CHAPITRE 49 TRAITEMENT DES INFECTIONS FONGIQUES INVASIVES ET SUPERFICIELLES

Yasmine Nivoix

Praticien hospitalier, Pôle Pharmacie, CHU de Strasbourg, France

Dominique Levêque

Praticien hospitalier, Pôle Pharmacie, CHU de Strasbourg, France

Raoul Herbrecht, PU-PH

Département d’onco-hématologie, CHU de Strasbourg, France

Geneviève Ubeaud-Séquier, PU-PH

Pharmacocinétique, Faculté de Pharmacie de Strasbourg, France

ÉPIDÉMIOLOGIE

Ces trente dernières années, l’incidence des infections fongiques nosocomiales a augmenté de façon spectaculaire. Cette évolution épidémiologique est en grande partie causée par l’accroissement de la population à risque, soumise à une immunosuppression intense et prolongée ou à des procédures médico-chirurgicales invasives et complexes.

Les infections fongiques, les aspergilloses invasives (AI) en particulier, sont devenues la première cause de mortalité d’origine infectieuse dans les services d’hématologie et de transplantation de cellules souches hématopoïétique (CSH). Les aspergilloses touchent particulièrement les patients sévèrement neutropéniques et les patients greffés de CSH allogéniques ou greffés d’organe solide. Malgré d’importants progrès diagnostiques et thérapeutiques récents, elles restent responsables d’une forte mortalité (50 à 80 %).

Les candidoses restent les infections fongiques les plus fréquemment diagnostiquées et représentent 7 % des infections nosocomiales. Candida sp. vient actuellement au quatrième rang des pathogènes isolés par hémoculture aux États-Unis juste après les staphylocoques à coagulase négative, les staphylocoques dorés et les entérocoques, et au cinquième rang en Europe. Elles concernent tous les patients fragilisés par un traitement immunosuppresseur, une insuffisance rénale, une intervention chirurgicale, des traitements antibactériens, un traumatisme, etc.

D’autres infections fongiques opportunistes peuvent survenir chez des patients fragilisés par leur maladie ou par un traitement immunosuppresseur : mucormycoses chez les patients leucémiques, greffés de CSH ou d’organe, diabétiques ou insuffisants rénaux ; cryptococcoses chez les sujets infectés par le VIH ou atteints d’hémopathies malignes, fusarioses chez les patients neutropéniques, etc.

PHYSIOPATHOLOGIE

Candidoses

Aspergilloses

Espèces rencontrées

Le genre Aspergillus contient environ 200 espèces dont une trentaine sont pathogènes pour l’homme. A. fumigatus est l’espèce la plus souvent impliquée et est responsable de 90 % des aspergilloses invasives. A. flavus, A. niger, A. nidulans et A. terreus sont également retrouvés mais leur fréquence est moindre.

Mode de contamination

La porte d’entrée d’Aspergillus chez l’homme est essentiellement aérienne, exceptionnellement cutanée (cathéter, chirurgie, plaie …) ou digestive. Bien que nous soyons exposés en permanence à une atmosphère riche en spores aspergillaires, nos moyens de défense nous permettent de prévenir le développement des aspergilloses invasives.

En revanche, les altérations de la fonction d’épuration bronchique et la perturbation des fonctions cellulaires (macrophages et polynucléaires neutrophiles) intervenant dans la défense antifongique sont à l’origine des aspergilloses invasives.

Facteurs de risque

Le facteur de risque principal est une neutropénie profonde et prolongée : un taux de polynucléaires neutrophiles inférieur à 500/μL pendant au moins 2 semaines ou inférieur à 100/μL quelle que soit la durée crée un risque aspergillaire. Ce risque augmente de 1 % par jour après une semaine d’aplasie et de 4 % par jour au-delà de la 3^e semaine de granulopénie.

En hématologie, l’aspergillose complique plus fréquemment les allogreffes de cellules souches hématopoïétiques, les leucémies aiguës myéloblastiques, les lymphomes en rechute, les myélome. Au cours des leucémies aiguës, l’incidence est de 5 à 24 %. Elle est de 4 à 11 % dans les allogreffes de CSH et de 0,5 à 6 % dans les autogreffes de CSH sans facteur de croissance. Les traitements immunosuppresseurs, particulièrement la corticothérapie à fortes doses sont également fréquemment en cause. Chez les transplantés d’organe, le risque est variable selon la transplantation. La fréquence au cours des transplantations cardiaques, hépatiques et rénales varie de 0,5 à 10 %. La fréquence des aspergilloses pulmonaires invasives est plus importante au cours des transplantations pulmonaires avec une incidence pouvant dépasser 20 %. La fréquence au cours du sida varie de 0 à 12 %. L’infection peut survenir lors d’une période prolongée de neutropénie post thérapeutique (traitement anti-rétroviraux en particulier) ou du fait d’un déficit qualitatif ou quantitatif en macrophages.

Au cours d’une immunodépression profonde, le risque de contracter une aspergillose invasive augmente parallèlement à la concentration en spores d’Aspergillus dans l’air ambiant. Des travaux de rénovation ou de construction dans les hôpitaux mettent en suspension dans l’air des poussières souvent riches en spores et peuvent entraîner l’apparition de véritables épidémies d’aspergilloses nosocomiales chez des patients fragiles. Ainsi l’importance du facteur environnemental a rendu nécessaire l’hospitalisation des patients à risque dans des unités équipées de système de filtration d’air assurant une réduction de la concentration en spores. De même, en cas de travaux, il convient de mettre en œuvre des mesures de protection spécifiques [1].

