CHAPITRE 37 TRAITEMENT DE LA DÉPRESSION (UNIPOLAIRE)
ÉPIDÉMIOLOGIE
Les études épidémiologiques permettent de retrouver une prévalence annuelle des troubles de l’humeur de 1 à 7 % en fonction des pays avec une valeur médiane d’environ 6 % dans le monde. Par ailleurs, la prévalence des troubles dysthymiques au cours de la vie est de 9 % dans la population générale [1]. De plus, 10 à 20 % des patients consultant un médecin généraliste sont déprimés. Les études épidémiologiques sur le suicide estiment que 40 à 80 % des suicides sont attribuables aux troubles de l’humeur. L’impact socio-économique de la dépression est considérable. La dépression est en augmentation dans les pays industrialisés : 3,1 % de prévalence en 1980-1981 contre 4,7 % en 1991-1992 [2], avec un rajeunissement progressif de son âge de début. Les troubles de l’humeur sont plus fréquents chez les femmes, les sujets vivant seuls et ceux ayant un bas niveau socio-économique. La prévalence des dépressions croît avec les situations défavorables (solitude, chômage, célibat, etc.). Les autres facteurs plus fréquemment associés à un trouble de l’humeur sont la vulnérabilité génétique, les facteurs somatiques (pathologies organiques, effets iatrogènes), les facteurs psycho-pathologiques, les addictions (alcool).
La prescription des antidépresseurs augmente régulièrement. Dans la population générale, le pourcentage de sujets déclarant consommer des antidépresseurs était de 2 % en 1987, et de 3,5 % en 1996 (Observatoire National des Prescriptions et Consommations des Médicaments, [3]). En France, cette augmentation des prescriptions est associée à une inadéquation relative de ces prescriptions. En effet, seulement la moitié des patients traités par antidépresseurs souffrent effectivement d’un trouble qui répond aux indications de l’AMM des médicaments antidépresseurs [3]. Par ailleurs, une part non négligeable de patients déprimés ne reçoit pas le traitement adéquat. La prise en charge adéquate du premier épisode dépressif est d’autant plus importante que la dépression est une affection qui tend à récidiver (dans 50 à 85 % des cas) ou à devenir chronique (20 % des épisodes dépressifs).
GÉNÉRALITÉS
Définition
– A. Au moins 5 des symptômes suivants doivent être présents pendant une même période d’une durée de 2 semaines et avoir représenté un changement par rapport au fonctionnement antérieur ; au moins un des symptômes est soit une humeur dépressive, soit une perte d’intérêt ou de plaisir.
– B. Les symptômes ne répondent pas aux critères d’épisode mixte.
– C. Les symptômes traduisent une souffrance cliniquement significative ou une altération du fonctionnement social, professionnel, ou dans d’autres domaines importants.
– D. Les symptômes ne sont pas imputables aux effets physiologiques directs d’une substance (par exemple une substance donnant lieu à abus, un médicament) ou une affection médicale générale (par exemple hypothyroïdie).
– E. Les symptômes ne sont pas expliqués par un deuil, c’est-à-dire après la mort d’un être cher, les symptômes persistent pendant plus de 2 mois ou s’accompagnent d’une altération marquée du fonctionnement, de préoccupations morbides, de dévalorisation, d’idées suicidaires, de symptômes psychotiques ou d’un ralentissement psychomoteur.
– A. Critères généraux (obligatoires) :
– B. Présence d’au moins 2 des 3 symptômes suivants :
– C. Présence d’au moins 1 des 7 symptômes suivants, pour atteindre un total d’au moins 4 symptômes :
– Épisode dépressif léger : Au moins deux ou trois des symptômes cités plus haut sont habituellement présents. Ces symptômes s’accompagnent généralement d’un sentiment de détresse, mais le sujet reste, le plus souvent, capable de poursuivre la plupart de ses activités.
– Épisode dépressif moyen : Au moins quatre des symptômes cités plus haut sont habituellement présents et le sujet éprouve des difficultés considérables à poursuivre ses activités usuelles.
