CHAPITRE 36 TRAITEMENT DE L’ANXIÉTÉ

Pharmacien, Praticien hospitalier, Chef de service, Centre hospitalier Henri-Laborit, Poitiers, France

Pharmacien attaché, Centre hospitalier Henri-Laborit, Maître de Conférences des Universités, Poitiers, France

Psychiatre, Praticien hospitalier, Centre hospitalier Henri-Laborit, Maître de Conférences des Universités, Poitiers, France

Jean-Louis Senon

Psychiatre, Professeur des universités, chef de service, service universitaire de psychiatrie et de psychologie médicale, Centre hospitalier universitaire, Poitiers, France

GÉNÉRALITÉS

Physiopathologie

L’anxiété est une émotion éprouvée de façon banale par tout individu. Elle associe un sentiment de crainte, de mise en alerte et s’associe fréquemment à un cortège de symptômes neurovégétatifs : tension musculaire, tremblements, sensation de « fourmillements » dans les extrémités, douleurs abdominales, nausées, troubles du transit intestinal, sueurs, bouffées de chaleur, sensation d’intense oppression thoracique, dyspnée, palpitations cardiaques, tachycardie, sensation de la présence d’une « boule » dans la gorge, vertiges, polyurie, pollakiurie.

L’anxiété est, à l’état normal, un signal d’alarme destiné à permettre à l’individu de se préparer face à une menace extérieure identifiée.

Dans certains cas, la réaction anxieuse peut dépasser son objectif et s’inscrire dans une inadaptation par rapport à la situation la rendant pathologique. En ce cas, le comportement du sujet devient désordonné, incontrôlé, alors que, parallèlement, les signes neurovégétatifs prennent une ampleur parfois considérable, pouvant faire suspecter une pathologie somatique. Il est enfin fréquent que, loin de répondre à une situation vécue comme menaçante, la réaction anxieuse prenne naissance en l’absence de toute cause objective.

Syndromes psychotraumatiques

Stress aigu

Un événement survenant brutalement et sur lequel aucun contrôle n’est possible dans l’urgence de la situation peut entraîner un traumatisme psychique direct ou indirect (selon que le sujet est impliqué dans l’événement de façon active ou passive). Les symptômes apparaissent dans les heures ou les jours suivant l’expérience, avec avant tout angoisse intense, manifestations neurovégétatives importantes, expériences de dépersonnalisation ou de déréalisation, prostration, sidération émotionnelle ou, au contraire, excitation psychomotrice. La crise persiste de quelques jours à quelques semaines, période pendant laquelle la situation est constamment revécue en pensées, rêves, illusions ou flash-back.

Stress post-traumatique

Le diagnostic ne peut être posé qu’après exposition à un événement indiscutablement traumatisant pour tout individu : catastrophe naturelle, guerre, agression violente, accident grave. Il s’impose face à la pérennisation de signes évocateurs d’une pathologie posttraumatique : syndrome de répétition (rêves nocturnes ou flash-back éveillés, avec sentiment de colère face à son impuissance, parfois sentiment de culpabilité), insomnies, crise d’angoisse, rumination mentale, hyper-vigilance constante et épuisante face aux stimuli de la vie courante, hyperactivité neurovégétative, évitement des situations susceptibles de favoriser la remémoration du traumatisme avec détachement à l’égard de nombreuses activités, émoussement affectif, voire repli sur soi et dépendance plus ou moins importante vis-à-vis de l’entourage, avec revendications de réparation ou de réhabilitation. Des comportements inverses sont parfois décrits, avec intérêt morbide pour tout ce qui, au contraire, vient rappeler l’événement. Un syndrome dépressif survient fréquemment, voire un comportement addictif à l’égard de psychotropes (alcool, notamment). Environ 25 à 50 % des sujets exposés à une situation particulièrement traumatisante souffriraient par la suite d’un stress posttraumatique. La survenue de cette pathologie et son pronostic dépendent largement de la vulnérabilité individuelle, biologique et psychosociale.

