50: Rétinopathies paranéoplasiques: syndromes Cancer-Associated Retinopathy (CAR) et Melanoma-Associated Retinopathy (MAR)

Chapitre 50 Rétinopathies paranéoplasiques

syndromesCancer-Associated Retinopathy(CAR)et Melanoma-Associated Retinopathy(MAR)

C. Cochard-Marianowski, S. Benchekroun-Bettembourg

Les rétinopathies paranéoplasiques sont très rares et de diagnostic difficile, volontiers retardé. Elles regroupent les manifestations rétiniennes survenant chez des patients atteints de cancer systémique. Ces rétinopathies devront être distinguées des autres rétinopathies autoimmunes non liées à une tumeur (AZOOR, MEWDS, choriorétinopathie de type birdshot, sarcoïdose…) et des autres atteintes rétiniennes liées aux cancers ou à leurs traitements : métastases, infections, ischémie, troubles métaboliques, toxicité médicamenteuse rétinienne directe…

Il existe deux tableaux :

– le syndrome MAR (Melanoma-Associated Retinopathy), qui survient au cours d’un mélanome métastasé ;

– le syndrome CAR (Cancer-Associated Retinopathy), rétinopathie paranéoplasique associée à un cancer le plus souvent non connu initialement.

Ces rétinopathies, assimilées aux autres syndromes paranéoplasiques neurologiques, sont liées à un processus autoimmun médié par des anticorps anti-antigènes présents sur la tumeur et le tissu neurologique concerné, nommés antigènes onconeuronaux ^[¹^] (tableau 50-I). Il existe d’autres manifestations oculaires paranéoplasiques qui ne sont pas décrites ici : syndrome myasthénique paranéoplasique, ou syndrome de Lambert-Eaton, le plus fréquent, prolifération mélanocytaire uvéale (BDUMP), neuropathies optiques paranéoplasiques, sclérites paranéoplasiques…

Tableau 50-I Principaux antigènes détectés dans les rétinopathies paranéoplasiques

CAR (Cancer-Associated Retinopathy) : rétinopathie associée au cancer

Cette rétinopathie autoimmune progressive subaiguë, décrite pour la première fois par Sawyer en 1976 ^[⁷^], se retrouve autant chez les hommes que chez les femmes. Le cancer le plus souvent en cause est le cancer pulmonaire anaplasique à petites cellules (trente-huit cas sur cinquante rapportés dans une revue de littérature de 2003 ^[²^]), suivi des cancers gynécologiques (endomètre, sein et ovaires), digestifs (côlon, pancréas, rate), puis adénocarcinome pulmonaire, cancers ORL, de la prostate, du thymus, lymphome… (tableau 50-II).

Tableau 50-II Observations cliniques de CAR : revue de la littérature.

CLINIQUE, CHAMP VISUEL

L’atteinte est bilatérale, indolore, souvent asymétrique au début, parfois séquentielle ; elle précède de quelques semaines ou mois la découverte du cancer. Les symptômes cliniques correspondent à la destruction des cônes et des bâtonnets :

– pour les cônes : photosensibilité, éblouissement prolongé, baisse d’acuité visuelle, perturbation de la vision des couleurs, scotome central au champ visuel ;

– pour les bâtonnets : cécité nocturne, adaptation prolongée à l’obscurité, scotome annulaire (ring-like scotoma) et atteinte périphérique du champ visuel (fig. 50-1).

Fig. 50-1 Champ visuel de Goldmann au cours d’un CAR.

Le fond d’œil est normal au début puis apparaissent en quelques mois des modifications : rétrécissements artériolaires, modifications de l’épithélium pigmentaire parfois très importantes ^[^13,²³^], pâleur papillaire (fig. 50-2). Plus rarement surviennent des signes inflammatoires : cellules intracamérulaires et intravitréennes, engainements vasculaires (artérioles et veines) ^[³^]. Quelques cas d’atteinte exclusive des cônes ont été rapportés dans la littérature (dysfonction des cônes associée aux cancers) ^[²^].

Fig. 50-2 Fond d’œil post-inflammatoire au cours d’un CAR. Pâleur papillaire, artères grêles et remaniements pigmentés.

EXAMENS COMPLÉMENTAIRES

Le bilan électrophysiologique, souvent normal au début, évolue vers une altération sévère des réponses photopiques et scotopiques à l’électrorétinogramme jusqu’à l’extinction de celui-ci (fig. 50-3).