– Épisode dépressif sévère sans symptômes psychotiques.
– Épisode dépressif dans lequel plusieurs des symptômes dépressifs mentionnés ci-dessus, concernant typiquement une perte de l’estime de soi et des idées de dévalorisation ou de culpabilité, sont marqués et pénibles. Les idées et les gestes suicidaires sont fréquents et plusieurs symptômes « somatiques » sont habituellement présents.
Classification
Classification étiologique
Cette classification, qui est la plus ancienne, repose sur des théories étiologiques [4, 5]. Elle oppose la dépression endogène, autonome et psychotique à la dépression exogène, réactionnelle et névrotique, ainsi que la dépression primaire à la dépression secondaire (tableau 37.1).
Classifications actuelles DSM-IV/CIM-10
Ces classifications sont athéoriques par rapport à la cause ou la physiopathologie, et se limitent à la description des signes et des symptômes (CIM-10/ICD-10, 1992) (tableau 37.2).
Tableau 37.2 Classifications actuelles DSM-IV/CIM-10.
| Dénomination | Codes CIM-10 | DSM-IV |
|---|---|---|
| Trouble dépressif majeur, épisode isolé | F32.x | 296.2x |
| Trouble dépressif majeur, récurrent | F33.x | 296.3x |
| Trouble dysthymique | F40.1 | 300.4 |
Les dépressions sont classées dans les troubles de l’humeur.
ASPECTS CLINIQUE ET SÉMÉIOLOGIQUE
Chez l’adulte [6]
Suicide
Les idées de mort sont plus ou moins présentes dans tous les états dépressifs, elles apparaissent comme un aboutissement et un soulagement. L’évaluation du risque suicidaire est donc importante chez les patients car la tentative de suicide peut survenir à tout moment. Cette évaluation doit être réalisée lors de l’exploration de l’épisode dépressif, puis tout au long du traitement avec un suivi particulier en début de traitement. Les études épidémiologiques sur le suicide estiment que 40 à 80 % des suicides sont attribuables aux troubles de l’humeur (uni- et bipolaires), soit environ les deux tiers des 12 000 décès annuels par suicide pour les troubles dépressifs, ce qui représente à peu près 8 000 morts.
Chez l’enfant et l’adolescent
La prévalence de la dépression chez le jeune de 15-24 ans est de 8,5 % (sur 1 an) en France [7]. La dépression a un impact sur la vie quotidienne des adolescents et peut s’exprimer par une irritabilité, un désinvestissement scolaire, des plaintes somatiques ou de l’agressivité. Les idées suicidaires font souvent partie des symptômes de la dépression chez l’adolescent. Ainsi, la dépression chez l’adolescent est associée à un risque suicidaire et la répétition des tentatives de suicide se produit dans un tiers des cas. Le suicide est la deuxième cause de mortalité en France chez le jeune de 15-24 ans, soit environ 600 décès par an et un taux de décès de 6,7 pour 100 000, ces chiffres étant très certainement sous-estimés de 20 % (Institut national de prévention et d’éducation pour la santé). Chez l’adolescent, la symptomatologie est polymorphe, les épisodes sont souvent associés à des troubles de l’attention, troubles anxieux ou alimentaires, une conduite antisociale parfois difficile à discerner de la « crise » de l’adolescence. L’existence d’un trouble dépressif dans l’enfance constitue un facteur de risque majeur de survenue d’un autre épisode au cours de l’adolescence (60-80 % de rechute ou de chronicité). À cette période, l’attirance pour l’alcool ou les drogues ainsi que le comportement suicidaire sont fréquents, ce qui nécessite une vigilance extrême [8].
