48: TRAITEMENT DE L’INFECTION PAR LE VIRUS DE L’IMMUNODÉFICIENCE HUMAINE

CHAPITRE 48 TRAITEMENT DE L’INFECTION PAR LE VIRUS DE L’IMMUNODÉFICIENCE HUMAINE 



Dominique Breilh, PU-PH


pharmacien, Hôpital Haut-Lévêque, Groupe Hospitalier Sud, CHU de Bordeaux, Inserm U1034 Université Bordeaux Segalen, France



Marie-Claude Saux, PU-PH


pharmacien, Hôpital Haut-Lévêque, Groupe Hospitalier Sud, CHU de Bordeaux, Inserm U1034 Université


Bordeaux Segalen, France


Ce nouveau chapitre rapporte les nouvelles connaissances (troisième mise à jour) en matière de traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine au travers des recommandations du groupe d’experts (rapport 2010 de la prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH) et des dernières publications majeures dans le domaine.



ÉPIDÉMIOLOGIE DE L’INFECTION À VIH


Le nombre de patients pris en charge a augmenté de 4 % par an depuis 2006 et augmente encore lié à l’élargissement des recommandations de traitement et à l’amélioration du dépistage.


La prise en charge reste cependant trop tardive pour une proportion importante de patients avec seulement une modeste amélioration entre 2008 et 2006. En 2010, l’objectif d’un nombre de CD4 > 500/mm3 est atteint chez 52 % des patients traité alors même que la charge virale est inférieure à 50 copies/mL dans 83 % des cas.


La population prise en charge vieillit et son risque de comorbidités augmente en raison de ce vieillissement et d’un risque majoré chez les personnes infectées par le VIH de maladies ne définissant pas le sida comme les affections cardiovasculaires, les troubles métaboliques, les cancers non classants et les affections neurologiques.



PHYSIOPATHOLOGIE


Le VIH affecte le système immunitaire en infectant les cellules centrales de ce système : les cellules porteuses du récepteur CD4, lymphocytes T CD4+ et cellules de la lignée monocytaire et macrophagique présentatrices d’antigènes. Il s’ensuit un déficit de l’immunité cellulaire, d’évolution progressive dominé par un déficit à la fois quantitatif et qualitatif des lymphocytes CD4, cible principale du virus.


Les virus VIH ont une structure commune à tous les lentivirus, classés dans la famille des rétrovirus. Ils possèdent une enveloppe composée de deux glycoprotéines : la gp120 reconnaissant le récepteur cellulaire lymphocytaire CD4 et la gp41 transmembranaire qui assure la fusion virus/cellule cible. À l’intérieur, la capside (protéine p24, protéine p17) renferme deux brins d’ARN génomique et trois enzymes : la transcriptase inverse, une intégrase et une protéase. Ce sont ces enzymes qui permettent la transcription du génome et l’intégration de l’ADN proviral dans l’ADN cellulaire.


Les événements précoces sont :



–  la reconnaissance et l’entrée du virus dans la cellule hôte : fixation du virus sur le récepteur cellulaire principal, le CD4, associé à un corécepteur membre de la famille des récepteurs des chimiokines, CCR-5 ou CXCR-4, puis fusion des membranes virale et cellulaire ;


–  la rétrotranscription de l’ARN viral en un ADN complémentaire (grâce à la transcriptase inverse) ;


–  l’intégration de l’ADN viral dans l’ADN de la cellule hôte (grâce à l’intégrase).


Les événements tardifs sont :



–  la fabrication des éléments constitutifs de nouveaux virions ;


–  le découpage et l’assemblage des composants des nouvelles particules virales matures (grâce à la protéase) ;


–  le bourgeonnement et la libération de virions matures infectieux.


Les cellules cibles du virus de l’immunodéficience humaine sont :



–  les lymphocytes CD4 dans lesquels le VIH se réplique rapidement. À ce jour, on considère que l’élément essentiel dans la pathogenèse du VIH est le niveau massif de la production virale et de son renouvellement. Les estimations actuelles suggèrent qu’au moins 10 milliards de particules de VIH sont produites et détruites chaque jour et que la demi-vie du virus dans le plasma est d’environ 6 heures ;


–  les cellules présentatrices d’antigène porteuses du récepteur CD4 telles que les macrophages, les cellules microgliales, les cellules de Langerhans ou encore les cellules dendritiques. Dans la plupart de ces cellules présentatrices d’antigène, le VIH se réplique peu. Le rôle de ces cellules et de leur infection persistante en tant que réservoir de virus est démontré. De plus, les cellules de Langerhans et les cellules dendritiques jouent un rôle déterminant dans la transmission du virus au niveau des muqueuses génitales.