Cryptococcoses

Chez les malades non infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), les cryptococcoses sont rares. Chez les patients cancéreux, elles ne représentent que 2 % à 5 % des mycoses identifiées à l’autopsie. Une étude récente montre que les cryptococcoses représentent 2,2 % des mycoses invasives au cours des leucémies et des myélodysplasies, 3,9 % au cours des lymphomes, 7,5 % au cours des tumeurs solides et 9,3 % au cours des myélomes.

Espèces rencontrées

Cryptococcus neoformans comprend la variété neoformans, cosmopolite, présente dans les fientes de pigeons (sérotypes A et D) et la variété gattii (sérotypes B et C) confinée aux régions subtropicales. En France, la majorité des infections est liée au sérotype A (80 %), au sérotype D (environ 20 %) et quelques cas d’importation au séroptype B.

Mode de contamination

Cryptococcus neoformans étant présent dans l’environnement, l’inhalation du champignon est probablement inévitable et représente le mode de contamination généralement admis. Il semble cependant que l’inoculation directe après traumatisme cutané puisse être à l’origine de lésions cutanées, voire de dissémination en cas d’immunodépression. En revanche, il n’existe aucune preuve de contamination interhumaine.

Facteurs de risque

Le principal facteur favorisant la cryptococcose est l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Elle survient à un stade de déficit immunitaire profond (< 100 lymphocytes CD4+/μL) et révèle l’infection pour près du tiers des patients, ce qui implique de systématiquement rechercher une co-infection par le VIH en cas de diagnostic de cryptococcose.

Infections fongiques rares

De nombreux autres champignons opportunistes levuriformes ou filamenteux peuvent infecter les patients sévèrement immunodéprimés. Parmi celles-ci, il faut citer les infections à mucormycoses, les fusarioses et les scedosporioses.

Mucormycoses

Les mucormycoses sont dues à des champignons filamenteux appartenant à l’ordre des Mucorales. Les principaux genres impliqués en pathologie humaine sont Rhizopus spp., Absidia spp., Mucor spp., Rhizomucor spp., et Cunninghamella spp. Les mucorales sont des moisissures très répandues dans le milieu extérieur. La contamination se fait par inhalation des spores causant alors des lésions pulmonaires ou naso-sinusiennes, plus rarement par voie digestive ou traumatique. La fréquence de ces infections augmente régulièrement depuis quelques années. Dans les services d’hématologie et d’oncologie, les mucormycoses représentent environ 5 % des infections fongiques invasives ce qui les place au troisième rang. Leur incidence globale est estimée à 0,2 % en oncologie avec une incidence maximale chez les greffés de moelle osseuse et chez les patients atteints de leucémies aiguës. Les facteurs de risque sont la neutropénie, la corticothérapie, l’acidocétose diabétique, l’insuffisance rénale et le traitement par déféroxamine (hémodialyse ou surcharge en fer).

Fusarioses

Les fusarioses sont des mycoses dues à des champignons appelés Fusarium (spores en forme de fuseau), cosmopolites et omniprésents dans l’environnement. Les portes d’entrée admises sont respiratoires, cutanées et digestives. Leur pouvoir pathogène tient à des facteurs propres de virulence : facteurs d’adhésion, production d’enzymes de type protéinase, survie à température élevée … mais aussi à des facteurs liés à l’hôte tels qu’une altération des défenses locales pour les formes oculaires (ulcérations cornéennes, traumatisme…) ou, pour les formes disséminées, un déficit des fonctions macrophagiques ou une neutropénie/aplasie prolongée.

Scedosporioses

Les scedosporioses sont des infections fongiques opportunistes, se développant à la faveur d’un déficit dans les mécanismes de défense de l’hôte (rupture de la barrière cutanée ou immunodépression). Les deux principales espèces rencontrées sont S. apiospermum (ubiquitaire de l’environnement) et S. prolificans (essentiellement saprophyte du sol. Les deux espèces peuvent coloniser les plaies, le conduit auditif externe, les muqueuses bronchiques et sinusienne. Elles sont également responsables d’infections, localisées ou disséminées, chez les patients immunocompétents ou immunodéprimés.

ASPECTS CLINIQUE ET SÉMÉIOLOGIQUE SUCCINCTS

Candidoses

Les candidoses s’expriment sous forme d’infections superficielles (candidoses cutanées ou muqueuses oropharyngées ou génitales) et sous forme d’infections invasives principalement représentées par les candidémies, les candidoses chroniques disséminées et les candidoses œsophagiennes. Les autres atteintes invasives (endocardite, méningite, pneumopathie primitive, ostéo-arthrite, etc.) sont rares.

Candidoses cutanées et unguéales

Les lésions touchent les grands plis (intertrigo), en raison des facteurs de macération et d’humidité mais peuvent aussi atteindre les ongles. Le diagnostic est essentiellement clinique. Toutefois, un prélèvement avant de débuter le traitement et une mise en culture au laboratoire permettent de le confirmer.

Intertrigos

Les intertrigos sont des lésions des grands plis (axillaires, sous-mammaires, abdominaux, inguinaux, cruraux, fessiers) ou des petits plis (rétro-auriculaires, interdigitaux, inter-digitoplantaires, sertissures unguéales et commissures labiales. Ils font souvent suite à une candidose des muqueuses digestives et/ou vulvo-vaginale. L’atteinte est caractérisée par un érythème symétrique par rapport au fond du pli, accompagné d’un dépôt blanchâtre et d’une collerette pustuleuse ou desquamative à distance du foyer principal. Les intertrigos sont fréquents chez les obèses ou chez les patients ayant une peau séborrhéique, ainsi que chez les diabétiques.

