CHAPITRE 29 TRAITEMENT DE LA MUCOVISCIDOSE

Praticien hospitalier, Centre de référence de la mucoviscidose, Groupement hospitalier Est, Hospices Civils de Lyon, Bron, France

Praticien hospitalier, pharmacien, Groupement hospitalier Est, Hospices Civils de Lyon, Bron, France

Laudine Potie

Étudiante en pharmacie, pharmacien, Groupement hospitalier Est, Hospices Civils de Lyon, Bron, France

Gilles Aulagner

PUPH, pharmacien, Groupement hospitalier Est, Hospices Civils de Lyon, Bron, France

ÉPIDÉMIOLOGIE

Maladie génétique d’expression clinique multiviscérale, la mucoviscidose (MV ou CF pour Cystic Fibrosis en anglais), est la plus fréquente des maladies génétiques potentiellement létales affectant la population pédiatrique blanche (1/4 500 naissances). Depuis fin 2002, elle est dépistée systématiquement en France. Décrite dans de très nombreux pays, sa prévalence mondiale suit un gradient nord-sud. À travers le monde, on recense environ 50 000 patients (25 000 aux États-Unis et en Europe dont 5 500 en France), mais le nombre réel de patients est sûrement légèrement plus important [1]. Depuis les premières descriptions de la maladie, des progrès considérables ont été accomplis dans la prise en charge des patients. Pour l’essentiel encore largement symptomatiques, les retombées de la découverte du gène CFTR (Cystic Fibrosis Conductance Transmembrane Regulator) laissent entrevoir l’arrivée de traitements curatifs pharmacologiques ciblant directement la protéine CFTR défectueuse.

PHYSIOPATHOLOGIE

La MV se transmet selon le mode autosomique récessif et affecte les deux sexes. Identifié en 1989, le gène CFTR responsable de la MV se situe sur le bras long du chromosome 7 (région q31-q32) [2]. CFTR code une protéine de 1 480 acides aminés, dont la fonction principale est celle d’un canal chlorures bidirectionnel AMPc dépendant. CFTR est exprimée au pôle apical de nombreux types cellulaires d’épithélium sécréteur (respiratoire, pancréatique, digestif, épidydimaire …), où il est un acteur incontournable de la régulation de l’hydratation et de la rhéologie des sécrétions. Il en contrôle directement les mouvements de chlorures, et indirectement ceux du sodium et de l’eau [3]. Au niveau respiratoire, l’absence de protéine CFTR fonctionnelle entraîne une diminution de la sécrétion d’ions chlorures, et une augmentation de l’absorption de sodium et d’eau (figure 29.1). Le mucus péricilaire est déshydraté ; trop épais et visqueux il altère le bon fonctionnement de l’escalator muco-ciliaire. L’obstruction favorise la stase des sécrétions et leur infection, celle-ci exagère l’inflammation locale qui aggrave l’obstruction. Très rapidement, s’instaure un cercle vicieux liant ces trois phénomènes (obstruction-infection-inflammation), qui restent, encore actuellement, la cible thérapeutique des traitements symptomatiques disponibles (figure 29.2).

Fig. 29.1 Au niveau de l’épithélium respiratoire, CFTR joue un rôle important dans l’équilibre hydro-électrolytiques et rhéologiques des sécrétions. Il régule également le fonctionnement d’autres canaux ioniques comme le canal sodique Enac qu’il inhibe. En l’absence de proteine CFTR fonctionnelle, on assiste à un défaut de sécrétions des ions chlorures, mais surtout à une levée de l’inhibition du canal ENaC qui a pour conséquence l’hyperabsorption de sodium et d’eau. Le volume du liquide de surface est réduit, le mucus épais et visqueux, altérant le fonctionnement de l’escalator mucocilaire.

Fig. 29.2 Le mucus péricilaire déshydraté, phénomène obstruction-infection-inflammation.