Émergence de résistances


Les enzymes de réplication du VIH (transcriptase inverse, ARN polymérase, protéase, intégrase, etc.) ont la particularité de commettre un nombre d’erreurs relativement important (une erreur pour 1 000 nucléotides copiés). Cette particularité, associée à un taux de réplication extrêmement élevé, (demi-vie de quelques heures), explique la capacité du virus à s’adapter à son environnement : sélection de variants lui permettant d’échapper progressivement à la réponse immune, sélection de mutants résistants qui lui permettent d’échapper à l’action des antirétroviraux. L’émergence de souches mutantes étant directement liée à la capacité de réplication du virus, on comprend pourquoi une activité antivirale extrêmement puissante est nécessaire pour éviter la production de mutants résistants par pression de sélection.



CLINIQUE


Hormis les symptômes transitoires de la primo-infection, l’essentiel de la symptomatologie de l’infection par le VIH est en fait lié aux maladies opportunistes dont les manifestations cliniques sont extrêmement variées.


L’évolution se fait schématiquement en trois phases : la primo-infection, le stade précoce et le stade avancé.



Primo-infection


La primo-infection par le VIH est symptomatique dans 30 à 70 % des cas et survient dans les 2 à 4 semaines qui suivent l’exposition. La séroconversion est retardée par rapport à cette phase symptomatique. Les examens diagnostiques précoces sont la mesure de l’ARN VIH plasmatique et/ou la recherche de l’antigénémie p24. Pendant cette phase, le niveau d’ARN viral plasmatique est souvent très élevé, pouvant atteindre plusieurs millions de copies/mL. À ce stade, la sérologie VIH est encore négative. Le tableau clinique le plus souvent retrouvé est un syndrome mononucléosique non spécifique (fièvre, adénopathies disséminées, pharyngite érythémateuse, rash cutané, manifestations neurologiques). L’aspect très banal de ce syndrome de primo-infection rend très probable sa sous-estimation. Quelle que soit la sévérité du syndrome clinique initial, celui-ci va disparaître spontanément dans des délais variables. La présence et la sévérité de cette phase clinique initiale sont corrélées à la rapidité d’évolution ultérieure. La sérologie VIH se positive dans un délai d’un mois suivant la contamination.



Stade précoce


Il s’agit d’une phase peu ou pas symptomatique, s’accompagnant d’une perte moyenne de lymphocytes CD4 circulants de 60 à 80/mm3/an.



Stade avancé et sida


Ce stade correspond à un degré d’immunodépression important, avec des lymphocytes CD4 < 200/mm3, qui favorise l’émergence de complications infectieuses et/ou tumorales, qui définissent le stade sida (pour syndrome d’immunodéficience acquis). Ces complications sont variées et peuvent toucher tous les appareils : pulmonaire, neurologique, digestive, cutanéo-muqueux, ophtalmologique, etc.


Sans traitement, le temps médian entre la séroconversion et la survenue du sida est estimé, selon les études, entre 8 ans et 13 ans. Après le passage au sida et toujours en l’absence de traitement, la progression vers le décès survient rapidement avec une médiane de survie de 9 mois et la plupart des patients ont une espérance de vie inférieure à 2 ans. L’utilisation des traitements actuellement disponibles permet une restauration immunitaire, entraînant une diminution spectaculaire de la fréquence des infections opportunistes et une amélioration significative de la survie.


À ce titre, deux paramètres sont fondamentaux pour suivre l’évolution de la maladie et l’efficacité du traitement :



–  la mesure de l’ARN VIH plasmatique (charge virale) qui a une valeur prédictive quant à la vitesse de progression de la maladie (le déficit immunitaire progresse plus vite si la charge virale est élevée) et dont la variation sous traitement permet de prévoir l’efficacité à long terme de celui-ci. Des études ont montré qu’un impact significatif sur la survie est associé à l’obtention d’un niveau d’ARN VIH au-dessous du seuil de 50 copies/mL (charge virale indétectable) ;


–  le nombre de lymphocytes CD4 qui reflète l’importance de la destruction du système immunitaire par le VIH. Prévenir leur diminution et restaurer un nombre > 350/mm3 sont les objectifs du traitement. C’est également en fonction du nombre de lymphocytes CD4 que sera instauré un traitement prophylactique des infections opportunistes.