Fig. 50-3 ERG éteint au cours d’un CAR.

De nombreux anticorps sont en cause, notamment (tableaux 50-III et 50-IV) :

– les anticorps anti-recoverine (23 kDa), qui bloquent la fonction de la recoverine, régulateur de la phosphorylation de la rhodopsine calcium-dépendant, et entraîne l’apoptose des photorécepteurs et des cellules bipolaires ^[^3,^4,^6,^12,^20,^27,²⁸^] ;

– les anticorps anti-a-énolase (46 kDa), qui réduisent la survie cellulaire à l’hypoxie et jouent un rôle dans la dégénérescence rétinienne du CAR ^[^2,^17,²¹^] ;

– les anticorps anti-TULP-1 (tubby-like protein 1), retrouvés dans un CAR lié à un cancer de l’endomètre, qui agissent contre le segment interne des photorécepteurs ^[⁵^] ;

– les anticorps contre des protéines sensibles au choc thermique (HSC70), potentialisant l’action des anticorps anti-recoverine ^[^12,^22,^23,²⁸^]

Tableau 50-III Résumés d’articles fondamentaux concernant le CAR.

Tableau 50-IV Différence entre les syndromes CAR liés à l’anticorps anti-recoverine et ceux liés à l’anticorps anti-a-énolase

	Anti-recoverine	Anti-énolase
Début	Brutal	Progressif
Atteinte oculaire	Plus ou moins symétrique	Asymétrique
Présentation	Baisse d’acuité visuelle sévère, atteinte centrale et périphérique	Très variable, atteinte centrale ou globale
Évolution	Rapide, jusqu’à la perte de la fonction visuelle	Variable, rarement pire que 20/300
ERG	Atteinte sévère des cônes et bâtonnets	Variable, normal jusqu’à l’atteinte sévère des cônes
ERG multifocal	Très anormal	Modérément anormal
Réponse aux traitements immunosuppresseurs	Réponse en cas de traitement précoce	Incertaine
Association à un cancer	Presque 100 %	Environ 40 %
Diagnostic du cancer	La rétinopathie précède le cancer d’un mois à plus d’un an	La rétinopathie se développe de quelques mois à plusieurs années après le cancer

(d’après Weleber, 2005 ^[³²^]).

D’autres anticorps de différents poids moléculaires pourraient aussi être en cause (anticorps anti-anhydrase carbonique II, 40 kDa, 45 kDa, 60 kDa, PTB-like protéine, protéines de type « neurofilaments »…) ^[^28,⁵⁶^].

Les lymphocytes T activés joueraient également un rôle dans certaines de ces rétinopathies, qui pourraient être liées à un dysfonctionnement thymique et une perte de la tolérance immunitaire normale vis-à-vis des antigènes rétiniens ^[^6,^10,^34,⁵²^].

Dans une publication récente vient d’être rapporté un cas de CAR lié à un thymome avec présence d’anticorps de 145 kDa agissant contre le segment externe des photorécepteurs (anti-IRBP, Interphotoreceptor Retinoid-Binding Protein) compliqué de néovascularisation maculaire traitée par photothérapie dynamique ^[⁵⁵^].

Certaines rétinopathies dégénératives sans cancer détectable après au moins cinq ans de suivi présentent également des anticorps, notamment des anticorps anti-recoverine ou anti-a-énolase. On parle alors de rétinopathie associée à la recoverine ou l’anti-a-énolase, ou rétinopathie semblable aux CAR (CAR-like retinopathy) ^[^8,^9,^32,³³^]. Quant au tableau associant une rétinopathie à une neuropathie autoimmune avec différents anticorps et sans cancer, il est dénommé ARRON (Autoimmune-Related Retinopathy and Optic Neuropathy). Par ailleurs, de nombreuses tumeurs expriment la recoverine de façon aberrante mais ne sont pas associées à une rétinopathie ^[¹²^]. L’atteinte des cellules de Müller par des anticorps anti-antigène de 35 kDa pourrait expliquer d’autres tableaux de rétinopathie progressive ; cliniquement, l’évolution semble plus lente, volontiers séquentielle, parfois familiale avec atteinte de sujets jeunes. Enfin, certaines formes de CAR liées à des anticorps anti-cellules bipolaires sont très proches du MAR ^[^29,³⁰^].