Depuis la découverte du gène, plus de 1 500 mutations de CFTR ont été rapportées. On en distingue cinq classes en fonction de leur répercussion sur le fonctionnement de la protéine [4] (figure 29.3). Les mutations de classe I à III se caractérisent par l’absence complète de protéine CFTR fonctionnelle au pôle apical des cellules et sont répertoriés comme « sévères », sans qu’il soit toutefois possible en clinique d’établir de corrélations génotype-phénotype. La mutation la plus fréquente (F508del ou ΔF508) est retrouvée chez 70 % des patients à l’état hétérozygote, chez 50 % à l’état homozygote. Depuis plusieurs années, un intérêt particulier est porté aux thérapies protéiques qui visent à restaurer directement et selon le type de mutations l’expression et le bon fonctionnement de CFTR [5]. Récemment, des résultats très encourageants ont été obtenus avec l’ivafactor (VX-770) chez les patients porteurs d’au moins une mutation G551D [6]. À moyen terme, un certain nombre de ces molécules devrait être disponible pour les patients, ouvrant la voie aux thérapeutiques curatives.

Fig. 29.3 Classification du gène CFTR.

ASPECTS CLINIQUE ET SÉMÉIOLOGIQUE

Sur le plan respiratoire

La maladie se caractérise par une bronchite chronique suppurée, sécrétante et obstructive. À l’heure actuelle, l’atteinte respiratoire conditionne encore largement le diagnostic. La séméiologie, constante, mais de début, d’intensité, d’évolution et de sévérité variables selon les patients (même et y compris chez ceux d’une même fratrie), se manifeste le plus souvent dès l’enfance. La toux grasse, l’encombrement ne sont pas spécifiques, mais leur répétition, leur persistance entre les épisodes aigus, le caractère purulent des sécrétions sont autant d’éléments qui doivent faire envisager le diagnostic de MV. À l’heure du dépistage, les enfants sont habituellement indemnes de symptômes respiratoires au moment du diagnostic. La maladie évolue au rythme des exacerbations infectieuses, à Staphylococcus aureus et Haemophilus influenzae, puis à d’autres pathogènes (Pseudomonas aeruginosa, Aspergillus fumigatus, mycobactéries atypiques). À terme, la répétition des exacerbations de la bronchite occasionne des dégâts structuraux (dilatations des bronches, atteinte parenchymateuse) qui compromettent plus ou moins rapidement la fonction respiratoire. Au stade le plus avancé de l’insuffisance respiratoire terminale, la transplantation pulmonaire ou cardiopulmonaire demeure la seule option thérapeutique [7].

Sur les plans digestif et nutritionnel

Certaines manifestations sont observées dès la période fœtale ou néonatale immédiate (iléus méconial dans 15 % des cas). Dans les autres cas, les symptômes digestifs sont en rapport avec l’insuffisance pancréatique exocrine que l’on retrouve chez 80 % des patients. La diarrhée, symptôme digestif cardinal, est classiquement graisseuse et malodorante. Elle est secondaire à la maldigestion des graisses, des protéines à laquelle s’ajoute une malabsorption. Les troubles de la motilité digestive (allant de la simple tendance à la constipation au syndrome occlusif intestinal distal) sont également fréquents. Classiquement, les besoins nutritionnels des patients atteints de mucoviscidose sont supérieurs de 20 à 30 % (voire 50 % pendant les périodes de poussées infectieuses) à ceux des sujets bien portants. Enfin, l’atteinte hépatobiliaire est la troisième manifestation par ordre >de fréquence de survenue, mais la seconde cause de mortalité. Ses manifestations vont de simples anomalies biologiques isolées, au tableau de cirrhose avec hypertension portale et insuffisance hépatocellulaire terminale.