Chez le sujet âgé
La dépression de la personne âgée est fréquente (prévalence chez le sujet de plus de 65 ans 1 %) [9]. Ses conséquences sont lourdes sur le plan relationnel entre les générations et sur le plan humain avec un repli sur soi, la perte de la pratique des actes de la vie quotidienne, la dépendance ajoutée, la souffrance non exprimée qui peut conduire au suicide. La souffrance dépressive du sujet âgé peut dérouter le clinicien dans la mesure où son mode d’expression s’éloigne fréquemment de celui, plus familier, de l’adulte jeune. De sémiologie pauvre, elle peut être masquée par des problèmes somatiques : elle est alors sous-estimée, peu diagnostiquée et donc insuffisamment traitée. En effet, cette sous-estimation concerne 60 à 70 % des états dépressifs du sujet âgé. Il existe plusieurs formes atypiques que l’on peut résumer par : des dépressions masquées, des formes cliniques atypiques avec signes d’emprunt à d’autres troubles psychiatriques et des formes frustres (monosymptomatiques).
Dépressions particulières
Dépressions saisonnières
Le trouble affectif saisonnier est caractérisé par une symptomatologie spécifique associant les symptômes dépressifs classiques, une hypersomnie, une hyperphagie avec une appétence compulsive pour les sucres et prise de poids. Les symptômes apparaissent principalement (75 % des cas) entre le 15 septembre et la première semaine de novembre. Le traitement par photothérapie est recommandé en première intention [10].
Dépression du post-partum
Les dépressions du post-partum sont des états dépressifs d’intensité variable survenant dans la première année suivant l’accouchement. La prévalence est estimée entre 2 et 6 % pour les dépressions majeures et 6 à 10 % pour les dépressions mineures [11]. Si dans la majorité des cas, ces épisodes régressent en quelques semaines, 25 % d’entre eux évoluent vers une dépression sévère avec altération de la communication mère – enfant. Elle est caractérisée par une grande fatigue, de l’irritabilité, un détachement émotionnel vis-à-vis du bébé [11].
Dépression iatrogène
Certains médicaments ou classes pharmacologiques peuvent induire des troubles de l’humeur pouvant aller jusqu’à un épisode dépressif majeur. Les médicaments les plus fréquemment responsables de cette pathologie sont : l’interféron alpha, l’iso-trétinoïne, les amphétamines, les bêtabloquants, diurétiques thiazidiques et apparentés, la méfloquine, antibiotiques (fluoroquinolones et quinolones, nitroimidazolés), glucocorticoïdes, œstrogènes, œstroprogestatifs, progestatifs et les sulfonylurées. Une attention particulière s’impose lorsque des symptômes dépressifs et/ou des idées suicidaires apparaissent avec ces médicaments ; une étiologie médicamenteuse doit alors être envisagée, afin une prise en charge optimale du patients (arrêt du traitement impliqué ou traitement antidépresseur).
Cas de la dépression résistante
Les dépressions résistantes sont définies par une absence d’amélioration symptomatique significative en dépit de deux traitements antidépresseurs (au moins) appartenant à deux classes thérapeutiques différentes, bien conduits (à bonne dose et pendant au moins 6 semaines chacun). Pour certains auteurs un des deux traitements doit être un antidépresseur tricyclique [6]. La prise en charge doit rechercher des facteurs de résistance : personnalité pathologique, comorbidité psychiatrique, addiction, dépression secondaire à une pathologie somatique, iatrogénie.
CLASSIFICATION DES MÉDICAMENTS UTILISABLES (tableau 37.3)
– troubles obsessionnels compulsifs : clomipramine, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline ;
– prévention des attaques de panique avec ou sans agoraphobie : clomipramine, citalopram, paroxétine ;
– traitement des attaques de panique avec ou sans agoraphobie : escitalopram ;
– traitement du trouble anxiété sociale (phobie sociale) : escitalopram, venlafaxine ;
– traitement du trouble anxiété généralisée : escitalopram, paroxétine, venlafaxine, duloxétine ;
– état de stress traumatique : paroxétine ;
– prévention des récidives dépressives chez les patients présentant un trouble unipolaire : venlafaxine, sertraline ;
– certains états dépressifs apparaissant lors des schizophrénies, en association avec un traitement neuroleptique : clomipramine ;
– douleur neuropathique de l’adulte : amitriptyline, clomipramine, imipramine ;
– traitement de la douleur neuropathique diabétique périphérique : duloxétine ;
– chez l’enfant à partir de 6-8 ans : troubles obsessionnels compulsifs : sertraline, fluvoxamine ;
– enfant âgé de 8 ans et plus et adolescent : épisode dépressif majeur modéré à sévère, en cas de non-réponse à l’issue de 4 à 6 séances de prise en charge psychothérapeutique : fluoxétine ;
– énurésie nocturne de l’enfant : amitriptyline, clomipramine, imipramine.
