Chapitre 48 Lymphomes intra-oculaires
De façon générale, le lymphome malin est une prolifération maligne de tissus lymphoïdes à partir des organes lymphoïdes secondaires, il correspond à une tumeur du système immunitaire B ou T. Il existe, d’une part, le lymphome hodgkinien, prolifération maligne ganglionnaire caractérisée par la présence de cellules de Sternberg, et, d’autre part, les lymphomes non hodgkiniens, proliférations malignes de cellules à différenciation lymphoïde, à cellules T ou B, ces derniers étant de haut grade ou de bas grade de malignité [1].
Le lymphome oculaire peut affecter différentes couches de l’œil, avec par conséquent une grande variété de manifestations cliniques, posant plus ou moins de difficultés diagnostiques. Ainsi, il existe (fig. 48-1) [1] :
Le lymphome rétinien étant le plus fréquent, il est tout particulièrement développé dans la suite de ce chapitre. Les lymphomes choroïdiens peuvent être primaires, nommés aussi tumeurs lymphoïdes bénignes intra-oculaires, ou secondaires métastatiques, le plus souvent associés à des lymphomes diffus systémiques à grandes cellules B, comme par exemple les lymphomes hodgkiniens, les mycosis fungoïdes, les lymphomes de Burkitt, les myélomes multiples [1] ; ils sont rares et correspondent à une manifestation tardive de la maladie systémique. À l’opposé, le LIOP atteint le vitré et/ou la rétine, en particulier l’espace de l’épithélium pigmentaire sous-rétinien. Le piège diagnostique est dû d’une part à l’absence d’une masse tumorale bien définie et, d’autre part, à la présentation clinique mimant une uvéite chronique, souvent intermédiaire.
Aussi sont développés ci-après dans une première partie le LlOP/lymphome non hodgkinien du système nerveux central et, dans une seconde partie, les autres types de lymphomes oculaires, particulièrement la maladie de Hodgkin, le lymphome intra-oculaire secondaire systémique et les tumeurs lymphoïdes bénignes intra-oculaires.1
I Lymphomes intra-oculaires rétiniens
Cette localisation correspond à la majorité des lymphomes intra-oculaires. Différents synonymes sont usités : lymphome intra-oculaire primitif (LIOP), lymphome primitif intra-oculaire, lymphome oculocérébral primitif (LOCP), lymphome primitif du système nerveux central ou lymphome cérébral primitif (LCP) avec atteinte oculaire, terme le plus largement accepté [2,3].
Le lymphome intra-oculaire a été décrit dans la littérature pour la première fois par Cooper et Riker en 1951 sous le nom de « ocular reticulum cell sarcoma » [4] puis il prit le nom de « primary reticulum cell sarcoma of the brain » suite aux études de Freeman et d’Yuile, de par sa ressemblance avec les tumeurs du système lymphatique [5]. Il fut considéré par Rappaport comme un « lymphome histiocytaire » en raison de ses caractéristiques morphologiques, du fait que les cellules réticulaires ou histiocytaires sont pluripotentes et peuvent donner des lymphocytes qui peuvent se différencier [6]. Après la mise en évidence par Luke et Collins d’une population cellulaire principalement formée de lymphocytes malins grâce à la découverte de leurs marqueurs de surface, Henry et al. introduisirent en 1974 le terme de « lymphome malin primitif du système nerveux central » après avoir montré la similitude histopathologique d’une série de lymphomes non hodgkiniens du système nerveux central avec des lymphomes malins extraneuraux [7]. Kaplan et al. ont été les premiers à identifier spécifiquement l’infiltration de cellules B dans le vitré des LIOP [8].
Le LIOP est composé de cellules lymphocytaires malignes présentes dans les tissus intra-oculaires, sans infiltration des autres tissus du système nerveux central ni même du liquide cérébrospinal [9]. La plupart du temps, il s’agit de lymphomes de lignée B à grandes cellules et à haut grade de malignité [10,11], bien que des lymphomes à petites cellules et des lymphomes mixtes à grandes et petites cellules existent aussi. Les LIOP de lignée T sont rares [12–15], puisque seulement environ 2 % des lymphomes primitifs non hodgkiniens du système nerveux central sont composés de cellules T [16]. Ils toucheraient une population plus jeune et plus masculine, tout comme les formes intra-oculaires secondaires [11].
Épidémiologie
Les lymphomes cérébraux primitifs représentent environ 1 % des lymphomes malins non hodgkiniens [17–20], 1 % des tumeurs intracrâniennes [6,9,17,21] et environ 5 % des tumeurs primitives cérébrales [22], soit une incidence de deux à cinq cas par million d’habitants, ce qui représente environ deux cent cinquante cas en France et deux mille cas en Europe. Par définition, leurs localisations sont limitées au système nerveux central, avec des atteintes encéphaliques associées parfois à une atteinte méningée ou intra-oculaire. Cette dernière localisation peut être isolée, avec atteinte vitréenne, de la rétine ou du nerf optique : on parle alors de lymphome intra-oculaire primitif. Ce lymphome est encore plus rare avec, par exemple, seulement une centaine de cas décrits sur trois années aux États-Unis [21]. Les lymphomes cérébraux primitifs et les LIOP correspondent à la même maladie ; il ne s’agit pas d’un lymphome cérébral primitif qui développe des métastases dans l’œil. Le LIOP totalise 0,1 % des tumeurs oculaires [6,17,23].