« Autres » manifestations et manifestations « tardives »

De nombreux autres systèmes peuvent être atteints au cours de la MV, réalisant parfois des atteintes isolées, sortes de manifestations monosymptomatiques de la maladie regroupées sous le vocable de « CFTRopathie » [8]. La sphère ORL est le siège constant d’une pansinusite plus ou moins invalidante. Des polypes rhinosinusiens affectent 15 à 30 % des patients. Si la fertilité des patientes en bon état général n’est pas compromise, celle des hommes est constamment affectée (azoospermie excrétoire par agénésie bilatérale des canaux déférents). Avec l’amélioration de la prise en charge et l’allongement de la médiane de vie des patients, la prévalence des complications tardives augmente. Ainsi, le diabète affecte 10 % des patients à l’âge de 10 ans et 30 % à l’âge de 30 ans [1]. L’ostéopénie et l’ostéoporose sont également fréquentes, affectant 25 % des patients environ [9].

MÉCANISME D’ACTION

Pulmozyme [10]

La désoxyribonucléase recombinante humaine (rhDNAse ou dornase alpha) est une enzyme obtenue par génie génétique. Similaire à l’enzyme humaine endogène qui hydrolyse l’ADN extracellulaire, la rhDNAse dégrade l’ADN extracellulaire libéré par les polynucléaires neutrophiles présents en excès dans les voies aériennes des patients atteints de mucoviscidose.

In vitro, la dornase alfa diminue la viscosité des expectorations des patients atteints de mucoviscidose. In vivo, elle diminue le nombre d’exacerbations de la bronchite et ralentit le déclin de la fonction respiratoire.

Ibuprofène [10]

L’ibuprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien dont l’effet bénéfique sur le ralentissement du déclin de la fonction respiratoire a été établi à forte dose (10 fois supérieure aux doses usuelles) [10]. À ces doses, son utilisation nécessite une surveillance sérique du principe actif. Malgré l’absence de complications digestives (hémorragies digestives) ou rénales (insuffisance rénale) surreprésentées, le traitement prolongé par ibuprofène est responsable de douleurs abdominales fréquentes pouvant conduire à l’arrêt du traitement. Le nombre de patients traités par ibuprofène semble de ce fait diminuer et actuellement moins de 5 % des patients aux États-Unis prennent régulièrement ce traitement.

Azithromycine [10]

Les macrolides sont des antibiotiques principalement utilisés pour leur action antibactérienne vis-à-vis des germes intracellulaires. L’azithromycine, mais aussi la clarithromycine et l’ensemble des macrolides présentent également, à des doses sub-inhibitrices, des propriétés anti-inflammatoires. Les premières observations du bénéfice clinique des macrolides ont été faites lors de leur utilisation dans la panbronchiolite japonaise, qui partage un certain nombre de point commun avec la mucoviscidose (sinusite chronique, colonisation par des souches mucoïdes de P. aeruginosa et bronchectasies). Par la suite, plus d’une dizaine d’essais cliniques ont pu montrer l’intérêt de l’utilisation prolongée de l’azithromycine à des doses sub-inhibitrices au cours de la mucoviscidose. Un effet particulièrement net a pu être mis en évidence sur la réduction du nombre d’exacerbations respiratoires chez les patients, quelle que soit la nature des germes par lesquels ils sont colonisés.

In vitro, les macrolides possèdent un certain nombre de propriétés anti-inflammatoires telles que : (1) l’inhibition du chimiotactisme des polynucléaires neutrophiles, (2) la diminution de la libération de l’élastase par les neutrophiles et (3), la diminution de la production de cytokines pro-inflammatoires IL-1β, IL-6, IL-8, et TNF-α. Par ailleurs, ils réduiraient la viscosité du mucus et l’adhérence de P. aeruginosa, et augmenteraient la destruction des souches mucoïdes, par un mécanisme de rupture de l’intégrité du biofilm et de frein à la transformation des souches non mucoïdes en souches mucoïdes non virulentes.