Périonyxis et onyxis

L’atteinte unguéale se manifeste tout d’abord par un périonyxis : il s’agit d’une inflammation du pourtour de l’ongle érythémateux et douloureux souvent associée à un suitement séropurulent riche en levures. Puis apparaît l’onyxis, l’ongle devient jaune, vert ou bruns, des stries ou un réseau quadrillé apparaissent à la surface. L’évolution est chronique ponctuée par des poussées intermittentes.

Candidoses muqueuses

Candidoses buccales

La stomatite candidosique dite « muguet buccal » est la manifestation la plus courante caractérisée par un érythème symétrique par rapport au fond du pli, accompagné d’un dépôt blanchâtre et d’une collerette pustuleuse ou desquamative à distance du foyer principal. Il existe également des formes partielles telles que : la glossite érythémateuse, caractérisée par une langue rouge dépapillée associée souvent à une inflammation de la voûte palatine évoquant une candidose aigüe atrophique, suite à un traitement antibiotique ou la perlèche qui se définit par un érythème fissuré de la commissure des lèvres, isolé ou associé, à un muguet buccal.

Candidoses oropharyngées et digestives

Tout le tube digestif peut être atteint. Ces lésions sont souvent associées à une perlèche ou à un intertrigo du pli des commissures labiales. L’atteinte œsophagienne (œsophagite avec fausses membranes et ulcérations) est souvent associée à une candidose oropharyngée. Elle est fréquente chez le sujet VIH-positif. Dans l’estomac, Candida albicans peut surinfecter un ulcère ou un cancer ou, rarement, être responsable de gastrite ou de boules fongiques. Les atteintes intestinales sont rares. Il peut exister des anites douloureuses et prurigineuses, témoins d’une candidose digestive, avec extension possible au pli interfessier.

Candidoses génitales

Les localisations génitales entraînent chez l’homme une balanite et chez la femme une vulvo-vaginite se manifestant par un prurit vulvaire avec des brûlures et une dyspareunie (douleurs pendant le coït chez la femme) accompagnées de leucorrhées abondantes, épaisses et classiquement caille-bottées. Les muqueuses atteintes sont érythémateuses, douloureuses et présentent un enduit blanchâtre. Il s’agit des seules formes de candidoses contagieuses, à transmission vénérienne. Elles sont fréquemment récidivantes. Les candidoses génitales peuvent se compliquer d’urétrite. Elles sont fréquemment associées à une candidose digestive, constituant un réservoir intestinal.

Candidoses profondes ou invasives

Elles sont classées en trois catégories : candidémies, candidoses invasives et candidoses disséminées.

Candidémies

La dissémination dans l’organisme de Candida entraîne des septicémies, dites candidémies (au moins une hémoculture positive), de plus en plus fréquentes avec un mauvais pronostic. Il existe dans moins de 10 % des cas des formes septicémiques pures, parfois appelées « candidémies simples ». La candidémie est dite transitoire lorsque sa durée est inférieure à 24 heures sans atteinte profonde ni dissémination. Dans le cas contraire, elle est dite persistante.

Candidoses invasives et disséminées

Suite à une candidémie, les levures peuvent coloniser un organe du corps normalement stérile (candidose invasive localisée) ou plusieurs organes (candidoses disséminées). Dans ce dernier cas, au moins deux organes sont atteints ou deux sites stériles non contigus. De nombreuses localisations ont été décrites : rein et arbre urinaire, œil, poumons, cœur, appareil digestif, système nerveux, système locomoteur, péritonite.

Le diagnostic des candidoses repose sur l’isolement et l’identification de la souche impliquée (lavage de bouche ou frottis pour les atteintes cutanéo-muqueuses, hémoculture ou biopsie pour les atteintes invasives). L’isolement de la souche permet également l’étude de sa sensibilité in vitro. La sérologie par la détection des anticorps anti-Candida présente un intérêt dans le diagnostic ou la surveillance des candidoses profondes. Elle peut être complétée par la recherche d’antigène circulant chez l’immunodéprimé où la détection d’anticorps peut être difficile d’interprétation.

Aspergilloses

Les champignons du genre Aspergillus sont responsables de diverses pathologies incluant des manifestations allergiques respiratoires, des infections non invasives (aspergillomes se développant dans une cavité préexistante dans le poumon, la plèvre ou un sinus), des formes dites semi-invasives (ou aspergilloses chroniques nécrosantes survenant chez des patients faiblement immunodéprimés) et les aspergilloses invasives qui seules seront détaillées ici.

Aspergillose pulmonaire invasive

Les aspergilloses invasives sont primitivement pulmonaires dans la grande majorité des cas (sinusiennes moins fréquemment). L’infection pulmonaire peut être uni- ou bilatérale, localisée ou rapidement extensive. Le tableau habituel est celui d’une pneumopathie infectieuse résistante à l’anti-biothérapie à large spectre chez un patient à haut risque d’infection fongique. L’hyperthermie est quasi constante. La toux est parfois accompagnée d’une expectoration blanchâtre ou hémoptoïque. La dyspnée est fréquente, dépendante de l’extension des lésions. Les hémoptysies et les douleurs thoraciques sont très évocatrices d’aspergillose.