Médicaments utilisés

Deux grandes familles permettent d’envisager la presque totalité des médicaments tranquillisants prescrits aujourd’hui : celui des benzodiazépines et celui des carbamates. Il faut adjoindre à ces deux familles diverses structures hétérogènes correspondant à des médicaments « isolés » au plan chimique : buspirone (Buspar), hydroxyzine (Atarax), étifoxine (Stresam), etc. (tableaux 36.1 et 36.2). Pour autant, la chimiothérapie de l’anxiété repose également sur l’utilisation de divers groupes de médicaments, détaillés dans d’autres chapitres : antidépresseurs, neuroleptiques, β-bloquants.

Tableau 36.1 Prévalence des divers types de manifestations anxieuses.

Types de trouble anxieux (DSM-IV)	Prévalences vie entière en population générale (%)
Attaque de panique	3-6
Trouble panique	1,5-5
Anxiété généralisée	3-8
Agoraphobie	0,6-6
Phobies sociales	2-3
Stress post-traumatique	1-3

Tableau 36.2 Principaux anxiolytiques commercialisés (hors génériques).

Les avantages et les inconvénients des anxiolytiques sont présentés dans le tableau 36.3.

Tableau 36.3 Avantages et inconvénients des principaux anxiolytiques prescrits.

Benzodiazépines

Propriétés

Les différentes activités pharmacologiques sont qualitativement identiques pour les benzodiazépines utilisées en thérapeutique, les différences entre elles n’étant en pratique que quantitatives mais suffisantes pour justifier pleinement la variabilité de leurs indications. L’homogénéité de ce profil s’explique par l’action dominante sur la transmission GABAergique. Il importe de conserver présentes à l’esprit les propriétés pharmacologiques de ces composés qui peuvent avoir : une action anxiolytique, une action sédative, un effet hypnotique, une activité myorelaxante, une activité anticonvulsivante, un effet amnésiant ou un effet orexigène.

Action anxiolytique. — Elle diminue les manifestations anxieuses.

Action sédative. — Elle limite les manifestations d’excitation psychomotrice.

Effet hypnotique. — Il ne se manifeste qu’à partir d’une certaine dose variable selon la puissance des composés. Il induit le sommeil et est mis à profit pour les composés indiqués dans le traitement des troubles du sommeil (cf. chapitre 35 « Traitement de l’insomnie »).

Activité myorelaxante. — Elle s’observe avec des posologies importantes, exception faite pour quelques composés plus spécifiques, dont le tétrazépam (Myolastan) qui n’est pas indiqué dans l’anxiété. Elle peut perturber les réflexes impliquant des motoneurones, ce qui explique les troubles de la coordination motrice (ataxie), le relâchement musculaire (mis à profit dans certaines indications des benzodiazépines relevant de l’anesthésiologie).

Activité anticonvulsivante. — Un déficit central de la transmission GABAergique se révèle souvent induire des crises d’épilepsie et les substances facilitant cette transmission s’avèrent donc manifester des propriétés anticonvulsivantes, faisant l’objet d’applications cliniques (ex. : clonazépam = Rivotril, indiqué en neurologie, clobazam = Urbanyl, indiqué en psychiatrie).

Effet amnésiant. — C’est un effet indésirable se traduisant par de possibles pertes de mémoire.

Effet orexigène. — Peu important, il entraîne une augmentation de l’appétit.

L’action tranquillisante constitue la pierre d’achoppement de l’utilisation des benzodiazépines. Elles exercent au niveau de l’hypothalamus et du système limbique une activité desinhibitrice sur le comportement anxieux qui se traduit par la suppression des réponses émotionnelles psychiques comme somatiques (variations de la tension artérielle et du rythme cardiaque).

Mécanisme d’action

Les benzodiazépines se fixent sur le complexe accepteur de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA), le récepteur GABA_A, et potentialisent ainsi de façon plus ou moins spécifique la transmission GABAergique au niveau central, médullaire et périphérique. Il s’agit d’un mécanisme de modulation dit « allostérique », par lequel le ligand induit une modification dans la conformation du récepteur, le rendant plus sensible à l’action du neuromédiateur (ici le GABA).

Les benzodiazépines augmentent ainsi la probabilité d’ouverture du canal chlore de la membrane neuronale, sans déclencher pour autant directement cette ouverture. Elles n’agissent donc pas directement mais sensibilisent à l’activité du GABA. C’est une notion importante qui explique que l’inhibition induite au niveau de la transmission GABAergique ne puisse donc être supérieure au maximum de l’inhibition physiologique, d’où le bon profil de tolérance de ces médicaments (figure 36.1).

