupe traité avec un implant de 350 µg (24 %) et au groupe non traité (13 %). Le nombre de patients ayant gagné quinze lettres était également supérieur dans le groupe traité avec 700 µg mais restait cependant faible (18 %). L’épaisseur centrale maculaire suivait la même tendance que l’acuité visuelle. Cependant, 11 % des patients traités avaient une augmentation de la pression intraoculaire d’au moins 10 mm Hg. La tolérance de l’implant semblait bonne^[²⁹^]. Les essais de phase III pourraient être interrompus du fait de la publication récente d’un effet supérieur du laser maculaire en grille sur la fonction visuelle au long cours dans le traitement des œdèmes maculaires diabétiques.