Localisations extrapulmonaires de l’aspergillose

Lorsqu’il y a atteinte de deux ou plusieurs organes non contigus, on parle d’aspergillose disséminée. Elle est due à une dissémination du champignon par voie hématogène à partir d’un point de départ broncho-pulmonaire. Elle se rencontre dans près dans 10 à 30 % des cas selon la gravité de l’immu-nodépression sous-jacente. La dissémination peut se faire vers différents organes dont le cerveau (atteinte particulièrement grave), la peau, la thyroïde, le cœur (sous forme d’endocardite ou d’abcès myocardiques), les reins et le tube digestif.

Le diagnostic doit être le plus précoce possible afin de mettre le traitement antifongique en route alors que la maladie est encore localisée. En effet, tout retard diagnostique favorise l’extension locale et la diffusion de la maladie et assombrit considérablement le pronostic.

Le diagnostic d’une aspergillose repose sur les quatre points suivants.

– Le diagnostic radiologique à l’aide de la radiographie pulmonaire (mise en évidence d’un ou plusieurs infiltrats non spécifiques) et du scanner thoracique (Il permet de mettre en évidence un signe précoce très évocateur le signe du halo). Ce signe est hautement évocateur d’aspergillose pulmonaire chez un patient neutropénique et correspondant à une atténuation progressive de la densité autour d’un nodule d’aspergillose. Plus tardivement dans l’évolution de l’infection apparaît un autre signe très suggestif du diagnostic : le signe du croissant gazeux témoignant d’un début d’excavation de la lésion pulmonaire.

– Le diagnostic mycologique par la mise en évidence d’Aspergillus sp. dans les expectorations ou dans les prélèvements nasaux. Ce diagnostic a une bonne corrélation avec une infection aspergillaire chez le patient neutro-pénique mais cela est de moindre valeur chez les autres immunodéprimés. La sensibilité des examens est cependant faible pour les expectorations (environ 30 %) et le lavage broncho-alvéolaire (environ 50 %). La sensibilité est meilleure pour les biopsies pulmonaires à l’aiguille fine sous guidage scanographique (environ 70 %) et les biopsies par voie chirurgicale (supérieure à 90 %).

– Le diagnostic sérologique : chez le patient immunodéprimé, la sérologie aspergillaire a peu d’intérêt en raison d’une faible capacité de produire des anticorps ; néanmoins la sérologie peut se positiver secondairement en cas d’évolution favorable sous traitement et constitue parfois un argument de diagnostic rétrospectif d’API. En revanche, chez les patients neutropéniques ou greffés de moelle, la détection de l’antigène aspergillaire (galactomannane) dans le sérum par technique ELISA (Platelia Aspergillus, Bio-rad) est évocatrice du diagnostic d’aspergillose [2]. Pour être optimale, la recherche de l’antigénémie doit se faire de façon systémique et répétée pendant la période à risque.

– Le diagnostic histologique : toute biopsie doit être examinée en histologie parallèlement à l’analyse mycologique. Il est fréquent que l’examen anatomo-pathologique mette en évidence des filaments mycéliens et que la culture reste négative, en particulier chez les patients déjà traités par antifongique. De plus, l’histologie permettra quelquefois de corriger la suspicion clinique en posant un autre diagnostic (métastases, lymphome, etc.).

Cryptococcoses

L’atteinte est le plus souvent disséminée avec lésions inaugurales intéressant les méninges ou les poumons :

– méningo-encéphalite avec particularités : fièvre et signes méningés inconstants ; LCR classiquement clair, hypertendu, pauci-cellulaire, lymphocytaire avec hypoglycorachie et hyperprotéinorachie, parfois normal ; voire méningite asymptomatique ;

– pulmonaire avec toux, dyspnée et à la radiographie, mise en évidence d’une pneumopathie interstitielle bilatérale, mais aussi lésions nodulaires ou abcédées et pleurésies ;

– autres localisations : cutanée (papules ou nodules ombiliqués aux régions découvertes), oculaire, sinusienne, médullaire, ganglionnaire, splénique, digestive, urogénitale, plus rarement osseuse ou cardiaque, localisations plus ou moins associées, réalisant la forme disséminée.

Le diagnostic repose sur :

– le diagnostic mycologique par l’identification de Cryptococcus spp. à l’examen direct ou en histologie de levures entourées d’un halo clair au niveau des lésions superficielles, dans le liquide céphalo-rachidien, dans les crachats ou, dans certains cas, dans le lavage bronchoalvéolaire à partir des poumons. La mise en évidence de la levure se pratique à l’examen direct, à l’encre de Chine (sphère bleue entouré d’un halo clair). Ce champignon, de forme ronde à ovalaire, de 4-20 μm, se reproduit par bourgeonnement. Une culture sur milieu spécifique (niger agar) peut se faire. Une réaction tissulaire se produit avec afflux d’histiocytes, granulomes ;

– le diagnostic sérologique par la détection de l’antigène spécifique dans le sérum et/ou le liquide céphalorachidien.

CLASSIFICATION DES ANTIFONGIQUES SYSTÉMIQUES UTILISABLES

Les agents antifongiques à usage systémique actuellement disponibles sont :

– les polyènes : l’amphotéricine B conventionnelle (Fungizone) et ses formulations lipidiques (Ambisome et Abelcet) ;

– la flucytosine (Ancotil) ;

– les triazolés [itraconazole (Sporanox, Itraconazole), voriconazole (Vfend), fluconazole (Triflucan, Fluconazole), posaconazole (Noxafil)],

– les échinocandines [caspofungine (Cancidas), micafungine (Mycamine), anidulafungine (Eraxis)],

– les allylamines : la terbinafine (Lamisil).

Les différents antifongiques systémiques utilisés dans le traitement des infections fongiques invasives sont classés dans le tableau 49.1.