Les lymphomes cérébraux primitifs présentent au diagnostic, dans 15 % à 25 % des cas, une atteinte intra-oculaire associée [24]. Environ 25 % des patients atteints de lymphome cérébral primitif sans atteinte oculaire développeront un LIOP [25], avec une médiane de temps de cinquante-cinq mois (trois mois à cent quarante mois). Pour 37 % à 82 % des patients, le développement intra-oculaire précède l’atteinte du système nerveux central avec une médiane de temps de vingt à vingt-neuf mois (un mois à neuf ans) [3,9,10,21,26–30]. Ainsi, 50 % à 80 % des patients atteints de LIOP vont présenter un lymphome cérébral dans les mois ou années suivants [31,32]. La maladie peut rester isolée à l’œil dans environ 20 % des cas [10]. Néanmoins, certains auteurs estiment que le pourcentage de lymphome cérébral après LIOP serait de 100 % si le suivi était suffisamment prolongé. Il est bon de rappeler que la variation des résultats est fonction des moyens diagnostiques et des protocoles thérapeutiques mis en place.
L’incidence des lymphomes cérébraux primitifs et des LIOP a été multipliée par trente en trente ans chez le sujet immunocompétent, sans cause identifiée [33] ; avec en revanche une diminution de la fréquence des lymphomes cérébraux primitifs chez les sujets infectés par le VIH grâce à l’avènement des stratégies antirétrovirales.
La moyenne d’âge des personnes atteintes d’un LIOP est de soixante ans [13,23,26–28,31,34,35], avec un âge médian de soixantetrois ans et un écart qui s’échelonne de trois ans à quatre-vingt-dix ans [3,21,23]. Ainsi, même si des cas de très jeunes enfants ont été rapportés, il faut retenir que cela reste exceptionnel. L’atteinte féminine est deux fois plus fréquente dans certaines séries [6,10,14,15,17,21,29,36], tandis que d’autres séries ont rapporté soit une discrète prédominance masculine [2,25–27,37] soit aucune prédominance de sexe [11,24,35,38–40]. En ce qui concerne les patients immunodéprimés atteints de sida, 90 % sont des hommes [7]. Aucune prédilection ethnique n’a été mise en évidence chez l’immunocompétent [15,17].
Étiologie
Il pourrait s’agir de la réactivation de lymphocytes [13,41] suite à une infection virale du système nerveux central, provoquant ensuite la transformation néoplasique. Cette hypothèse découle de ce qui a été observé chez les patients atteints du sida mais n’a pas eu de confirmation chez l’immunocompétent. Il existe plusieurs virus aux capacités oncogènes :
Par ailleurs, le génome de Toxoplasma gondii a été détecté dans de rares cellules de LIOP, suggérant qu’il serait capable de transformer les cellules B et d’induire leur prolifération [42].
Certains auteurs ont identifié le génome de HHV-8, d’EBV et de Toxoplasma gondii dans les lymphocytes malins de patients présentant un lymphome primitif du système nerveux central, suggérant l’éventuel rôle d’une stimulation antigénique chronique par des organismes infectieux acquis dans le développement du LIOP/ lymphome primitif du système nerveux central. Aucune étude n’a pour le moment permis d’affirmer leur rôle et on ne peut éliminer l’hypothèse de la coïncidence, mais cela continue de retenir l’attention et pousse à poursuivre les recherches [25].
Dans le même esprit, certains auteurs ont pensé que la transformation maligne des lymphocytes B pouvait être stimulée par une inflammation, comme dans le cas clinique exposé par Walker et al. qui ont diagnostiqué un lymphome à cellules B dans les suites d’une maladie de Vogt-Koyanagi-Harada [18].
Une autre hypothèse est que les cellules néoplasiques proviendraient de sites ganglionnaires et extraganglionnaires et migreraient à l’œil et au cerveau par voie hématogène [17], parce qu’elles ne seraient capables de se développer que dans l’œil ou le cerveau ou bien encore parce qu’elles porteraient des molécules d’adhérence cellulaire spécifiques pour l’œil ou le cerveau [16,41] — hypothèses à rapprocher de celles étudiées actuellement dans les modèles murins.