CLASSIFICATION DE L’INFECTION PAR LE VIH


L’infection par le VIH est classée en trois stades selon la classification CDC 1993 : A (asymptomatique), B (infections opportunistes mineures, pathologies favorisées ou aggravées par l’existence d’un déficit immunitaire, ou symptômes liés au VIH lui-même), C (infections opportunistes, cancers et pathologies liées au VIH lui-même).


Ces catégories sont subdivisées en trois sous-catégories (1, 2 ou 3) en fonction du nombre de lymphocytes CD4.


Lorsqu’un sujet a présenté une pathologie sida, il est classé définitivement dans cette catégorie (tableaux 48.1 et 48.2).



Tableau 48.1 Classification de l’infection à virus de l’immunodéficience humaine pour les adultes et les adolescents.

image


Tableau 48.2 Stades cliniques et définition du sida chez l’adulte et l’adolescent en fonction de la symptomatologie.

image


PHARMACIE CLINIQUE DES ANTIRÉTROVIRAUX



Mécanisme d’action, relation structure-activité


Les antirétroviraux agissent à différentes étapes du cycle réplicatif du VIH. À l’heure actuelle, les médicaments commercialisés appartiennent à six classes pharmacologiques :



–  les inhibiteurs de la transcriptase inverse analogues nucléosidiques ou nucléotidique (INTI) ou non (INNTI), qui bloquent la transcription de l’ARN viral en ADN proviral ;


–  les inhibiteurs de la protéase virale (IP) qui inhibent le clivage des protéines virales ;


–  un inhibiteur d’entrée, l’enfuvirtide ou T20 ;


–  un inhibiteur des récepteurs CCR-5, le maraviroc ;


–  un inhibiteur de l’intégrase qui bloque l’intégration de l’ADN viral dans le génome cellulaire, le raltégravir.



Médicaments inhibiteurs de la transcriptase inverse



Analogues nucléosidiques (zidovudine, didanosine, zalcitabine, stavudine, lamivudine, emtricitabine, abacavir) ou nucléotidique (ténofovir)


Les analogues nucléosidiques (INTI) sont des prodrogues qui inhibent la réplication du virus VIH par l’intermédiaire de leur dérivé triphosphorylé intracellulaire. En se liant à la transcriptase inverse, ces dérivés empêchent l’incorporation du nucléoside naturel dans l’ADN viral et induisent la terminaison de l’élongation de sa chaîne puisqu’ils ne possèdent pas le groupement 3′hydroxy du nucléoside naturel qui permet la liaison à la base suivante.


Les analogues nucléosidiques ne sont actifs qu’après avoir subi une triple phosphorylation. La première étape de phosphorylation (par les nucléosides kinases cellulaires) est cruciale. Elle varie selon les cellules et dépend du cycle cellulaire. La zalcitabine et la didanosine sont ainsi plus actives que la zidovudine sur les cellules infectées en phase de repos.


Le ténofovir est un analogue nucléotidique de l’adénine (le phosphonométhoxypropyl-adénine ou PMPA). Le composé actif est le ténofovir diphosphate. In vitro, il présente une efficacité sur des virus résistants aux nucléosides.



Analogues non nucléosidiques (névirapine, éfavirenz, étravirine, rilpivirine)


De structure chimique différente des analogues nucléosidiques, ces composés (INNTI) sont des inhibiteurs non compétitifs de la transcriptase inverse du VIH-1 mais sont inactifs vis-à-vis du VIH-2. Ils diminuent l’activité de l’enzyme sans interférer avec la fixation de l’ARN viral, des amorces d’ADN ou des désoxynucléotides triphosphates. Ils ont la particularité de se fixer au niveau d’une poche hydrophobe adjacente au site catalytique de l’enzyme dont ils modifient la mobilité et la conformation. Ces produits peuvent présenter une activité antirétrovirale importante mais ils se caractérisent tous par l’émergence rapide de résistances en situation d’échec virologique.


Ils se fixent sur la transcriptase inverse sans transformation métabolique et ont une barrière génétique faible. La sélection de mutation de résistance est donc rapide, en particulier lors de monothérapie.



Médicaments inhibiteurs de la protéase (indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, (fos)amprénavir, lopinavir, atazanavir, tipranavir, darunavir)


À l’inverse des inhibiteurs de la transcriptase inverse actifs sur des cellules activées non encore infectées ou en voie de l’être, les inhibiteurs de protéase (IP) bloquent la phase tardive de la maturation virale. Ils sont donc actifs sur les cellules chroniquement infectées, telles que les lymphocytes CD4 activés produisant du virus, mais aussi sur des cellules simplement présentatrices d’antigènes telles que les macrophages. La protéase du VIH clive les polypeptides précurseurs produits par les gènes gag et pol, permettant de générer les protéines structurelles et enzymatiques du virion. En présence d’un inhibiteur de protéase, des virions immatures sont produits, incapables d’infecter de nouvelles cellules.