Tableau 49.1 Antifongiques systémiques utilisés dans le traitement des infections fongiques invasives (d’après les résumés caractéristiques des produits).

MÉCANISME D’ACTION ET SPECTRE D’ACTIVITÉ DES ANTIFONGIQUES SYSTÉMIQUES

Polyènes

L’amphotéricine B, isolée de Streptomyces nodosus, est un antifongique de la famille des macrolides polyéniques. L’amphotéricine B a une activité fongistatique et fongicide par fixation stérolique de la membrane du champignon, provoquant des modifications de la perméabilité membranaire. Les polyènes agissent par des liaisons hydrogènes et/ou des forces de Van der Waals sur la membranaire cellulaire avec une plus forte avidité pour l’ergostérol que pour le cholestérol. De cette liaison résulte la formation de pores et une augmentation de la perméabilité aux protons et aux cations monovalents. L’amphotéricine B est également responsable d’évènements d’oxydation à l’origine de sa toxicité.

L’amphotéricine B a un large spectre d’activité couvrant la plupart des infections fongiques humaines, dont la plupart des Candida spp., des Aspergillus spp. et Cryptococcus neoformans. Elle est également active sur certains protozoaires, comprenant les Leishmania. Certaines espèces fongiques sont résistantes ou faiblement sensibles à l’amphotéricine B : Candida lusitaniae, Aspergillus terreus, Trichosporon spp., Geotrichum spp., Scedosporium apiospermum et les agents responsables de dermatomycoses.

Flucytosine

La flucytosine interfère avec la synthèse de l’acide nucléique en inhibant la thymidylate synthétase. Elle n’est active que sur les cellules capables de la transporter dans le milieu intracellulaire via une cytosine-perméase et de la convertir par la cytosine déaminase en 5-fluorouracile qui est le métabolite actif. Elle est ensuite métabolisée par une uridine monophosphate pyrophosphorylase et incorporée dans l’ARN, ou transformée en acide 5-fluorodéosyuridylique qui est un puissant inhibiteur de la thymidylate synthétase. Le résultat est l’arrêt de la synthèse de l’ADN. L’action observée in vivo est fongistatique.

La flucytosine est active sur Candida spp., Cryptococcus neoformans, les agents des chromomycoses, et à faible degré, Aspergillus spp.

De fréquents cas de résistance primaire et secondaire ont été rapportés. En conséquence, il est recommandé d’associer la flucytosine à l’amphotéricine B et/ou au fluconazole.

Triazolés

Les azolés agissent par inhibition de la C-14 alpha-déméthylase, dépendante du cytochrome P450 des cellules fongiques, s’opposant ainsi la synthèse de l’ergostérol nécessaire à la formation de la membrane fongique, à partir du lanostérol. Il s’ensuit une déplétion de l’ergostérol de la membrane fongique entraînant des anomalies de la perméabilité membranaire et une accumulation de stérols toxiques. Les azolés exercent également une activité très spécifique sur les enzymes dépendant du cytochrome P450 du foie et de la paroi du tube digestif.

Le fluconazole, agent fongistatique, a une activité limitée aux levures (Candida albicans et Cryptococcus neoformans) sauf Candida krusei qui présente une résistance primaire et Candida glabrata de sensibilité dose-dépendante. Les champignons filamenteux, y compris les Aspergillus spp. et les dermatophytes sont résistants au fluconazole.

L’itraconazole est un antifongique à large spectre de la classe des triazolés, actif sur les dermatophytes (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), les levures (Cryptococcus neoformans, Candida spp.), certains champignons filamenteux dont Aspergillus spp., et les champignons dimorphiques : Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Blastomyces dermatidis.

In vitro, le voriconazole possède un spectre large couvrant les levures (Candida spp. y compris des souches résistantes au fluconazole, Cryptococcocus neoformans) et des champignons filamenteux dont Aspergillus spp., Scedosporium spp. et Fusarium spp. mais excluant, les agents des mucormycoses. In vivo, le voriconazole est actif dans de nombreux modèles d’infections fongiques chez des animaux immunocompétents ou immunodéprimés : infections systémiques à Aspergillus spp., à Candida spp. (dont C. glabrata et C. krusei) et à Cryptococcus neoformans. Le voriconazole a une activité fongistatique sur Candida spp. et Cryptococcus neoformans, fongicide sur Aspergillus spp.

Le posaconazole présente un spectre d’activité similaire au voriconazole élargi aux Mucorales. Il est actif in vitro contre les micro-organismes suivants : Aspergillus spp. (A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida spp. (y compris C. glabrata et C. krusei), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Fusarium spp. et certaines Mucorales. Le posaconazole exerce une activité fongistatique sur les espèces à Candida, et une activité fongicide sur Cryptococcus neoformans et Aspergillus spp. [3].

Échinocandines

Les échinocandines sont une nouvelle classe d’antifongiques systémiques présentant un mode d’action innovant, spécifique et original. Trois molécules sont actuellement disponibles : la caspofungine, l’anidulafungine et la micafungine.

Les échinocandines sont des lipopeptides cycliques inhibiteurs de la synthèse de la paroi fongique. Ces lipopeptides sont obtenus par fermentation de divers champignons tels que : Aspergillus nidulans, Aspergillus aculeatus, Zalerion arboricola. Ils inhibent de façon non-compétitive la synthèse de 1,3-β-D-glucane, qui est un polysaccharide essentiel de la paroi des agents pathogènes fongiques, non présent dans les cellules de mammifères. La cible moléculaire des échinocandines est un complexe enzymatique hétéromérique. Ce complexe est constitué d’au moins une sous-unité régulatrice, Rho1p activée par le GTP et d’une sous-unité catalytique codée par le gène FKS. L’inhibition de la synthèse du glucane est à l’origine d’une instabilité osmotique et de la lyse de la paroi fongique. L’activité des échinocandines résulte en une réduction du bourgeonnement des levures et inhibition de la croissance à l’extrémité des filaments pour les champignons filamenteux. D’autres études ont également suggéré une inhibition de la synthèse du 1,6-β-D-glucane.