Enfin, la choroïde est normalement un site d’hématopoïèse extramédullaire pendant la vie embryonnaire. Ces cellules hématopoïétiques sont occasionnellement retrouvées dans la choroïde des nouveau-nés normaux. Si les cellules précurseurs restent séquestrées dans la choroïde jusqu’à l’âge adulte, il est possible qu’une transformation maligne de ces cellules se développe sous l’influence d’un phénomène extérieur, pouvant aboutir au développement d’un lymphome intra-oculaire [16].
Caractéristiques cliniques
Dans 30 % des cas, l’atteinte oculaire débute de façon unilatérale, mais la bilatéralisation a lieu dans 61 % à 90 % des cas, un début asymétrique étant souvent la règle [2,10,11,13,14,16,17,24,25,31,34,35,43–45]. On ne retrouve pas dans la littérature de notion précise quant au temps séparant l’invasion de chacun des yeux.
Le plus souvent asymptomatiques [37], les patients se plaignent aussi fréquemment d’une baisse d’acuité visuelle indolore avec perception de corps flottants [3,10,11,13,14,16,17,26,29–31,35,44,46], traduction clinique d’un vitré cellulaire, sans ou avec peu de signes externes d’inflammation. Parfois, on peut retrouver une baisse d’acuité visuelle plus sévère, un œil rouge, des douleurs oculaires ou rétro-orbitaires, une photophobie évoquant une uvéite [28]. L’intervalle de temps entre les premiers symptômes et le diagnostic varie de zéro à cent quarante-quatre mois, avec une moyenne de quatre à quarante mois [10–12,34,43–45]. De nos jours, le délai serait d’environ quatre à huit mois pour les centres tertiaires spécialisés [37,43,46] (quatre mois dans notre série personnelle non publiée). Ces délais raccourcis sont expliqués par un certain nombre de raisons, notamment une meilleure connaissance par les cliniciens et les biologistes de cette pathologie rare, par l’augmentation de l’utilisation des techniques de biopsie oculaire, d’immunohistochimie, d’analyse biochimique et de technique comme la PCR [29]. Ce délai demeure long car, d’une part, le LIOP prend des formes cliniques souvent peu spécifiques — d’où son appartenance à la famille des « masquerade syndromes » —, d’autre part, les outils diagnostiques même s’ils s’améliorent restent parfois encore peu informatifs.
La plupart des patients (80 %) consulte pour une uvéite d’étiologie inconnue [10,43]. La moitié environ des patients a eu au moins un traitement par corticothérapie systémique avant le diagnostic [26,43]. Celle-ci est souvent responsable de la pauvreté des échantillons en cellules malignes.
SEGMENT ANTÉRIEUR
Dans la majorité des cas, l’atteinte du segment antérieur n’est pas ce qui mène au diagnostic, car généralement l’inflammation est peu marquée [15,29,30]. Il existe des signes d’uvéite antérieure dans 25 % à 50 % des cas [10,11,43,47] : tyndall, précipités rétrodescemétiques le plus souvent non granulomateux — mais il a été décrit des cas avec précipités rétrodescemétiques en « graisse de mouton » [43]. Ces signes peuvent être inauguraux. Quelques cas de la littérature rapportent un hypopion stérile [48], un hyphéma, une rubéose irienne [17,28,35,48] et des synéchies postérieures exceptionnellement [43]. Bien plus rarement, on observe un œil rouge et douloureux, pouvant être expliqué par :
Le glaucome est une des complications ophtalmiques fréquentes du lymphome, de fréquence parfois estimée à plus de 50 % des cas [16,34,35,48]. Un acronyme, GUN (glaucome, uvéite, signes neurologiques), a d’ailleurs été créé. Dans d’autres séries, on le retrouve de façon beaucoup plus exceptionnelle [43]. Il peut être majoré par l’utilisation des stéroïdes [44]. Selon Hoffman et al., il serait l’apanage des lésions oculaires secondaires à un lymphome systémique [11].
SEGMENT POSTÉRIEUR
Les principaux signes cliniques sont les infiltrats sous-rétiniens et l’uvéite intermédiaire.