Fig. 36.1 Synapse GABAergique et action des benzodiazépines.

Relations structure-activité

Le terme « azépine » désigne un cycle ayant sept sommets (« ep » est une contraction phonétique pour « hept ») dont deux sont occupés par un atome d’azote (d’où « di-az », deux azotes). Selon leur position, il sera possible de distinguer trois groupes de benzodiazépines (figure 36.2) :

– les 1,4-BZD, réalisant la structure la plus courante tel le clorazépate (Tranxène) ;

– les 1,5-BZD (exemple : le clobazam) ;

– les 2,3-BZD.

Fig. 36.2 Structure des principales benzodiazépines.

Le terme « benzo », quant à lui, désigne le cycle aromatique benzénique greffé sur le cycle azépine. Il n’est pas indispensable à l’activité : ainsi, un cycle aromatique type thiophène la préserve parfaitement (exemple : clotiazépam, Vératran). D’importantes modifications structurales peuvent être tolérées, modulant l’activité pharmacologique des divers dérivés.

Substitutions affectant le cycle benzénique

L’absence de substitution ou une substitution sur les positions 6, 8 ou 9 du cycle diminuent considérablement l’activité. Tous les produits commercialisés sont substitués sur le carbone 7, l’électronégativité de ce substituant croissant avec l’activité de la molécule. Un radical nitro (–NO₂) augmente considérablement l’activité de la molécule (effet hypnotique à faible dose : nitrazépam), alors qu’un atome de chlore ou de brome induit une activité moins importante. La molécule est alors seulement anxiolytique aux doses thérapeutiques.

Substitutions affectant le cycle diazépine

– Substitutions sur l’azote 1 : l’alkylation, non constante, accroît l’activité dans la mesure où l’encombrement stérique n’est pas important (méthyle, éthyle, diamino-éthyle, cyclopropyle).

– Substitutions sur le carbone 2 : elles sont variables et non obligatoires : le chlordiazépoxide porte un reste méthylamino et les benzodiazépines les plus anciennes un reste carboxylique.

– Substitutions sur la position 3 : généralement non substituée, cette position peut néanmoins être hydroxylée (rendue porteuse d’une fonction alcool OH : oxazépam, lorazépam, témazépam), carboxylée (rendue porteuse d’un reste acide organique –COOH) et alors salifiée (chlorazépate salifié en sels de potassium : chlorazépate dipotassique) ou estérifiée (loflazépate d’éthyle).

– Liaison éthylénique 4-5 : une liaison éthylénique est une liaison insaturée entre deux carbones (de type –C=C–). Sa réduction induit une importante diminution de l’activité.

– Adjonction d’un hétérocycle supplémentaire : cette cyclisation implique obligatoirement l’un des deux azotes. Le cycle ajouté est de type triazole ou imidazole. Les structures ainsi obtenues présentent des analogies stériques avec des bases puriques (hypoxanthine, inosine) expliquant certaines nuances d’effets.

– Substitutions sur la position en 5 : cette position porte un cycle benzénique ou un cycle isostère au benzène (cyclohexyl ou pyridyl dans le cas respectif du tétrazépam et du bromazépam) indispensable à l’activité. Ce cycle peut luimême porter en position ortho un atome d’halogène augmentant la puissance de la molécule (chlore dans le cas du lorazépam ou du clonazépam, fluor dans celui d’un hypnotique, le flunitrazépam).

Pharmacocinétique

Les caractéristiques cinétiques des benzodiazépines présentent de nombreux points communs. Il s’agit de substances dont l’absorption orale est satisfaisante, qui sont fortement catabolisées au niveau hépatique et éliminées par voie urinaire.

Absorption

Les benzodiazépines sont, dans l’immense majorité des cas, administrées par voie orale. Leur résorption est alors presque totale, mais très variable quant à sa rapidité (tableau 36.4).

Tableau 36.4 Vitesse de résorption de quelques benzodiazépines anxiolytiques per os.