Perspective des traitements curatifs

Les traitements qui visent à restaurer une fonction normale à la protéine CFTR défectueuse (traitement pharmacologiques curatifs) font enfin leur apparition, plus de 20 ans après la découverte du gène. Ces traitements curatifs visent à restaurer l’homéostasie protéique. On distingue les molécules potentiatrices (qui potentialisent le fonctionnement de la protéine CFTR défectueuse présente au pôle apical des cellules), des molécules correctrices (qui permettent à la protéine CFTR de s’exprimer au pôle apical de la cellule). Ces molécules ont une action spécifique en fonction de la nature de la mutation et de ses conséquences. Des résultats très encourageants ont été obtenus récemment avec des patients porteurs de la mutation G551D (2 à 5 % des patients), chez qui l’administration d’ivacaftor pendant 48 semaines améliore de façon significative la fonction respiratoire, la prise de poids et normalise le test sudoral [6].

De nombreux autres essais sont en cours, combinant, en fonction du statut génétique des patients, molécules potentiatrices et correctrices.

CRITÈRES DE CHOIX ET OBJECTIFS THÉRAPEUTIQUES – CLASSIFICATION DES MÉDICAMENTS UTILISABLES

Encore actuellement, les traitements de la mucoviscidose sont surtout symptomatiques. Au niveau pulmonaire, ils visent à ralentir le déclin de la fonction respiratoire, à limiter l’installation de dégâts structuraux irréversibles (dilatation des bronches) en contrant la triade « obstruction-inflammation-infection ». Au niveau digestif et nutritionnel, la prise en charge a pour objectif principal de prévenir la dénutrition dont le rôle néfaste sur l’évolution respiratoire est établi depuis de nombreuses années.

La plupart de ces prises en charge et les critères de choix thérapeutiques répondent à des recommandations nationales [11, 12] ou internationales européennes ou américaines. Il faut distinguer ce qui relève de la prise en charge de l’exacerbation [13], des traitements respiratoires de long cours [14, 15], des recommandations nutritionnelles spécifiques [16, 17], ou de recommandations générales destinées à la prise en charge de patients adultes ou de nourrissons dépistés [18, 19].

Certaines des thérapeutiques actuellement utilisées pour la prise en charge des patients atteints de mucoviscidose n’ont pas de caractère spécifique, et font l’objet de description approfondie dans d’autres chapitres (pathologie respiratoire, pathologie gastro-intestinale, pathologie hépatique et maladies infectieuses). Ne seront traités dans ce chapitre que les molécules, les modes de prescription et d’utilisation spécifiques à cette pathologie et à sa prise en charge.

Prise en charge des manifestations respiratoires aiguës (les exacerbations)

Les exacerbations de la maladie respiratoire émaillent l’histoire de la maladie et relève le plus souvent d’une antibiothérapie orale ou intraveineuse, le choix des molécules et de la voie d’administration dépendant de la nature des germes présents dans les expectorations, de leur sensibilité aux antibiotiques, mais aussi de l’efficacité clinique des traitements antibiotiques antérieures.

Il faut distinguer les prises en charge des exacerbations selon que les patients sont ou non colonisés par Pseudomonas aeruginosa (PA).

Avant apparition de PA dans les sécrétions (tableaux 29.1 et 29.2)

Les antibiothérapies cibleront les germes les plus souvent rencontrés dans cette situation, à savoir Staphylococcus aureus méticilline-sensible (SAMS) ou résistant (SAMR) associés ou non à la présence d’Haemophilus influenzae (HI). L’efficacité des traitements est essentiellement évaluée sur des critères cliniques et/ou fonctionnels, rarement microbiologiques.

Tableau 29.1 Principaux antibiotiques utilisés dans la mucoviscidose, par voie orale, avant la colonisation au Pseudomonas aeruginosa.

Tableau 29.2 Principaux antibiotiques utilisés dans la mucoviscidose, par voie intraveineuse, avant la colonisation au Pseudomonas aeruginosa.