Infiltrats sous-rétiniens
Pathognomoniques mais présents dans seulement 20 % à 50 % des cas, les infiltrats sous-rétiniens sont des lésions blanchâtres, initialement punctiformes, arrondis ou ovalaires, d’environ 50 μm de diamètre (fig. 48-2 et 48-3) [11,15,29,43,44,47,49]. Ils peuvent être isolés ou multiples et ont tendance à se regrouper avec l’évolution de la maladie [10,31,44] sous forme de décollements de l’épithélium pigmentaire solides (fig. 48-2) par l’accumulation de lymphocytes malins entre l’épithélium pigmentaire rétinien et la membrane de Bruch [13,14,25,30,35,44,48,50]. Parfois, on observe de fines altérations spiculaires de l’épithélium pigmentaire à la surface de ces lésions, signant une localisation rétrorétinienne des infiltrats [50]. Ils peuvent régresser spontanément — le mécanisme de résolution spontanée étant inconnu — et laisser place à des zones atrophiques ou de fibrose [17,25,48], pouvant prendre l’aspect d’une choriorétinopathie de type birdshot[10,48,51] ou d’un syndrome de pseudo-histoplasmose oculaire [52]. Dans de nombreux cas (environ 60 %), on retrouve en revanche des altérations de l’épithélium pigmentaire de la rétine [10,43]. Il est rare qu’on ne retrouve pas de hyalite associée [26]. Parfois, l’alternance des décollements de l’épithélium pigmentaire avec les remaniements pigmentaires de la rétine peut donner un aspect, selon Gass, de peau de léopard [52]. Ces exsudats peuvent parfois simuler un MEWDS (Multiple Evanescent White Dot Spot) en prenant l’aspect de petits spots blancs punctiformes multifocaux dans les couches externes de la rétine ou dans les couches choroïdiennes superficielles [14,17,53]. Dans d’autres cas, les lésions blanches, jaunâtres rétiniennes sont plus étendues et l’infiltration lymphoïde intrarétinienne simule alors un foyer rétinochoroïdien de toxoplasmose oculaire [10,14,23,44,51], voire une rétinite nécrosante virale [14,15,39,51].
Uvéite intermédiaire
L’uvéite intermédiaire du sujet dit âgé est typiquement (60 % à 86 % des cas) au départ corticosensible puis rapidement corticorésistante ou corticodépendante à forte dose (plus de 20 à 40 mg par jour) [3,10,11,29,47,49]. On ne retrouve pas dans la littérature de notion de temps au bout duquel la corticorésistance s’installe. Les cellules vitréennes sont volontiers regroupées en amas, en feuillets ou en cylindres (fig. 48-4). On entend souvent parler de la présence d’une hyalite à gros grains, qui peut s’expliquer par la présence des grands lymphocytes B cancéreux et des macrophages — contrairement aux petits lymphocytes B inflammatoires des uvéites auto-immunes. Les cellules présentes sont des lymphocytes tumoraux, des cellules inflammatoires réactionnelles associées à des débris hémorragiques et des amas opaques d’allure fibrineux, souvent prérétiniens [2,10,13,31,44,50], comme des bouquets jaunâtres ou brunâtres immobiles attachés à la hyaloïde postérieure du vitré décollé [30]. Ceci peut empêcher la visibilité des détails du fond d’œil [14], puisqu’elle est souvent dense (1+ : 15 % ; 2 + : 35 % ; 3+ : 50 %) [43]. Il existe d’ailleurs une discordance extrêmement évocatrice du diagnostic de LIOP entre l’intensité de la hyalite et l’acuité visuelle, peu diminuée.
Neuropathie
Guyr et al. ont décrit une neuropathie optique ischémique antérieure aiguë (NOIAA) bilatérale avec occlusion de l’artère centrale de la rétine (OACR) bilatérale et occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR) unilatérale chez une patiente souffrant d’un lymphome non hodgkinien du système nerveux central avec invasion tumorale de la pie-mère, du nerf optique et des vaisseaux rétiniens. Des tableaux d’atrophie optique sont aussi possibles après la phase œdémateuse [17,44,54]. Ces atteintes du nerf optique peuvent être la conséquence d’une infiltration tumorale, d’une radionécrose — plus de 50 Gy avec des fractions de plus de 2 Gy, apparaissant de quatre mois à plusieurs années après radiothérapie externe avec un pic à dix-huit mois —, d’une leucoencéphalite multifocale progressive sur tableau d’immunodépression (controversé), voire d’une toxicité éventuelle des drogues de chimiothérapie, telles que la vincristine [54].
Lésions vasculaires
Les lésions vasculaires sont marquées par un engainement vasculaire (veine et artère) expliqué par la fréquente disposition périvasculaire des lymphocytes malins [25]. En effet, dans la rétine comme dans le cerveau, les cellules ont tendance à se distribuer de façon périvasculaire, alors que dans l’uvée, elles ont tendance à prendre une forme plus diffuse, comme des masses placoïdes denses [35]. Ceci peut être responsable d’une ischémie rétinienne avec, au final, un glaucome néovasculaire [17] dû à des occlusions artérielles consécutives à l’infiltration lymphocytaire endothéliale, des vascularites rétiniennes avec ou sans exsudation périvasculaire, des hémorragies rétiniennes focales [10,14,25,31,35,45,55]. Les exsudats et la diffusion fluorescéinique sont modérés initialement pour aller parfois jusqu’à un tableau d’angéite givrée [14].
Autres
Des cas d’œdème maculaire ou rétinien ont été décrits [10,14,15,55]. Enfin, on retrouve des décollements de rétine exsudatifs, parfois totaux [2,14,15,28,29,44], qui peuvent révéler une atteinte plus choroïdienne, avec ou sans masse tumorale choroïdienne [14,27,29]. Cette dernière est plus souvent associée à un envahissement diffus du segment antérieur (iris et corps ciliaires) [28,47].