Inhibiteur de l’intégrase (raltégravir, elvitégravir, dolutégravir)


Les inhibiteurs de l’intégrase du VIH-1 bloquent l’intégration de l’ADN viral dans l’ADN chromosomique de la cellule et donc la réplication virale.


Cette intégration est divisée en plusieurs étapes chacune pouvant être bloquée indépendamment des autres :



–  formation du complexe enzyme/ADN viral ;


–  préparation des extrémités 3′de l’ADN viral double brin par l’intégrase ;


–  import du complexe de pré-intégration du cytoplasme vers le noyau de la cellule infectée ;


–  intégration de l’ADN viral dans l’ADN génomique (transfert de brin) ;


–  réparation de l’ADN après intégration.


Les inhibiteurs d’intégrase, actuellement développés appartiennent à la famille des dikéto-acides (DKA), bloquent l’étape d’intégration de l’ADN viral dans l’ADN génomique (transfert de brin). Seul le raltégravir est à disposition des cliniciens mais deux autres inhibiteurs d’intégrase sont actuellement en développement l’elvitégravir et le dolutégravir GSK1349572.



Inhibiteur de CCR5 (maraviroc)


Les inhibiteurs de CCR5 comme le maraviroc agissent en inhibant l’entrée du virus dans la cellule par effet allostérique après liaison au corécepteur CCR5.


Pour le premier traitement ARV, il est recommandé de :



–  réaliser un test génotypique de résistance lors du diagnostic de l’infection à VIH et de fonder le choix du premier traitement en tenant compte de ces données ;


–  commencer un traitement ARV sans délai chez les patients symptomatiques (catégories B et C de la classification CDC 1993), en tenant compte du traitement éventuel d’une infection opportuniste et des interactions possibles, ainsi que chez les patients asymptomatiques ayant un nombre de lymphocytes CD4 < 350/mm3 ou < 15 % ;


–  de commencer un traitement ARV chez les patients asymptomatiques ayant un nombre de lymphocytes CD4 compris entre 350 et 500/mm3 ;


–  chez les patients asymptomatiques ayant un nombre de lymphocytes CD4 > 500/mm3, les données sont insuffisantes pour recommander l’instauration systématique d’un traitement ARV. Il est toutefois possible de l’envisager dans les circonstances suivantes :


–  charge virale plasmatique > 100 000 copies/mL ;

–  baisse rapide des lymphocytes CD4 ;

–  co-infection par le VHC ou par le VHB ;

–  âge > 50 ans ;

–  facteurs de risque cardiovasculaires ;

–  objectif de réduction de la transmission sexuelle du VIH ;

–  de recourir préférentiellement à une trithérapie comportant 2 INTI + 1 IP/r ou 1 INNTI :


–  si trithérapie avec 1 INNTI : ténofovir/emtricitabine + efavirenz ;

–  si trithérapie avec 1 IP/r : ténofovir/emtricitabine ou abacavir/lamivudine + atazanavir/r ou darunavir/r ou lopinavir/r ;

–  de ne prescrire abacavir que chez des patients négatif pour le HLA B*5701 et ayant une charge virale < à 100 000 copies/mL.


L’objectif du traitement ARV est d’atteindre et de maintenir une charge virale indétectable (< 50 copies/mL) et un nombre de lymphocytes CD4 > 500/mm3.


En dehors des situations d’urgence, la mise en route d’un traitement ARV doit être préparée avec le patient pour optimiser son adhésion au traitement.


Les interruptions de traitement sont suivies d’un rebond de la réplication du VIH et d’une baisse des lymphocytes CD4, d’autant plus rapide que le nadir des lymphocytes CD4 est plus bas.


La persistance d’une réplication virale sous traitement expose aux risques d’accumulation de résistance ce qui diminue les chances d’efficacité du traitement ultérieur et a un impact négatif sur les lymphocytes CD4.


Les situations d’échec virologique doivent faire l’objet de discussions pluridisciplinaires. L’avis d’une équipe expérimentée VIH est indispensable dans les situations où les options thérapeutiques apparaissent limitées.


Avec la disponibilité de six classes d’ARV, l’objectif de ré-obtention d’une suppression virologique maximale est aujourd’hui possible dans la grande majorité des cas y compris chez les patients avec un long historique antirétroviral et la présence de résistances génotypiques à plus d’une classe.



