Barbituriques

Le squelette chimique commun à tous les barbituriques est l’acide barbiturique, synthétisé par le chimiste allemand Adolf von Baeyer en 1864 à partir du noyau malonylurée. Dès 1882, Conrad et Guthzeit isolèrent l’un de ses sels, le barbital, mais ce n’est qu’en 1903 qu’Emil Fischer et J. von Mehring en découvrirent les propriétés hypnotiques (Véronal).

Ce médicament constitua le chef de file d’une famille de molécules nombreuses dont, notamment, le phénobarbital (Gardénal) indiqué aujourd’hui dans la prévention des crises d’épilepsie, etc.

Utilisés de façon en hypnologie, les barbituriques induisent rapidement une dépendance et ont un index thérapeutique extrêmement réduit (la dose potentiellement mortelle est seulement deux à trois fois supérieure à la dose thérapeutique). Ils ne sont plus commercialisés en France depuis 1988 dans cette indication.

Chloral

Synthétisé par le chimiste allemand von Liebig en 1832, le chloral donna lieu au XIX^e siècle à un usage toxicomaniaque, proche de celui induit par les barbituriques.

Le chloral est actif comme hypnotique à des doses comprises entre 0,5 et 1 gramme chez l’adulte, mais perd rapidement son efficacité. Il a été conseillé pour traiter les insomnies des sujets âgés déments, mais son administration expose à un important rebond d’insomnie dès que le traitement est suspendu. Les interactions médicamenteuses sont nombreuses.

Par ailleurs, l’usage du chloral est fortement irritant pour la muqueuse digestive. Il induit, au plan neurologique, une ébriété accompagnée de migraine, de troubles de la marche, parfois d’une excitation paradoxale, de confusion mentale voire d’hallucinations chez le sujet âgé. L’intoxication aiguë évoque celle réalisée par les barbituriques. Elle s’accompagne de signes hépatiques et digestifs aggravés allant jusqu’à la nécrose gastrique. Des décès par arythmie cardiaque ont été rapportés. De plus, le potentiel cancérigène du chloral sur modèle murin (tumeurs hépatiques) a été démontré. Ce médicament a été retiré du marché en France en 2000.

Benzodiazépines

Voir chapitre 36 « Traitement de l’anxiété ».

Analogues pharmacologiques des benzodiazépines

Les cyclopyrrolones sont représentées par la zopiclone (Imovane) et les imidazopyridines par le zolpidem (Stilnox). Ces deux familles sont proches de celle des benzodiazépines, du moins quant à leur mécanisme d’action et leur profil pharmacologique. Ces médicaments plus récents respectent mieux l’architecture physiologique du sommeil, comme l’attestent les études hypnographiques. Elles sont également relativement mieux tolérées : moins d’effets rebond, réveil plus agréable, etc. Pour autant, il convient de toujours demeurer prudent, leur prescription n’étant en rien anodine.

Mélatoninergiques

Commercialisée comme médicament, la mélatonine (Circadin) n’a pas d’action myorelaxante, anxiolytique ou pro-amnésiante. Elle est indiquée dans l’insomnie idiopathique avec sommeil de mauvaise qualité chez le patient de plus de 55 ans, sans que des données précises soient actuellement disponibles quant à son usage chez l’insuffisant rénal et/ou hépatique.

Divers

D’autres composés sont indiqués dans le traitement des troubles du sommeil, notamment des antihistaminiques H1. On peut citer la niaprazine (Nopron), actuellement indiquée dans le traitement des insomnies occasionnelles de l’enfant (noyau pipérazine), la doxylamine (Donormyl, Méréprine), la prométhazine (Phénergan) ou l’alimémazine (Théralène).

Le rapport bénéfice/risque des associations de principes actifs (acéprométazine + carbamate de la Mépronizine ; acéprométazine + acépromazine + clorazépate du Noctran) (voir chapitre 41 « Traitement de l’anxiété ») a été réévalué par l’Afssaps en 2011. Ayant été jugé négatif, ces médicaments ont été retirés du marché, fin 2011 (Noctran) et début 2012 (Mépronizine).