Examens paracliniques
ÉCHOGRAPHIE B
Les renseignements fournis par cet examen sont peu spécifiques. Ursea et al. retrouvent des débris vitréens d’échogénicité faible à modérée, avec un décollement postérieur du vitré dans 77 % des cas, un décollement de rétine exsudatif dans 15 % des cas, un épaississement focal ou diffus de la rétine et/ou de la choroïde dans 46 % des cas — les envahissements choroïdiens sont retrouvés dans les lymphomes systémiques et non dans les LIOP —, une tête du nerf optique proéminente ou un nerf optique élargi dans sa portion orbitaire dans 31 % des cas et, enfin, des élevures choroïdorétiniennes dans 23 % des cas [2,56].
Les lésions blanc-jaune, souvent bilatérales, du lymphome intra-oculaire sont souvent peu élevées, avec un contour irrégulier ; leur apparence échographique peut être similaire à un carcinome métastatique de la choroïde [2].
Les élevures sous-rétiniennes plus importantes sont souvent uniques, lisses, hétérogènes et lobulées, ce qui les différencie des lésions plus placoïdes décrites ci-dessus [27].
L’échographie B n’apporte donc que très peu d’aide au diagnostic de LIOP.
ANGIOGRAPHIE
ANGIOGRAPHIE À LA FLUORESCÉINE
Deux types de lésions sont décrits : des zones punctiformes hyperfluorescentes aux temps précoces (pin points), diffusant aux séquences tardives, souvent localisées au pôle postérieur, correspondant aux infiltrats lymphocytaires blanchâtres visibles au fond d’œil [10,13,35,48,50,57] et d’autres lésions plutôt atrophiques, pouvant être au début muettes puis hyperfluorescentes par effet « fenêtre » sans diffusion [25,48]. Parfois, le fond d’œil semble normal et les lésions ne sont visibles qu’à l’angiographie à la fluorescéine (environ 5 % des cas) [10,43].
Cassoux et al. recensent des effets « fenêtre » hyperfluorescents punctiformes dans 54,5 % des cas, des lésions hypofluorescentes rondes dans 34 % des cas, des vasculites dans 13,6 % des cas, un œdème papillaire dans 3,7 % des cas, un œdème maculaire cystoïde dans 2,46 % des cas et une angiographie à la fluorescéine normale chez 5 % des sujets [43]. Velez et al., dans la National Eye Study, retrouvent des données un peu différentes, avec un œdème papillaire dans 41 % des cas, un œdème maculaire cystoïde dans 21 % des cas, des vasculites dans 4 % des cas et une angiographie à la fluorescéine normale chez 14 % des sujets en présence d’éléments cliniques, ce qui est très important à souligner car la hyalite, en l’absence d’anomalies du segment postérieur, est la principale forme de présentation de la pathologie [49]. Selon Velez et al., les décollements de l’épithélium pigmentaire sont rarement visualisés, alors qu’ils sont considérés comme pathognomoniques de cette maladie (fig. 48-5) [49].
Les cellules tumorales vivantes ne peuvent pas garder la fluorescéine, car leur membrane équivaut à une barrière qui ne laisse pas rentrer le colorant. Ainsi, la présence de ces cellules sous l’épithélium pigmentaire de la rétine provoque un effet « masque » de la fluorescéine choroïdienne [49]. Néanmoins, on observe parfois des hyperfluorescences tardives. En effet, certains infiltrats tumoraux doivent se comporter comme les drusen lipophiles qui peuvent absorber la fluorescéine. Il peut y avoir aussi des effets « fenêtres » par défects de l’épithélium pigmentaire, qui mettent à nu les dépôts. Il est possible que ces infiltrats hyperfluorescents soient des amas de cellules tumorales plus anciennes, de cellules abîmées ou mortes, qui absorbent le colorant. Ces aires de diffusion hyperfluorescentes peuvent donc représenter des aires de résolution tumorale, avec secondairement un remaniement atrophique de l’épithélium pigmentaire de la rétine [49]. Cet aspect pigmenté et atrophique à la fois est souvent décrit comme un fond d’œil en « taches de léopard » (fig. 48-6).
Fig. 48-6 Angiographie à la fluorescéine avec un aspect pigmenté et atrophique en « taches de léopard »
Ceci aide à expliquer l’hétérogénéité des décollements de l’épithélium pigmentaire observés chez ces patients, parfois hypofluorescents, parfois hyperfluorescents, ce qui doit dépendre de la densité de cellules viables dans le décollement : une dense collection de cellules viables donnera une hypofluorescence, une collection de cellules abîmées ou mortes donnera un décollement hyperfluorescent. Il est aussi possible que les décollements de l’épithélium pigmentaire hyperfluorescents soient le fait d’une densité moindre de cellules qui laissent alors de la place au fluide séreux, prenant ainsi l’aspect d’un décollement typique, bien délimité et qui se remplit de colorant au fur et à mesure de l’angiographie [49].