Les pics sériques sont obtenus entre 0,6 et 4 heures après l’administration. Ils sont déterminants pour le délai d’action du produit, car le passage du sang au cerveau est quant à lui rapide. La prise d’aliments, de modificateurs du pH gastrointestinal ou d’anticholinergiques ainsi que l’âge ralentissent la résorption et retardent l’action. De plus, les antiacides ralentissent la décarboxylation gastrique du clorazépate en desméthyldiazépam, son catabolite qui, seul, peut gagner la circulation générale.

Distribution

La variation du degré de lipophilie des benzodiazépines explique des nuances d’activité. Le diazépam (Valium), l’alprazolam (Xanax), extrêmement lipophiles, agissent plus vite que le lorazépam (Témesta) ou l’oxazépam (Séresta), moins lipophiles. Cette notion n’a que peu d’intérêt lorsque l’administration est orale, puisque, de toute façon, le facteur limitant demeure la résorption. Elle explique toutefois l’importance du volume de distribution, un paramètre sensiblement inversement proportionnel à la durée d’action des molécules. En effet, plus la molécule est lipophile, mieux elle se distribue dans les tissus périphériques lipidiques et plus brève est son action sur le système nerveux central. Après une dose unique, par exemple, le lorazépam (Témesta) a une action plus longue que celle du diazépam (Valium) car il est moins lipophile. La distribution des benzodiazépines se fait généralement en une phase, mais certains composés comme le flunitrazépam (Rohypnol, hypnotique) sont distribués en deux phases successives, l’une rapide, l’autre lente. Ce phénomène explique que l’on ne puisse systématiquement corréler durée d’action et demi-vie d’élimination.

La liaison aux protéines plasmatiques est généralement importante (supérieure à 90 %, essentiellement sur l’albumine) et semble peu modifiée lorsque les taux sériques augmentent ou lorsque la protéinémie diminue car le volume apparent de distribution est élevé. Il y a donc peu de risques d’interactions médicamenteuses significatives par compétition sur des sites de fixation spécifiques.

Métabolisme

Le catabolisme des benzodiazépines, complexe, presque total, aboutit pour la plupart d’entre elles à un même catabolite final, l’oxazépam. Rien ne justifie donc la fréquente association de benzodiazépines ayant une cinétique analogue. En schématisant, ces composés subissent deux types successifs de transformations, dites de phase I (désalkylations, hydro-xylations, etc.) et de phase II (conjugaison).

Le modèle type de catabolisme est le suivant :

– élimination des substituants du cycle diazépine ;

– hydroxylation en C3 ;

– conjugaison des catabolites hydroxylés, accroissant l’hydrosolubilité et donc l’élimination urinaire.

Quelques produits subissent des transformations plus spécifiques. C’est ainsi que les hétérocycles triazole ou imidazole sont également hydroxylés, que le clobazam (Urbanyl) est entièrement catabolisé avec production dominante de desmé-thylclobazam inactif ou encore que le nitrazépam (Mogadon, un hypnotique) est réduit et acétylé en position 7, avec une production de dérivés amino- et acétamido-inactifs, pour partie conjuguée avant élimination urinaire.

Les dérivés non conjugués, tous issus du foie, sont donc plus ou moins actifs pharmacologiquement. Certaines molécules font d’ailleurs figures de prodrogues, actives par le biais de leurs seuls catabolites. La conjugaison inactivatrice a lieu aussi bien dans le foie que dans d’autres tissus.

Ces diverses étapes ont chacune leur cinétique propre, variable selon la nature de la réaction enzymatique comme selon l’individu. Ceci explique l’extrême variabilité des paramètres cinétiques du groupe.

Le desméthyldiazépam et l’oxazépam apparaissent finalement comme les catabolites ultimes de la plupart des composés commercialisés (figure 36.3). La demi-vie prolongée du premier explique qu’il faille attendre deux ou trois semaines avant que ses concentrations plasmatiques ne soient à l’équilibre (elles peuvent être alors supérieures à celles de la benzodiazépine administrée). L’accumulation d’oxazépam pose moins de problèmes. Lorsque les molécules sont transformées en métabolites actifs à longue demi-vie d’élimination, l’état d’équilibre est atteint tardivement. De plus, il y a risque d’élimination en cas de traitement prolongé (tableau 36.5).