–  Dans ces situations d’échec virologique, les facteurs associés à une plus grande chance de succès virologique du nouveau traitement sont :


–  une charge virale modérément élevée (< 30 000 copies/mL) ;

–  un nombre de lymphocytes CD4 élevé ;

–  l’utilisation d’un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ;

–  l’utilisation d’une nouvelle classe d’ARV non antérieurement reçue par le patient.

–  Dans les situations d’échec les recommandations sont de :


–  chercher à maintenir une charge virale plasmatique < 50 copies/mL quelle que soit la situation de l’échec ;

–  construire un schéma thérapeutique comportant chaque fois que possible trois médicaments actifs, sur la base de l’historique thérapeutique, des génotypes successifs et éventuellement des dosages pharmacologiques ;

–  lorsqu’un seul médicament reste actif :

–  si le nombre de lymphocytes CD4 est > 200/mm3, et dans l’attente de nouveaux ARV, de ne pas modifier le traitement en surveillant le taux de lymphocytes CD4 et la survenue de manifestations cliniques ;

–  si le nombre de lymphocytes CD4 est < 200/mm3, avec risque de progression clinique, d’essayer d’optimiser le traitement, en recyclant les ARV déjà utilisés et en les associant et en maintenant une prophylaxie des infections opportunistes.

–  Dans le cas d’un traitement ARV efficace, les recommandations sont :


–  de prendre en compte l’antériorité thérapeutique, en termes de résistances et de tolérance, avant de changer un traitement mal toléré ;

–  de prendre en compte, de la même façon, l’antériorité thérapeutique avant de prendre la décision de modifier un traitement efficace et toléré dans un objectif de simplification et/ou de réduction de l’impact des facteurs de risque.


NOUVELLES STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES



Changement d’un traitement antirétroviral comportant un INTI thymidinique


Les nouveaux INTI disponibles en clinique sont moins toxiques, permettent de simplifier les schémas d’administration en une prise quotidienne et sont disponibles en associations combinées dans une seul comprimés.


Il est recommandé de changer les associations comportant de la zidovudine, didanosine et stavudine par celles comportant le ténofovir ou l’abacavir.



–  Nouveaux INTI ou INtTI disponibles :


–  ténofovir Viread ;

–  association fixe : ténofovir/emtricitabine Truvada ;

–  abacavir Ziagen ;

–  association fixe : abacavir/lamivudine Kivexa.

Avant le changement, il faut s’assurer que ces médicaments sont actifs en considérant les génotypes antérieurs notamment celui réalisé avant la mise en route du traitement. Pour l’abacavir, il faut s’assurer que le patient n’est pas porteur du HLA B*5701.



Changement d’un traitement antirétroviral comportant un IP


Les IP disponibles aujourd’hui ont un profil de tolérance améliorée à court terme mais également à long terme et des propriétés pharmacocinétiques permettant de réaliser des schémas d’administration en une prise quotidienne.



Changement par une association comportant deux INTI et un nouvel IP/r


Ces stratégies doivent être envisagées uniquement chez des patients n’ayant pas d’antécédent d’échec virologique aux IP, ou ayant des antécédents d’échecs virologiques mais sans aucune mutation primaire de résistance à ces médicaments.



–  Nouveaux IP disponibles :


–  atazanavir Reyataz utilisé optimisé atazanavir/ritonavir :
– étude CASTLE comparaison atazanavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir ;

–  darunavir Prezista utilisé optimisé darunavir/ritonavir :
– étude ARTEMIS chez le patient naïf, comparaison darunavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir.


Simplification par une association comportant deux INTI et un INNTI


Avant d’envisager cette simplification, il est indispensable de s’assurer que les médicaments qui seront associés à l’INNTI sont actifs en considérant les génotypes antérieurs notamment celui réalisé avant la mise en route du traitement. Le virus doit être considéré comme résistant à l’INNTI (névirapine ou efavirenz) en cas de survenue d’un échec virologique sous INNTI dans le passé. Cette stratégie a été essentiellement validée chez les patients n’ayant pas d’antécédent d’échec virologique. Plusieurs essais comparatifs ont montré l’efficacité de cette stratégie en termes d’amélioration des paramètres lipidiques. Mais en cas d’échec, le risque d’émergence de résistance à l’ensemble des médicaments d’une association comportant 2 INTI + 1 INNTI est élevé compte tenu de la faible barrière génétique à la résistance de ce type d’association.



–  INNTI utilisables :


–  efavirenz Sustiva ;

–  névirapine Viramune.