Velez souligne aussi la faible incidence des stigmates inflammatoires, mis à part l’hyperfluorescence de la papille [49]. L’angiographie peut selon lui être une aide pour apprécier les différents stades de la maladie du patient.
ANGIOGRAPHIE AU VERT D’INDOCYANINE
Peu d’articles ont été publiés spécifiquement sur cette imagerie dans le cadre d’un LIOP. L’angiographie au vert d’indocyanine peut montrer des lésions hypofluorescentes d’aspect granuleux et en nombre bien moins important que sur l’angiographie à la fluorescéine [48,57].
Il faut noter qu’une très récente étude associant l’OCT à l’angiographie fluorescéinique et au vert d’indocyanine a montré que les infiltrats sous-rétiniens — hypofluorescents en angiographie et plus nombreux en angiographie à la fluorescéine qu’au vert d’indocyanine — correspondraient à des lésions nodulaires hyper-réflectives dans l’épithélium pigmentaire de la rétine, sans distinction OCT particulière avec les infiltrats retrouvés dans d’autres uvéites [57]. Cette triple association serait quasiment pathognomonique de cette affection, avec une valeur prédictive positive de 89 % et une valeur prédictive négative également élevée de 85 %.
IMAGERIE CÉRÉBRALE
L’IRM cérébrale est l’examen initial de référence. Les séquences IRM de choix sont les séquences T1 pondérées, T2, FLAIR, avec suppression de la graisse orbitaire [58]. Elle montre des lésions isodenses ou hypodenses en T2 et une prise de contraste intense après injection de gadolinium (fig. 48-7). En cas de contre-indication à l’IRM, il faut réaliser une tomodensitométrie cérébrale avec injection de produit de contraste. En cas de corticothérapie, les lésions peuvent disparaître, correspondant à une « tumeur fantôme », évocatrice de lymphome cérébral primitif mais non pathognomonique. Au diagnostic, environ un tiers des patients présentent des lésions multiples et environ 50 % ont une atteinte des structures cérébrales profondes (noyaux gris centraux, corps calleux, région périventriculaire, cervelet) [59]. Bien sûr, l’IRM ne permet pas de mettre en évidence une infiltration vitréenne ou sous-arachnoïdienne [9]. Enfin, il ne faut pas hésiter à répéter les IRM dans le cadre du suivi du LIOP pour rechercher l’extension encéphalique, si fréquente [11].
BILAN D’EXTENSION DES LYMPHOMES CÉRÉBRAUX PRIMITIFS ET DES LIOP
Il est recommandé de réaliser un bilan d’extension à la recherche d’un lymphome systémique, révélé par un envahissement du système nerveux central, avec une tomodensitométrie thoracoabdomino-pelvienne et une biopsie ostéomédullaire. L’IPCG (International Primary Central Nervous System Lymphoma Collaborative Group) recommande la réalisation chez les hommes âgés d’une échographie testiculaire [60]. L’évaluation initiale comprend une sérologie VIH, un dosage des LDH et une évaluation des fonctions cardiaque, hépatique et rénale.
L’analyse cytologique du liquide cérébrospinal et le dosage de la protéinorachie sont indispensables. La fréquence de l’atteinte méningée au diagnostic (souvent asymptomatique) est de 8 % à 17 %. On peut être amené dans plus de la moitié des cas à répéter la ponction lombaire, avec 10 ml de liquide cérébrospinal nécessaire à l’analyse cytologique. Comme celles du vitré, ces cellules sont très fragiles, mais on y retrouve moins de débris nécrotiques et de matériel fibrineux, ce qui facilite la reconnaissance des cellules pathologiques. Cela peut expliquer parfois une faible positivité de l’examen cytologique dans le liquide cérébrospinal, mais qui peut être meilleur que celui du vitré. En revanche, moins de cellules sont obtenues, ce qui peut rendre difficile l’immunophénotypage [10]. Le dosage de l’IL-10 et l’IL-6 dans le liquide cérébrospinal peut être informatif [61]. L’étude de Whitcup et al. a montré que le risque de trouver des lymphocytes malins dans le liquide cérébrospinal est huit fois plus élevé si le taux d’IL-10 y est supérieur au taux d’IL-6 [61], et que, comme pour le vitré, plus on retrouvait de cellules dans le liquide cérébrospinal et plus on y retrouvait un taux élevé d’IL-10. Malgré tout, Cassoux et al. exposent dans leur étude seulement sept positivités de l’IL-10 dans le liquide cérébrospinal de vingt-neuf patients atteints de lymphome primitif du système nerveux central [43]. Si l’envahissement du liquide cérébrospinal n’est pas diagnostiqué et traité, il reste un foyer actif de la maladie qui peut servir de réserve aux cellules malignes et compromettre la survie du patient.