La caspofungine présente un large spectre d’activité avec une activité antifongique in vitro sur les Candida spp., les Aspergillus spp. et quelques autres moisissures et champignons dimorphiques. L’activité de la caspofungine est de type fongicide sur les Candida sp., essentiellement sur C. albicans (y compris des souches fluconazole-résistantes), C. glabrata, C. tropicalis puis par ordre de moindre sensibilité C. krusei, C. lusitaniae et C. guilliermondii. Il n’existe pas de phénomène de résistance croisée avec les azolés. Elle est, par contre, inactive sur C. neoformans, Trichosporon spp., Fusarium spp., Scedosporium spp. et les agents des zygomycoses.

Une activité additive et synergique a été observée lors de l’association caspofungine et amphotéricine B in vitro sur A. fumigatus, A. flavus, A. niger et A. terreus.

L’anidulafungine présente une activité fongicide sur la plupart des Candida sp. y compris sur des souches appartenant à des espèces présentant une résistance intrinsèque (Candida krusei) ou une sensibilité réduite (Candida glabrata). Cependant, C. guilliermondii et C. parapsilosis apparaissent moins sensibles à l’anidulafungine que les autres espèces de Candida. Comme la caspofungine, l’anidulafungine n’est pas active in vitro sur Cryptococcus neoformans et Trichosporon spp. L’anidulafungine ne possède pas d’activité antifongique sur Fusarium spp., les zygomycètes et Blastomyces dermatitidis.

Comme les autres échinocandines, la micafungine possède in vitro une activité fongicide sur Candida sp. essentiellement sur C. albicans, C. tropicalis, C. glabrata puis par ordre de moindre sensiblité C. dubliniensis, C. lusitaniae et C. krusei. Les valeurs de CMI sont plus élevées pour C. parapsilosis et C. guilliermondii. L’activité de la micafungine sur les Aspergillus spp. montre des CMI inférieures à celles observées avec l’amphotéricine B ou l’itraconazole mais ne paraît pas fongicide. La micafungine est inactive sur Fusarium spp. et les Mucorales.

Allylamines

La terbinafine agit à un stade précoce de la synthèse de l’ergostérol membranaire par inhibition de la squalène époxydase, entraînant une accumulation intracellulaire de squalène et une déficience en ergostérol, qui seraient responsable de son activité fongicide.

La terbinafine est active sur les dermatophytes (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton spp.), sur les levures (Candida spp., Pityrosporum spp.), sur certains champignons filamenteux et certains champignons dimorphiques.

PHARMACOCINÉTIQUE

Polyènes

Les principales caractéristiques pharmacocinétiques de l’amphotéricine B désoxycholate sont résumées et comparées à celles de ses formulations lipidiques dans le tableau 49.2. La pharmacocinétique de l’amphotéricine B est complexe et partiellement étudiée chez l’homme.

Tableau 49.2 Principales caractéristiques pharmacocinétiques de l’amphotéricine B et de ses formulations lipidiques [4].

L’amphotéricine B se lie fortement aux protéines plasmatiques (91 à 95 %) après administration par voie intraveineuse. Sa demi-vie plasmatique est de 24 à 48 heures, mais sa demi-vie d’élimination est proche de 15 jours. Sa distribution suit alors un modèle tricompartimental. Des concentrations élevées d’amphotéricine B sont trouvées dans le foie (14 à 41 % de la dose administrée), les reins (0,3 à 2 %) et les poumons (1,2 à 6 %). L’amphotéricine B pénètre dans les cellules (notamment les macrophages) et exerce ainsi son activité sur les agents fongiques phagocytés. L’élimination urinaire et biliaire est faible.

L’ABLC est rapidement captée par les cellules du système réticuloendothélial, d’où les fortes concentrations du produit dans le foie, la rate, la moelle osseuse et les poumons des patients. L’ABLC est dégradée par les phospholipases cellulaires des macrophages et par celles des agents fongiques, ce qui permet une libération progressive d’amphotéricine B. Les concentrations rénales d’amphotéricine B sont réduites avec l’ABLC par rapport à l’amphotéricine B conventionnelle.

Dans l’organisme, l’amphotéricine B liposomale se comporte différemment de l’amphotéricine B désoxycholate et des autres formulations lipidiques. Ainsi, les concentrations plasmatiques d’amphotéricine B liposomale sont élevées en raison d’une épuration lente par le système réticuloendothélial. L’amphotéricine B est délivrée au contact des agents fongiques, après fusion avec la membrane cellulaire fongique. De fortes concentrations d’amphotéricine B liposomale ont été mises en évidence dans le foie (13 à 23 % de la dose délivrée) et la rate alors quelles sont faibles au niveau des poumons et des reins. Moins de 1 % de la dose administrée est retrouvée dans les reins.

Flucytosine

La flucytosine est bien résorbée par le tube digestif (90 %). Le pic plasmatique est obtenu en 2 à 6 heures après administration de 2 grammes per os. Après administration IV unique, les concentrations sériques maximales sont approximativement équivalentes, en μg/mL, à la dose administrée en mg/kg.