Tableau 37.3 Médicaments utilisés dans le traitement des dépressions [12].
| Classe | DCI | Noms commerciaux |
|---|---|---|
| ISRS | Citalopram | Seropram |
| Escitalopram | Seroplex | |
| Fluoxétine | Prozac | |
| Fluvoxamine | Floxyfral | |
| Paroxétine | Deroxat, Divarius | |
| Sertraline | Zoloft | |
| IRSN | Milnacipram | Ixel |
| Venlafaxine | Effexor | |
| Duloxétine | Cymbalta | |
| Tricycliques | Amitriptyline | Laroxyl, Elavil |
| Clomipramine | Anafranil | |
| Amoxapine | Defanyl | |
| Maprotiline | Ludiomil | |
| Dosulépine | Prothiadem | |
| Doxépine | Quitaxon | |
| Trimipramine | Surmontil | |
| Imipramine | Tofranil | |
| IMAO | Iproniazide | Marsilid |
| IMAO A | Moclobémide | Moclamine |
| Autres | Miansérine | Athymil |
| Mirtazapine | Norset | |
| Tianeptine | Stablon | |
| Agomélatine | Valdoxan |
ISRS : inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine; IRSN : inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline.
Pharmacocinétique
L’ensemble des principaux paramètres pharmacocinétiques est présenté dans le tableau 37.4 [13].
Antidépresseurs tricycliques
La résorption des antidépresseurs tricycliques est correcte mais ils subissent un premier passage hépatique important à l’origine d’une variabilité interindividuelle importante. C’est ce qui est responsable de fluctuations importantes de la biodisponibilité pour un même principe actif. Les antidépresseurs étant très lipophiles, le volume de distribution est important (10 à 20 L/kg). Les antidépresseurs tricycliques sont des médicaments basiques, ils vont donc se fixer sur l’albumine mais également sur les protéines α1-glycoprotéines. Hormis les états inflammatoires, la fraction liée aux protéines fluctue peu pour un même médicament. La fraction liée aux protéines plasmatiques est comprise entre 80 et 95 %. Tous les antidépresseurs tricycliques subissent une forte métabolisation (hydroxylation, déméthylation, etc.). Cette métabolisation est médiée principalement par les isoenzymes cytochrome P450 1A2, 2D6 et 3A4. Cette métabolisation peut induire la formation de métabolites actifs, les amines tertiaires donnant des amines secondaires, actives, qui sont à leur tour éliminées en dérivés inactifs. Ces antidépresseurs subissent un cycle entéro-hépatique dont l’importance varie d’un sujet à l’autre et avec l’âge. Ces principes actifs et leurs métabolites sont principalement éliminés par le rein (entre 95 et 99 %). Cette élimination est pH dépendante, l’acidité des urines favorisant l’élimination. Les demi-vies d’élimination sont plus élevées avec les amines tertiaires qu’avec les amines secondaires.
Métabolisme
Certaines de ces isoenzymes (2D6, 2C9/2C19) sont soumises à des polymorphismes génétiques à l’origine de variabilité interindividuelle dans l’effet thérapeutique et la toxicité de ces molécules. Ainsi, 7-9 % de la population caucasienne est considérée comme faible métaboliseur par rapport au CYP2D6. Concernant le CYP2C19, 2 % de la population caucasienne et 15-20 % de la population asiatique est faible métaboliseur [14].
Les voies métaboliques des antidépresseurs sont rapportées dans le tableau 37.5.