Benzodiazépines

Voir chapitre 36 «Traitement de l’anxiété ».

Analogues des benzodiazépines

Les cyclopyrrolones (zopiclone, Imovane) et les imidazopyridines (zolpidem, Stilnox) s’administrent per os, avec une résorption satisfaisante, non influencée par les aliments. Ces hypnotiques doivent être administrés immédiatement avant le coucher car leur délai d’action n’est que de 10 à 15 min. Le pic plasmatique est atteint en environ 1 heure pour la zopiclone et 1,8 heure pour le zolpidem. Les deux groupes de médicaments subissent oxydation, desméthylation et hydroxylation. Leur métabolisation est importante (le zolpidem est totalement résorbé, mais un effet de premier passage hépatique limite sa biodisponibilité à 70 % environ). Quatre à cinq pour cent seulement de la dose de zopiclone sont éliminés sous forme inchangée, la molécule mère étant, contrairement au zolpidem, transformée en un catabolite partiellement actif, son N-oxyde.

La zopiclone, comme son métabolite actif, a une demi-vie d’élimination variable, oscillant entre 3 et 6 heures, allant jusqu’à 8 heures chez l’insuffisant hépatique ou le sujet âgé. Le zolpidem a une demi-vie constamment plus brève, de l’ordre de 2,4 heures. Ces deux composés franchissent également la barrière fœto-placentaire et passent dans le lait.

Le tableau 35.3 présente les caractéristiques pharmaco-cinétiques des principaux hypnotiques benzodiazépiniques et apparentés.

Tableau 35.3 Caractéristiques pharmacocinétiques des principales BZD et apparentés hypnotiques.

Mélatonine

La mélatonine (Circadin) bénéficie d’une absorption complète, mais qui peut être réduite de 50 % chez le sujet âgé. Un important effet de premier passage hépatique (85 %) explique que la biodisponibilité ne soit que de 15 % environ. Le pic plasmatique s’observe 3 heures après la prise. La liaison plasmatique de la mélatonine est de 60 % (albumine, alpha-1 glycoprotéine, lipoprotéines). L’hormone subit un important métabolisme hépatique par certains isoformes du cytochrome P450 : CYP1A1, CYP1A2, CYP2C19 puisque seulement 2 % de la mélatonine est excrétée sous forme inchangée. Son métabolite principal est la 6-sulfatoxy-mélatonine (6-S-MT), inactive. La demi-vie terminale d’élimination est d’environ 4 heures. 90 % de la dose est excrétée par voie rénale, sous forme de métabolites. Il existe une importante variabilité interindividuelle dans le métabolisme. De même, le métabolisme de l’hormone est plus réduit chez le sujet âgé.

Insuffisance respiratoire

Les benzodiazépines doivent être administrées avec prudence ou, souvent, totalement évitées, chez les patients atteints d’une insuffisance respiratoire sévère en raison du risque d’apnées. On privilégie alors le recours à des antihistaminiques à des produits type zolpidem (Stilnox) ou zopiclone (Imovane), mieux tolérés, voire à la mélatonine, dont l’usage reste cependant assez marginal. Pour autant, un syndrome d’apnée du sommeil installé constitue une contre-indication absolue à l’utilisation des hypnotiques benzodiazépiniques et des composés apparentés.

Insuffisance hépatique

La demi-vie de la zopiclone (Imovane) sera augmentée, allant jusqu’à 9 heures ; le temps requis pour obtenir le pic plasmatique sera aussi allongé. En conséquence, une posologie limitée à 3,75 mg/j (demi-dose) sera alors préconisée. (Voir chapitre 36 «Traitement de l’anxiété » pour les benzodiazépines.)

Il en va de même pour le zolpidem (Stilnox), pour lequel la demi-vie pourra atteindre alors près de 10 heures. Il est donc souvent suffisant de limiter l’administration à 5 mg/j en ce cas.

Une insuffisance hépatique sévère constitue une contre-indication absolue à l’administration de ces deux produits comme à celle des benzodiazépines. L’usage de la mélatonine est déconseillé chez l’insuffisant hépatique.