Le volume de distribution apparent est de 0,6 à 0,7 L/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (4 %). La concentration dans le liquide céphalorachidien est variable, aux alentours de 75 %.

Une faible proportion est transformée en 5-fluoro-uracile, responsable de la toxicité sanguine (probablement par la microflore intestinale). Quatre-vingt-dix pour cent de la dose administrée est retrouvée dans les urines en 48 heures sous forme inchangée.

La demi-vie plasmatique est de 3 à 6 heures. L’élimination est rapide par voie rénale, par filtration glomérulaire essentiellement, sous forme inchangée. Chez les insuffisants rénaux, la demi-vie plasmatique est prolongée ; il est donc nécessaire d’adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine. La flucytosine est dialysable.

Triazolés

Les principales caractéristiques pharmacocinétiques des antifongiques triazolés sont résumées dans le tableau 49.3.

Tableau 49.3 Principales caractéristiques pharmacocinétiques des antifongiques azolés systémiques [5–10].

Fluconazole

Les formes orale et intraveineuse du fluconazole sont équivalentes du point de vue pharmacocinétique. Le fluconazole a un profil pharmacocinétique linéaire. Les principales caractéristiques pharmacocinétiques sont présentées tableau 49.2.

Après administration orale, le fluconazole est bien absorbé et sa biodisponibilité absolue est de 90 %. Son absorption n’est pas modifiée par l’alimentation ni par l’acidité gastrique. Les pics de concentration plasmatique chez le sujet à jeun surviennent entre 0,5 et 1,5 heure après l’administration.

Le volume apparent de distribution est voisin de celui de l’eau corporelle totale (0,6-0,7 L/kg). La liaison aux protéines plasmatiques est faible (12 %). Le fluconazole pénètre bien l’ensemble des tissus de l’organisme où après dose unique il atteint 0,8 à 3 fois les concentrations plasmatiques. Après doses réitérées, les concentrations tissulaires fluctuent entre 3 et 20 μg/mL. La pénétration est également satisfaisante dans les tissus de l’œil chez l’animal, comme chez l’homme. Elle est aussi bonne dans la salive, tant chez les patients atteints de sida qu’après radiothérapie ORL puisque dans ces deux cas les concentrations observées sont du même ordre ou sensiblement supérieures à celles chez le volontaires sains. Chez les patients présentant une méningite d’origine fongique, les taux dans le LCR sont équivalents à 80 % environ des taux sanguins.

Le fluconazole est faiblement métabolisé (11 % de la dose administrée sont retrouvés sous forme de métabolites dans les urines) et sa posologie ne semble pas devoir être modifiée au cours des hépatopathies.

La demi-vie d’élimination est d’environ 30 heures. Le fluconazole s’élimine essentiellement par voie rénale et 80 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines sous forme inchangée. La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine. En conséquence, la dose journalière doit être réduite chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 50 mL/min. Le fluconazole est hémodialysé avec une diminution de 38 % de la concentration sérique après environ 3 heures d’hémodialyse.

Itraconazole

La pharmacocinétique de l’itraconazole n’est pas linéaire, montrant une accumulation plasmatique après administration répétée. La biodisponibilité de l’itraconazole par voie orale est dose-dépendante et présente une variabilité interindividuelle importante ; elle est diminuée notablement lors de la prise à jeun.

Après administration orale, la biodisponibilité de l’itraconazole en gélule (environ 55 %) est maximale lorsque l’administration se fait immédiatement après un repas. La prise à jeun diminue notablement sa biodisponibilité. Il existe une forte variabilité inter-individuelle. L’absorption est modifiée lorsque l’acidité gastrique est réduite. Ce médicament doit être administré 2 heures avant ou 4 à 6 heures après un médicament diminuant l’acidité gastrique. Afin d’améliorer la biodisponibilité de l’itraconazole, une suspension buvable est disponible dans laquelle l’itraconazole est solubilisé dans de la cyclodextrine. La biodisponibilité orale de la forme buvable est maximale lorsqu’elle est administrée en dehors des repas. En effet, la biodisponibilité absolue observée de l’itraconazole buvable administré en présence de nourriture est d’environ 55 % et augmente de 30 % quand la solution buvable est administrée à jeun. La forme buvable est utile chez des patients qui ne peuvent absorber une grande quantité de nourriture. Enfin, l’absorption de l’itraconazole en solution buvable n’est pas influencée par l’acidité gastrique.

La majorité de l’itraconazole est liée aux protéines plasmatiques (99,8 %) et plus particulièrement à l’albumine (99,6 % pour le métabolite hydroxylé). Le volume de distribution est élevé (700 L) et indique une large pénétration tissulaire associée à un fort tropisme cellulaire. Les concentrations tissulaires sont 2 à 10 fois supérieures aux concentrations plasmatiques. La recapture par les tissus kératineux, et plus particulièrement par la peau est jusqu’à 4 fois plus importante que dans le plasma.

L’itraconazole est métabolisé de façon extensive dans le foie en de nombreux métabolites. Le métabolite principal est l’hydroxy-itraconazole qui possède in vitro une activité antifongique comparable à celle de l’itraconazole. Les taux plasmatiques du métabolite hydroxylé sont supérieurs à ceux de l’itraconazole. Comme cela a été montré dans les études in vitro, le CYP3A4 est l’enzyme majoritairement impliquée dans le métabolisme de l’itraconazole.