MÉCANISME D’ACTION
Classification
Les antidépresseurs sont des médicaments psychotropes aptes à corriger l’humeur dépressive, voire parfois à l’inverser. Ils font partie du groupe des psychoanaleptiques ou stimulants. Aujourd’hui, la classification basée sur la structure chimique qui distinguait les antidépresseurs tricycliques, les IMAO et les non tricycliques, non IMAO, n’est plus adaptée. En effet, l’essor dans cette famille de la dernière catégorie ne permet plus une distinction chimique des principes actifs parmi eux. De ce fait, la classification clinique reste la plus adaptée à cette famille en pleine explosion. Indépendamment de leurs propriétés antidépressives, les antidépresseurs possèdent d’autres propriétés latérales qui se manifestent dès l’instauration du traitement. Il s’agit principalement d’action psychostimulante (= action désinhibitrice) ou, au contraire, sédative (= action anxiolytique). La classification des différents antidépresseurs en fonction de ces dernières propriétés est rapportée dans le tableau 37.6.
Tableau 37.6 Propriétés des antidépresseurs.
| Noms commerciaux | DCI | Propriétés principales |
|---|---|---|
| Seropram | Citalopram | Mixte |
| Seroplex | Escitalopram | Mixte |
| Prozac | Fluoxétine | Stimulant ++ |
| Floxyfral | Fluvoxamine | Sédatif + |
| Deroxat, Divarius | Paroxétine | Sédatif + |
| Zoloft | Sertraline | Stimulant + |
| Ixel | Milnacipram | Mixte |
| Effexor | Venlafaxine | Stimulant |
| Cymbalta | Duloxétine | Mixte |
| Laroxyl, Elavil | Amitriptyline | Sédatif +++ |
| Anafranil | Clomipramine | Mixte |
| Defanyl | Amoxapine | Sédatif ++ |
| Ludiomil | Maprotiline | Mixte |
| Prothiadem | Dosulépine | Mixte |
| Quitaxon | Doxépine | Sédatif ++ |
| Surmontil | Trimipramine | Sédatif ++ |
| Tofranil | Imipramine | Stimulant ++ |
| Marsilid | Iproniazide | Stimulant |
| Moclamine | Moclobémide | Stimulant ++ |
| Athymil | Miansérine | Sédatif ++ |
| Norset | Mirtazapine | Sédatif ++ |
| Stablon | Tianeptine | Mixte |
| Valdoxan | Agomélatine |
Mécanisme d’action
Inhibition de la recapture des amines biogènes
– Sur la recapture de la sérotonine : Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) : citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline.
– Sur la recapture de la noradrénaline : Les tricycliques avec une amine secondaire (désipramine, maprotiline …).
– Sur la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline :
– Sur la recapture de la dopamine : la venlafaxine est un inhibiteur faible de la recapture de la dopamine.
Action chronique des antidépresseurs
L’impossibilité d’expliquer l’action d’un traitement chronique par antidépresseur uniquement par l’augmentation des neurotransmetteurs et la régulation des récepteurs correspondants soutient l’hypothèse selon laquelle cette action implique les voies de signalisation intracellulaire [17]. Des hypothèses impliquant certaines cibles intracellulaires ont été proposées, plus particulièrement le système de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc), le facteur de transcription cAMP Response Element Binding Protein (CREB), la neurotrophine Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF), la voie des Mitogen-Activated Protein Kinases (MAPK) et la protéine anti-apoptotique Bcl-2. Le mécanisme d’action serait le suivant : les traitements antidépressseurs activeraient la voie de l’AMPc qui provoquerait la phosphorylation de CREB [18]. Cette action entraînerait alors l’augmentation de l’expression génique du BDNF [19]. Ce dernier, en se fixant sur son récepteur TrkB, activerait la cascade ERK/MAPK [20]. Il s’ensuivrait une augmentation de l’expression génique de Bcl-2 [13] ainsi qu’une inactivation de la protéine pro-apoptotique BAD [21].
Cette théorie est d’autant plus séduisante qu’elle permet d’expliquer par un seul mécanisme l’action antidépressive de l’ECT et de tous les antidépresseurs, tout en montrant que les autres psychotropes n’entraînent pas ce phénomène [17, 22, 23].