Une atteinte du vitré peut être découverte lors de la prise en charge d’un lymphome cérébral primitif (10 % à 15 %) ou entrer dans le cadre d’un lymphome oculaire primitif. L’examen ophtalmologique spécialisé doit être systématique lors du diagnostic d’un lymphome cérébral primitif. Dans un tiers des cas, l’atteinte oculaire est asymptomatique, ce qui renforce l’intérêt du bilan. Devant des lésions cérébrales profondes difficiles à biopsier chez des patients fragiles, il peut être intéressant de réaliser une vitrectomie diagnostique.
Prélèvements oculaires
STRATÉGIE
Avant l’invention de la vitrectomie par la pars plana par Machemer en 1970, la seule solution pour poser le diagnostic était l’énucléation. Celle-ci semblait logique en cas d’impossibilité de recouvrer la vision (acuité visuelle inférieure à « compte les doigts ») ou en cas de douleur intense ; mais elle n’était pas l’idéal pour des patients dont l’acuité visuelle était normale ou capable de récupérer une vue satisfaisante [62]. Ainsi, l’examen du vitré a été employé pour faire le diagnostic de LIOP depuis le milieu des années soixante-dix devant des tableaux initiaux d’uvéite ne s’améliorant pas sous corticoïdes. Des lymphocytes atypiques ont été mis en évidence associés aux LIOP. Ceci a alors permis de modifier la prise en charge thérapeutique, avec l’emploi de la radiothérapie dans cette pathologie à la même époque.
Un algorithme diagnostique personnel est proposé aux lecteurs en figure 48-8.
Fig. 48-8 Algorithme diagnostique des lymphomes intra-oculaires primitifs.
LIOP, lymphome intra-oculaire primitif ; PCA, ponction de chambre antérieure.
Lymphome Intra-Oculaire Primitif : Les Acteurs
IL-10
Physiologiquement, elle joue un rôle dans la différenciation, la croissance et la survie des lignées cellulaires lymphoïdes B [25,48,51,63,64] — notamment quand les cellules sont infectées par le virus EBV, qui stimule les lymphocytes B et la production de grandes quantités d’immunoglobulines [61]. L’IL-10 est une cytokine qui inhibe l’immunité à médiation cellulaire via l’inhibition des cytokines Th1, la réduction de l’expression des molécules du CMH de classe II à la surface des cellules présentatrices d’antigènes, l’anergie des lymphocytes T CD4+ et l’inhibition de l’activité cytotoxique des lymphocytes T CD8+ [25].
IL-6
L’IL-6 est une cytokine à fonctions multiples produite par de nombreuses cellules : les lymphocytes B, les lymphocytes T, les monocytes, les macrophages, les cellules épithéliales, les cellules endothéliales, les fibroblastes… Elle joue un rôle dans les mécanismes de défense inflammatoire : on la retrouve en quantité élevée dans le vitré de patient présentant des uvéites non néoplasiques [63,64] — d’où l’intérêt d’estimer le rapport IL-10/IL-6 en plus du taux d’IL-10 dans le bilan d’une uvéite intermédiaire suspecte. L’IL-6 agit sur les lymphocytes B activés et accroît la production d’immunoglobulines. Elle s’est révélée être le principal facteur impliqué dans la génération des lymphocytes T cytotoxiques. Elle permet l’activation des cellules NK, des hépatocytes et joue un rôle dans l’hématopoïèse et au niveau du système nerveux central dans la génération de la fièvre.
IL-12
L’IL-12 est un facteur de croissance de la lignée T. Elle est impliquée dans les phénomènes d’hypersensibilité retardée. On en retrouve un taux important dans les uvéites non néoplasiques, corrélé avec le degré de l’inflammation [65].