Infection à SAMS

SAMS est sensible à de nombreux antibiotiques (tableau 29.1). À l’exception de l’acide fucidique et de la rifampicine, une monothérapie par voie orale, aux doses maximales est suffisante à traiter une exacerbation à SAMS. En première intention, une bêtalactamine sera choisie et prescrite pour une durée d’au moins 14 jours, en association ou non à l’acide fucidique. L’utilisation trop fréquente de céphalosporines à large spectre sera limitée autant que possible, du fait du sur-risque décrit d’apparition de PA.

En cas d’allergie prouvée aux bêtalactamines, un traitement par acide fucidique-rifampicine, cotrimoxazole, pristinamycine ou minocycline (pour les plus de 8 ans) pourra être utilisée.

En cas de co-infection par HI, un traitement par amoxicilline-acide clavulanique sera proposé.

Infection par SAMR

L’antibiothérapie de choix repose sur une bithérapie par rifampicine-pristinamycine, par voie orale, la voie intraveineuse n’ayant pas fait la preuve de sa supériorité. Elle est prescrite pour une durée d’au moins 14 jours. Le linézolide ou la télithromycine constituent des alternatives intéressantes par voie orale, alors que les glycopeptides, la vancomycine, la teicoplanine sont utilisables par voie intraveineuse en cas d’échec ou d’insensibilité des souches aux antibiotiques oraux.

Mesures de prévention primaire et secondaire vis-à-vis de SAMS et SAMR

Certains pays tels que la Grande-Bretagne ont fait le choix d’une prévention primaire antistaphylococcique par une antibiothérapie ciblée au cours des 3 premières années de la vie. Actuellement, cette mesure n’est pas recommandée en France au motif qu’elle n’apporte pas de bénéfice clinique. Par ailleurs, certains doutes persistent quant aux risques d’une telle prise en charge fait prendre quant à l’apparition de PA [20].

Les mesures de prévention secondaires visant à éradiquer SAMS ou SAMR restent un sujet à controverse et encore largement soumis à l’expérience individuelle des cliniciens. En cas de portage chronique de SAMS, une antibioprophylaxie ciblée (minocyline, linézolide) sur une durée de 1 à 3 mois est conseillé par la conférence de consensus Française. Pour le SAMR, plusieurs protocoles d’antibioprophylaxie ont été proposés, utilisant des molécules diverses (vancomycine, acide fucidique, rifampicine) seules ou combinées, sur des durées allant de quelques jours à plusieurs mois. En France, l’utilisation d’aérosols de vancomycine n’est pas recommandée du fait du risque de résistance des souches de SAMR aux glycopeptides.

Après l’apparition de PA dans les sécrétions (tableaux 29.3 à 29.5)

Autres traitements pour la prise en charge respiratoire de long cours (hors exacerbations)

Les objectifs de ces traitements sont de prévenir la stase bronchique grâce à la fluidification des sécrétions bronchiques (couplée à la kinésithérapie respiratoire et à l’exercice physique) ; à prévenir la survenue des exacerbations et à prendre en charge les manifestations associées ou des complications liées à l’évolution de la maladie telles que l’hyperréactivité bronchique ou l’insuffisance respiratoire, qui nécessitent des traitements spécifiques.

Kinésithérapie respiratoire et l’exercice physique

Le drainage des sécrétions bronchiques est assuré par la réalisation régulière de séances de kinésithérapie respiratoire (KR), à un rythme et par des techniques adaptées à chaque patients et dépendants de la sévérité de l’atteinte respiratoire. Chez les nourrissons dépistés, la réalisation de séances de KR est recommandée y compris en l’absence de symptômes respiratoires [19]. Dans tous les cas, elle a pour double objectif de drainer efficacement les voies aériennes et de prévenir les déformations vertébrales et thoraciques. Des aides instrumentales (VS-PEP, flutter) peuvent être utilisées en complément du drainage, Chez les patients insuffisants respiratoires, les séances sont réalisées sous oxygénothérapie.