L’itraconazole est éliminé sous forme de métabolites inactifs pour 35 % environ dans les urines en une semaine et environ 54 % dans les fèces. L’excrétion rénale du produit inchangé correspond à moins de 0,03 % de la dose administrée, alors que l’excrétion fécale du produit inchangé varie entre 3 et 18 % de la dose administrée. L’élimination de l’itraconazole est biphasique une demi-vie d’élimination d’environ 20 heures après une dose unique et en moyenne 30 heures après un traitement chronique. L’élimination de l’itraconazole des tissus est plus lente que celle du plasma. Dans la peau, l’élimination est dépendante de la régénération de l’épiderme. Des taux thérapeutiques persistent 2 à 4 semaines après l’arrêt d’un traitement chronique. Un phénomène semblable a été constaté dans le tissu vaginal où des taux thérapeutiques persistent 48 à 72 heures après l’arrêt d’un traitement.

Voriconazole

Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à une saturation de son métabolisme.

Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité du voriconazole après administration orale est d’environ 96 %. La prise simultanée de voriconazole avec un repas riche en graisses réduit la Cmax et l’ASCτ de 34 et 24 % respectivement. L’absorption du voriconazole n’est pas influencée par les changements du pH gastrique et l’administration concomitante d’anti-acides tels que la cimétidine et la ranitidine n’affecte pas la pharmaco-cinétique du voriconazole de façon significative. L’administration par sonde nasogastrique peut être une alternative chez des patients ventilés.

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du voriconazole est d’environ 4,6 L/kg, ce qui suggère une distribution importante dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 58 %. Plusieurs études ont évalué les concentrations du voriconazole dans des échantillons de LCR et d’humeur aqueuse. La littérature confirme les données pharmacocinétiques du voriconazole dans le LCR en rapportant plusieurs succès thérapeutiques au cours d’une atteinte fongique cérébrale chez des patients réfractaires au traitement antifongique antérieur. Concernant les endophtalmies fongiques, les concentrations efficaces dans les tissus de l’œil sont atteintes pour les infections à Aspergillus et Candida. Au cours d’une kératite, il est en revanche recommandé d’avoir recours à une administration locale de voriconazole en plus du traitement systémique pour atteindre une concentration optimale au niveau de la cornée.

Des études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes du cytochrome P450 hépatique CYP2C19, CYP3A4 et à un degré moindre par le CYP2C9 ; le métabolite principal du voriconazole est le N-oxyde, qui représente 72 % des métabolites radiomarqués circulant dans le plasma. Ce métabolite a une activité antifongique minime, il ne contribue pas à l’efficacité globale du voriconazole. La variabilité inter-individuelle du profil pharmacocinétique du voriconazole est importante. Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 joue un rôle significatif dans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par son polymorphisme génétique. Les études menées chez des sujets sains issus des populations caucasiennes et japonaises ont montré que les métaboliseurs lents ont, en moyenne, une exposition (ASCt) au voriconazole quatre fois supérieure à celle de leurs équivalents homozygotes métaboliseurs rapides. Les métaboliseurs rapides hétérozygotes ont une exposition au voriconazole en moyenne deux fois plus élevée que leurs équivalents homozygotes. Le voriconazole est métabolisé à moindre degré par le CYP2C9, également responsable de polymorphisme génétique.

Le voriconazole est éliminé par métabolisation hépatique ; moins de 2 % de la dose étant excrétée sous forme inchangée dans les urines. La demi-vie d’élimination terminale du voriconazole dépend de la dose administrée et est d’environ 6 heures pour une dose de 200 mg (voie orale). Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi-vie d’élimination ne permet pas de prévoir l’accumulation ou l’élimination du voriconazole.

Posaconazole

La pharmacocinétique du posaconazole est linéaire suivant l’administration d’une dose unique et de doses multiples jusqu’à 800 mg lorsqu’il est administré avec un repas riche en graisse. Une augmentation de la posologie journalière supérieure à 800 mg n’est pas justifiée en raison d’une saturation de l’absorption.

Le posaconazole est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 98 %), principalement à l’albumine sérique. Le volume apparent de distribution du posaconazole est de 1744 L suggérant une large distribution dans les tissus périphériques.

Le posaconazole est lentement et faiblement métabolisé en métabolites inactifs. Les métabolites circulants du posaconazole identifiés sont des conjugués monoglucuronidés (18 % à 28 %) nommé M8, des conjugués diglucuronidés (9 %) nommé M5 et des petits fragments de molécule nommé M2 (8 %).

Le posaconazole est principalement métabolisé par des réactions de phase II via l’UDP-glucuronosyltransférase et de façon moindre par les isoenzymes du cytochrome P450.

Le posaconazole a été principalement retrouvée dans les fèces (66 %) et de façon moindre dans les urines (0.2 %), le principal composant étant la molécule mère (66 % de la dose radiomarquée). Le posaconazole est un substrat de la glycoprotéine P permettant l’excrétion dans la lumière intestinale du posaconazole présent dans la circulation générale. Ce mécanisme explique les concentrations élevées du posaconazole dans les fèces. La clairance rénale est de 0,0114 mL/min. Le posaconazole a une demi-vie de 20 à 66 heures. L’état d’équilibre est atteint dans les 7 à 10 jours suivant l’administration de doses multiples.

Échinocandines

Les principales caractéristiques pharmacocinétiques des échinocandines sont résumées dans le tableau 49.4. Les échino-candines existent uniquement par voie injectable.

Tableau 49.4 Principales caractéristiques pharmacocinétiques des échinocandines [11–15].

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Tags: Pharmacie clinique et thérapeutique 4e

May 4, 2017 | Posted by admin in GÉNÉRAL | Comments Off

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49: TRAITEMENT DES INFECTIONS FONGIQUES INVASIVES ET SUPERFICIELLES

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