Chimiokines
Les chimiokines sont une petite famille de protéines chimiotactiques, comme les cytokines, qui jouent un rôle sur la migration des leucocytes des vaisseaux sanguins aux tissus. Récemment, il a été démontré que certains des récepteurs aux chimiokines jouent un rôle important dans la migration et la dissémination des cellules hématopoïétiques et non hématopoïétiques cancéreuses, incluant les leucémies à cellules B et les lymphomes non hodgkiniens à cellules B. Ces découvertes suggèrent que les cellules malignes peuvent exprimer des récepteurs aux chimiokines et que les chimiokines peuvent jouer un rôle dans le développement des infiltrations et des métastases tumorales [66]. Les cellules de l’épithélium pigmentaire de la rétine expriment BLC et SDF-1, deux chimiokines envoyant un message de localisation aux lymphocytes B. Leurs récepteurs respectifs, CXCR5 et CXCR4, sont hautement exprimés par les cellules des lymphomes B et pas par les autres cellules inflammatoires ou les autres cellules retrouvées dans l’œil. Cette découverte peut aider à expliquer la localisation des cellules du LIOP entre la membrane de Bruch et l’épithélium pigmentaire. L’expression de BLC et de SDF-1 dans l’épithélium pigmentaire peut engendrer la migration des cellules lymphomateuses et représente ainsi une des éléments parmi d’autres amorçant la transduction du signal et la transformation en cellules malignes. Cette découverte pourra être à l’origine de nouvelles thérapeutiques préventives et curatives afin de bloquer ce messager dans les LIOP [25,52,66]
TECHNIQUES, DOSAGES
PONCTION D’HUMEUR AQUEUSE
La rentabilité du prélèvement d’humeur aqueuse est d’autant plus élevée que le tableau en chambre antérieure est bruyant, notamment lorsqu’il existe un hypopion [46]. L’intérêt réside dans le dosage des interleukines. La cytologie n’est habituellement pas demandée sur l’humeur aqueuse, car la faible activité de chambre antérieure retrouvée dans la majeure partie des LIOP rend cette recherche souvent peu informative. Les quantités d’échantillon à prélever varient de 0,1 ml à 0,5 ml pour l’analyse correcte des interleukines IL-10 et IL-6, analysées par ELISA [25].
Dans l’étude de Cassoux et al., la valeur absolue d’IL-10 chez les patients porteurs de lymphome est en moyenne de 2 206 pg/ml dans le vitré pur et de 543 pg/ml dans l’humeur aqueuse. Au contraire, pour les patients présentant une uvéite, une moyenne à 27 pg/ml dans le vitré et de 22 pg/ml dans l’humeur aqueuse étaient retrouvées [67]. Les valeurs variaient de 3 500 à 8 000 pg/ml dans le vitré (pur) et de 700 à 2 000 pg/ml dans l’humeur aqueuse. Il est à noter que les taux de cytokines sont souvent peu élevés dans les lymphomes à cellules T [61,67,68] voire normaux, la relation IL-10 et lymphome à cellules T restant plus incertaine [69]. Les taux de positivité retrouvés dans certains travaux parlent d’un seuil de 50 à 150 pg/ml pour l’humeur aqueuse et 150 à 400 pg/ ml pour du vitré pur [43,63,67,70] — cette dernière valeur seuil étant associée à une sensibilité de 80 % et une spécificité de 99 % — et 50 pg/ml pour du vitré dilué.
La mesure d’IL-10 dans le vitré pur est considérée comme une aide importante au diagnostic de LIOP [70]. Dans notre série personnelle de neuf patients, nos taux médians dans le vitré pur sont entre 200 et 350 pg/ml, ce qui nous rend enclins à choisir le taux de 150 pg/ml plutôt que 400 pg/ml comme valeur seuil. Diminuer la valeur des seuils augmente la sensibilité mais diminue la spécificité de l’examen [67].
Il faut également analyser le ratio IL-10/IL-6. Des taux élevés d’IL-10 et un rapport IL-10/IL-6 supérieur à 1 sont en faveur d’un LIOP selon Whitcup et al.[10,65]. Un ratio de 1 aurait une sensibilité de 74,3 % et une spécificité de 75 % [21,64,71]. Deux études montrent qu’un rapport élevé IL-10/IL-6 ou IL-10/IL-12 n’est pas systématiquement associé à un LIOP [70,72]. Par exemple, Akpek et al. retrouvent sur dix-huit vitrectomies pour uvéites non lymphomateuses un rapport IL-10/IL-6 supérieur à 1 dans quatre cas et IL-10/ IL-12 supérieur à 1 dans huit cas sur quatorze. Ces rapports étaient inférieurs à 1 (IL-10/IL-12) pour un cas sur quatre de lymphomes.
En conclusion, si le dosage des cytokines est une aide certaine au diagnostic, il existe toutefois de nombreux faux positifs et quelques faux négatifs qui limitent l’interprétation de l’examen.
Enfin, une étude est en cours dans notre service pour analyser l’apport du dosage répété des cytokines dans l’humeur aqueuse dans le suivi post-thérapeutique de nos patients. Les patients en rémission ont un taux d’IL-10 dans l’humeur aqueuse inférieur à 5 pg/ml avec un rapport IL-10/IL-6 inférieur à 1. Un de nos patients a présenté une récidive clinique associée à une élévation de son taux d’IL-10, uniquement dans l’œil qui semblait cliniquement rechuter. Ces deux critères ont fait avancer la réalisation d’une IRM cérébrale de contrôle, qui a permis de mettre en évidence une atteinte encéphalique concomitante. Après avoir traité cette récidive, le taux d’IL-10 s’est normalisé. Ainsi, nous croyons que la mesure de l’IL-10 peut aussi être utilisée pour le suivi de l’efficacité du traitement [36,51,69]. Cette notion est mentionnée dans quelques articles sans que pour autant une étude complète soit parue sur le sujet : des travaux supplémentaires sont nécessaires pour valider cette approche.
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