La réalisation d’une activité physique régulière est conseillée dès le plus jeune âge et présente plusieurs avantages (aide au drainage, recrutement de territoires pulmonaires mal ventilés, renforcement positif de l’image de soi) qui en font une aide précieuse. Elle ne peut toutefois pas se substituer à la kinésithérapie respiratoire. Des programmes spécifiques de réhabilitation à l’exercice peuvent être proposés aux patients les plus handicapés.

Antibiothérapie inhalée prolongée

Les objectifs et les modalités d’utilisation des antibiotiques sont différents de ceux du traitement de l’exacerbation (cf. supra). Ils visent à réduire l’inoculum bactérien et le nombre d’exacerbations et à maintenir la fonction respiratoire à ses meilleures valeurs. Cette antibiothérapie est exclusivement administrée par voie inhalée, sur des périodes prolongées (le plus souvent toute la vie).

Trois antibiotiques ont actuellement l’AMM dans cette indication. La tobramycine inhalée (TOBI) et l’aztréonam lysate (Cayston) sont utilisés selon des schémas similaires avec alternance de mois ON- et de mois OFF qui laisse possible la réalisation d’autres aérosols. La colymycine (Colymicine) est utilisé une à deux fois par jour, tous les jours sans interruption. En Amérique du Nord, la tobramycine inhalée est recommandée chez les patients de plus de 6 ans colonisés chroniques par PA avec une atteinte respiratoire modéré à sévère [14]. En Europe, la colymicine est plus largement utilisée dans les mêmes indications. En Europe, le Cayston est actuellement réservé à l’usage des patients de plus de 18 ans, alors qu’il est autorisé dès l’âge de 6 ans aux États-Unis. Dans un avenir proche, la tobramycine et la colymicine seront disponibles sous forme de poudre sèche.

Fluidifiants

Du fait des caractéristiques des sécrétions bronchiques (trop épaisses, trop visqueuses), la place des fluidifiants bronchiques administrés par aérosol reste importante dans la prise en charge des patients, sans être pour autant systématique.

Deux molécules font l’objet de recommandations : la dornase alpha et le sérum salé hypertonique à 6 ou 7 %.

Dornase alpha (désoxyribonucléase humaine recombinante, rhDNAse, Pulmozyme,)

La désoxyribonucléase humaine recombinante (rhDNAse ou dornase alpha ou Pulmozyme) est disponible pour les patients depuis le début des années 1990 [21]. Elle a pour mécanisme d’action la fluidification des sécrétions bronchiques contenant des quantités importantes d’ADN extracellulaire (provenant des polynucléaires neutrophiles, d’ADN bactériens). Utilisé une fois par jour avec un matériel d’aérosolthérapie adaptée, les nébulisations de Pulmozyme diminuent la fréquence des exacerbations et ralentissent le déclin de la fonction respiratoire. Selon les recommandations nord-américaines, son utilisation est recommandée pour les patients dès l’âge de 6 ans ayant des formes légères (même asymptomatiques), modérées ou sévères de la maladie [14]. Le consensus français la recommande à partir de l’âge de 5 ans, pour des patients ayant une capacité vitale forcée d’au moins 40 % [12].

Sérum salé hypertonique à 6 ou 7% (Mucoclear)

Le sérum salé hypertonique (SSH) représente une alternative en cas d’échec ou d’intolérance à la dornase alpha. Son mode d’action est différent. Agent osmotique, il favorise le transfert passif d’eau vers la lumière des voies aériennes et « l’hydratation » des sécrétions. In vitro, il restaure une épaisseur suffisante de liquide périciliaire et améliore, in vivo, la clairance mucocilaire [22].

Son usage en deux nébulisations par jour a fait l’objet d’une méta-analyse [23]. Celle-ci indique que le SSH diminue le nombre d’exacerbations et améliore la qualité de vie des patients sans toutefois modifier la fonction respiratoire de façon significative sur le long terme. Sa plus large utilisation par les patients est actuellement limitée par son non-remboursement.