–  Nouveaux INNTI utilisables :


–  étravirine Intelence ;

–  association fixe utilisable :
– ténofovir/emtricitabine/efavirenz Atripla.


Simplification par une association comportant deux INTI et un II


La simplification d’une première trithérapie comportant un IP par une association comportant deux INTI + un inhibiteur d’intégrase (II) et plus précisément la combinaison ténofovir/emtricitabine + raltégravir offre un meilleur profil de tolérance et diminue les risques d’interaction médicamenteuse.


Les essais SWITCHMRK 1 et 2 ont comparé le remplacement du lopinavir/ritonavir par le raltégravir chez des patients en succès virologique. Il y a eu plus d’échec dans le bras changement que dans le bras maintenance et la non infériorité de la startégie de changement n’a pas été démontrée. Il est donc recommandé d’envisager le remplacement de l’IP/r par raltégravir uniquement en cas de survenue des complications (troubles métaboliques) ou dans le cadre de la gestion des interactions médicamenteuses et de s’assurer que les médicaments ARV associés au raltégravir seront pleinement actif en considérant toute l’histoire thérapeutique du patient.



–  Inhibiteur d’intégrase utilisable :


–  raltégravir Issentres.


Allègement d’une trithérapie avec un IP/r par une monothérapie d’IP/r


Plusieurs essais cliniques ont évalué l’efficacité des stratégies de maintenance par des IP/r en monothérapie pour atazanavir/r, lopinavir/r et darunavir/r (tableau 48.3).



Tableau 48.3 Traitements antirétroviraux utilisables en première ligne, comparaison des recommandations.

image

Les résultats pour l’atazanavir/r utilisé en monothérapie ne sont pas favorables en raison d’un nombre important d’échecs virologiques survenus durant l’étude et nécessitant son interruption.


Pour lopinavir/r et darunavir/r en monothérapie, les résultats montrent une non-infériorité de la monothérapie en ce qui concerne le maintien de la charge virale à la 48e semaine de traitement, elles sont en général associées à des virémies plus faibles que celles rencontrées pour une trithérapie conventionnelle. Leur impact sur le contrôle de la réplication virale dans les sanctuaires anatomiques (système nerveux central et tractus génitaux) est mal connu.


En pratique, la simplification d’une trithérapie avec IP/r par une monothérapie d’IP/r comportant soit lopinavir/r (400/100 mg x 2/j), soit darunavir/r (800/100 mg x peut être envisagée pour simplifier le traitement en cas d’intolérance aux INTI à condition :



–  que la charge virale plasmatique soit < 50 copies/mL depuis au moins 6 mois et qu’il n’y ait pas d’antériorité d’échec virologique aux IP ;


–  que le nadir des CD4 soit > 100/mm3 ;


–  d’une surveillance rapprochée de la charge virale, avec réintensification par combinaison fixe d’INTI lorsque la charge virale repasse à une valeur > 50 copies/mL. C’est le cas pour 10 % des patients après un an de monothérapie.


IP utilisé :



–  lopinavir/r Kaletra ;


–  darunavir Prezista utilisé optimisé darunavir/ritonavir.


Stratégie en cours d’évaluation :



–  association IP/r + raltégravir ou maraviroc ;


–  association 2 INTI + maraviroc.



Antirétroviraux en cours de développement clinique ou approuvés en 2012



Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse




Rilpivirine-Édurant, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse

La rilpivirine est utilisée à la dose de 25 mg par jour en une seule prise. Elle est indiquée en association avec d’autres antirétroviraux chez les patients naïfs de traitement. Cette indication fait suite aux résultats de deux essais cliniques de phase 3 évalués à 48 semaines : ECHO (TMC278-C09) et THRIVE (TMC278-C215) et d’un essai de phase 2b évalué à 96 semaines avec une extension à 192 semaines chez les patients infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement. La pharmacocinétique de la rilpivirine est proche de celle des deux autres INNTI. La concentration maximale est obtenue entre 4 et 5 heures après l’administration de rilpivirine. Son administration nécessite la prise d’un repas standard car son exposition est diminuée de l’ordre de 40 % à jeun. La rilpivirine est fortement fixée aux protéines plasmatiques 99,7 % et sa fixation concerne essentiellement l’albumine. La rilpivirine est biotransformée par le CYP3A et sa fraction éliminée intacte dans les urines est inférieure à 1 %. La rilpivirine associée à des inducteurs et inhibiteurs du CYP3A imposera une adaptation de la dose en rilpivirine pour s’assurer de l’obtention d’une exposition totale efficace en rilpivirine (nécissité d’augmenter les doses à 75 voire 150 mg/j de rilpivirine). Sa demi-vie d’élimination plasmatique est de 50 heures. Les effets indésirables majeurs de la rilpivirine sont insomnies, maux de tête et rashs cutanés. Le risque d’émergence de mutations croisées dans le bas rilpivirine est supérieur à celui observé dans le bras éfavirenz (bras comparateur).