CRITÈRES DE CHOIX THÉRAPEUTIQUE (figure 37.1)
Le traitement médicamenteux ne constitue qu’un aspect de la prise en charge des sujets présentant des troubles dépressifs ou anxieux. Les antidépresseurs n’ont démontré leur efficacité par rapport au placebo que dans les états remplissant les critères de l’épisode dépressif majeur. Un traitement antidépresseur n’est pas recommandé en cas d’épisode dépressif caractérisé d’intensité légère ou de syndrome dépressif non caractérisé. Le traitement antidépresseur ne doit donc pas être prescrit chez tout patient présentant des symptômes dépressifs. Les autres types de traitements qui peuvent être proposés sont essentiellement les prises en charge psychothérapiques et éventuellement d’autres traitements comme par exemple l’électroconvulsivothérapie pour les troubles dépressifs, la photothérapie ou plus récemment la stimulation magnétique transcrânienne [12].
Fig. 37.1 Stratégie thérapeutique dans le traitement de la dépression non chronique de l’adulte (Afssaps 2006, [12, 26, 27]).
Par ailleurs, les thérapies comportementales et cognitives se développent dans la prise en charge de la dépression. Lorsqu’elles sont associées aux antidépresseurs, elles sont efficaces et permettent une rémission clinique plus rapide et une diminution du taux de récidive [24].
Les référentiels
– « Prise en charge des complications évolutives d’un épisode dépressif caractérisé de l’adulte » – Recommandations et synthèse des recommandations, haute Autorité de Santé (HAS), avril 2007.
– « Bon usage des médicaments antidépresseurs dans le traitement des troubles dépressifs et troubles anxieux de l’adulte » – Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (Afssaps), octobre 2006.
– « Références médicales opposables » (1997, mise à jour Afssaps, 2003).
– 1. Il n’y a pas lieu d’associer systématiquement, en début de traitement, à un antidépresseur : un anxiolytique, un hypnotique, un thymorégulateur ou un neuroleptique. Si l’importance de l’anxiété, de l’insomnie, de l’agitation, du risque de levée d’inhibition justifie une coprescription, celle-ci doit être brève et rapidement réévaluée.
– 2. Il n’y a pas lieu de prescrire en première intention plus d’un antidépresseur à doses antidépressives, lors de la mise en route du traitement d’un état dépressif.
– 3. Il n’y a pas lieu de poursuivre un traitement antidépresseur plus de six mois, après l’obtention de la rémission complète de l’épisode dépressif, sauf en cas d’antécédents d’épisodes dépressifs majeurs caractérisés récurrents et rapprochés.
Objectifs thérapeutiques
– une phase aiguë de traitement dont l’objectif est d’obtenir la rémission la plus complète possible des symptômes dépressifs dans un délai de 4 à 6 semaines environ. Cette phase du traitement dure de 2 à 3 mois. Cette phase doit permettre le retour à un état initial de fonctionnement ;
– une phase de consolidation a une durée de 16 à 20 semaines après la rémission des symptômes dépressifs. Son objectif est de réduire le risque de rechute, c’est-à-dire la réapparition des manifestations de l’épisode dépressif en cours de traitement. Le délai d’amélioration de l’humeur est de 2 à 4 semaines.
Avant la prescription, trois éléments cliniques doivent être recherchés et évalués : l’existence d’épisodes antérieurs, l’existence d’antécédents d’épisodes hypomaniaques ou maniaques et le risque suicidaire. Ces éléments vont orienter le choix des traitements antidépresseurs [12].
Les maladies organiques pouvant être associées à une dépression doivent être investiguées. Ces affections incluent des déficits vitaminiques, douleurs chroniques, apnées du sommeil, cancer, des maladies endocriniennes (anomalies de la thyroïde …), infectieuses (HIV) [25].
De plus, la polarité des antidépresseurs est un autre critère de choix. Les antidépresseurs sédatifs sont privilégiés dans les dépressions anxieuses ou en présence de troubles du sommeil et les antidépresseurs psychotoniques dans les dépressions avec ralentissement psychomoteur (tableau 37.7).
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