La rilpivirine est actuellement développée dans une association fixe comportant : rilpivirine + ténofovir + emtricitabine. Cette association fixe des trois antirétroviraux est bioéquivalente à celle des trois spécialités prises séparément (figure 48.1).


image

Fig. 48.1 Structure chimique développée de la rilpivirine (RPV).



Inhibiteurs d’intégrase



Elvitégravir

L’elvitégravir a été étudié lors d’une étude clinique de phase 3 à la dose de 85 et 150 mg par jour en une seule administration. L’elvitégravir nécessite l’utilisation d’un agent « booster » en association permettant ainsi d’optimiser ses propriétés pharmacocinétiques. Les résultats de cette étude ont démontré que l’elvitégravir est non inférieur au raltégravir donné en deux fois par jour à la dose de 400 mg à la 48e semaine. Son profil de tolérance est comparable à celui du raltégravir et chez les patients en échec virologique, 20 % d’entre eux ont développé des mutations de résistance à l’intégrase.


L’elvitégravir est actuellement développé dans une association fixe appelée le QUAD et comprenant elvitégravir + cobicistat + ténofovir + emtricitabine (EVG/COBI/TDF/FTC).


Ce QUAD est actuellement comparé à l’association :



–  ATV/r + TDF/FTC ;


–  EFV + TDF/FTC.


Les résultats publiés récemment montrent les éléments suivants.



–  Pour QUAD vs ATV/r + TDF/FTC : résultats à S 48 d’une étude de phase 3 (DeJesus E et al., abstract 627, CROI 2012) Cette étude multicentrique randomisée a inclus 708 patients naïfs de traitement antirétroviral (90 % d’hommes, 39 % des patients avec une CV initiale ≥ 100 000 copies/mL, clairance de la créatinine > 70 mL/min) pour recevoir selon un schéma 1 : 1 une association elvitégravir (EVG)/cobicistat(COBI)/TDF/FTC (« QUAD ») vs ATV/r + TDF/FTC. Les résultats sur le critère principal (CV < 50 copies/mL à S 48) démontrent la non infériorité du QUAD vs ATV/r + TDF/FTC (respectivement 90 % et 87 %), avec des taux de réponse comparables quel que soit le niveau de CV ou de CD4 à l’inclusion. La restauration immunologique est également comparable (+ 211 cellules/mm3 dans le bras ATV/r + TDF/FTC et + 207 cellules/mm3 dans le bras QUAD ; p = 0,61) de même que les taux d’arrêts de traitement pour effets indésirables (respectivement 5 % et 4 %) ou pour effets indésirables rénaux (0,3 % dans les deux bras). L’augmentation des triglycérides a été moins importante dans le bras QUAD (+ 8 mg/dL vs + 23 mg/dL ; p = 0,006). Les échecs virologiques ont été peu nombreux (5 % dans les deux bras).


–  Pour QUAD vs EFV + TDF/FTC : efficacité et tolérance (Sax P et al., abstract 101, CROI 2012)


L’efficacité et la sécurité du QUAD (elvitégravir 150 mg, cobicistat : 150 mg, FTC/ténofovir 200/300 mg) apparaissent comme comparables à la combinaison coformulée efavirenz/FTC/ténofovir dans une étude préalable de phase II. Dans cette nouvelle étude, les patients ont été randomisés selon un schéma 1 : 1 pour recevoir QUAD versus placebo d’efavirenz/FTC/ténofovir (n = 348) ou efavirenz/FTC/ténofovir versus placebo de QUAD (n = 352). Le critère principal de jugement était une charge virale indétectable à S48. À S48, le QUAD apparaît comme non inférieur à l’association efavirenz/FTC/ténofovir avec 88 % versus 84 % de réponse virologique. Les résultats sont non différents si on stratifie sur la charge virale (> 100 000 copies/mL ou < 100 000 copies/mL) ou sur les lymphocytes CD4 (> 350 ou < 350/mm3). Le gain de lymphocytes CD4 est de 239/mm3 dans le bras QUAD versus 206/mm3 dans le bras efavirenz/FTC/ténofovir à S48 (p = 0,009). En termes de tolérance, on peut noter : un taux faible et similaire d’arrêt de traitement, moins d’effets secondaires neuropsychologiques ou de rash, un taux plus élevé de nausées de grade 1, une augmentation médiane de 0,14 mg/dL du taux de créatinine, 1,4 % d’arrêts de traitement pour des effets secondaires rénaux et une augmentation plus faible du cholestérol total et du HDL. En termes de résistance, les génotypes effectués à l’échec montrent un taux de sélection de résistance au FTC (M184V) 4 fois plus important dans le bras QUAD que dans le bras efavirenz/FTC/ténofovir (8 patients vs 2), dans l’intégrase la mutation la plus fréquemment sélectionnée est la E92Q. Le QUAD est non inférieur à la combinaison coformulée efavirenz/FTC/ténofovir (figure 48.2).


image

Fig. 48.2 Structure développée de l’elvitégravir (EVG).



Dolutégravir (DTG, S/GSK1349572)



–  Étude SPRING-1 : efficacité du dolutégravir (Stellbrink HJ et al., abstract 102LB, CROI 2012)


Le dolutégravir (DTG) est un inhibiteur d’intégrase non boosté ayant une action antivirale rapide et durable avec un profil de tolérance favorable. L’étude SPRING-1 est une étude de recherche de dose pour la phase III comportant 4 bras sur 96 semaines. Cette étude multicentrique de phase IIb a été réalisée chez des patients naïfs (charge virale > 1 000 copies/mL et CD4>200/mm3), randomisés 1 : 1 : 1 : 1 pour recevoir du DTG 10, 25 ou 50 mg tous les jours ou de l’efavirenz en association avec ténofovir/FTC ou abacavir/3TC avec une stratification sur la charge virale et le backbone de nucléosides associé. Le critère primaire de jugement est une charge virale inférieure à 50 copies/mL à la semaine 16 avec une analyse similaire prévue à S96. 205 patients ont été inclus : 86 % d’hommes, 26 % > 100 000 copies/mL et 67 % sous ténofovir/FTC. Aucun échec virologique n’a été constaté jusqu’à 96 semaines de même qu’aucune résistance génotypique et phénotypique. La variation médiane du nombre de lymphocytes CD4 est supérieure dans les bras DTG (+338,5 CD4/mm3) versus efavirenz (+301 CD4/mm3) sans différence statistiquement significative. Les effets secondaires de grade 2 à 4 sont moins fréquents sous DTG (11 %) que sous efavirenz (24 %) avec moins d’arrêts de traitement (3 versus 10 %). Le DTG en 1 fois par jour à la dose sélectionnée de 50 mg/jour permet une efficacité durable à 96 semaines avec 88 % de répondeurs versus 72 % sous efavirenz et un profil de tolérance favorable (figure 48.3).


image

Fig. 48.3 Structure développée du dolutégravir (DTG).



Inhibiteurs du CYP450 utilisés en association avec un antirétroviral pour optimiser ses propriétés pharmacocinétiques (inhibiteur de la protéase, inhibiteur d’intégrase)



Cobicistat (figure 48.4)

Le cobicistat (COBI) a été utilisé pour optimiser la pharmacocinétique de l’ATV en testant ATV/COBI + TDF/FTC versus ATV/r + TDF/FTC dans une étude de phase 2 (Elion R et al., AIDS 2011) ainsi que celle de l’elvitégravir (EVG) dans le QUAD (cf. chapitre ci-dessus).


image

Fig. 48.4 Structure développée du cobicistat (GS-9350 en développement clinique).

Related posts:

11: TRAITEMENT DU REFLUX GASTRO-ŒSOPHAGIEN 61: CONCEPT DES SOINS PHARMACEUTIQUES (PHARMACEUTICAL CARE) AU QUÉBEC : UNE APPROCHE SYSTÉMATIQUE DU SUIVI DU PATIENT 59: MÉDICAMENTS ET PERSONNES ÂGÉES 53: TRAITEMENT DE LA DÉGÉNÉRESCENCE MACULAIRE LIÉE À L’ÂGE 47: TRAITEMENT DE L’ENDOCARDITE BACTÉRIENNE 8: TRAITEMENT DE L’INSUFFISANCE CARDIAQUE

Stay updated, free articles. Join our Telegram channel
Tags:
May 4, 2017 | Posted by in GÉNÉRAL | Comments Off on 48: TRAITEMENT DE L’INFECTION PAR LE VIRUS DE L’IMMUNODÉFICIENCE HUMAINE

Full access? Get Clinical Tree
Get Clinical Tree app for offline access