CHAPITRE 24 TRAITEMENT DES ANOMALIES DE LA COAGULATION

Assistant hospitalo-universitaire, pharmacien, CHU de Besançon, France

Praticien hospitalier, médecin coordonateur, Centre régional de traitement de l’hémophilie, CHU de Besançon, France

Sont présentées dans ce chapitre les altérations de l’hémostase pouvant être responsables d’un syndrome hémorragique clinique, à l’exclusion des maladies de la paroi vasculaire et des pathologies plaquettaires.

Les anomalies de la coagulation peuvent être quantitatives ou qualitatives. Selon le type, elles peuvent à l’origine d’une maladie hémorragique :

– constitutionnelle : hémophilies A et B, maladie de von Willebrand, etc. Elle concerne habituellement un seul facteur de la coagulation. Toutefois, chaque facteur peut être concerné ;

– acquise : avitaminose K, défaut de production par insuffisance hépatique, anticoagulants circulants, excès de consommation (prise en charge thérapeutique non abordé dans ce chapitre), etc. Elles concernent le plus souvent plusieurs facteurs de la coagulation. Toutefois, on peut observer des déficits isolés.

ÉPIDÉMIOLOGIE

Anomalies de la coagulation d’origine constitutionnelle

Il y a environ 5 000 hémophiles en France [1]. L’hémophilie est une maladie génétique qui touche principalement les hommes. L’incidence de l’hémophilie A par déficit en facteur VIII est de 1 pour 5 000 naissances d’enfants de sexe masculin. Elle représente 80 à 85 % des cas. L’hémophilie B par déficit en facteur IX ne représente que 15 à 20 % des cas.

La maladie de Willebrand est l’anomalie constitutionnelle de l’hémostase la plus fréquente, sa prévalence est de près de 1 % [1]. Elle est toutefois difficile à estimer en raison du très grand nombre de formes frustres et par conséquent méconnues. Cette maladie touche indifféremment les garçons et les filles.

La prévalence des autres anomalies de la coagulation d’origine constitutionnelle est plus rare : 1 cas pour 100 000 individus pour le déficit en facteur XI, 1 cas pour 500 000 individus pour le déficit en facteur VII, 1 cas pour 1 million d’individus pour les déficits en facteur V ou X, 1 cas pour 2 millions d’individus pour le déficit en facteur II, et 1 cas pour 3 millions d’individus pour le déficit en facteur XIII. La prévalence d’un déficit en fibrinogène est difficile à évaluer ; elle est estimée à 1 cas pour 1 million d’individus pour les afibrinogénémies [2].

Anomalies de la coagulation d’origine acquise

Environ 600 000 patients sont traités par un médicament antivitamine K (AVK) en France chaque année (soit environ 1 % de la population). Les accidents hémorragiques des AVK sont au premier rang des accidents iatrogènes [3].

L’incidence de l’hémophilie acquise n’est pas connue avec précision mais elle estimé à 1 cas pour 1 à 4 millions d’individus [2].

GÉNÉRALITÉS

Hémostase et coagulation

L’hémostase regroupe les différents processus permettant l’arrêt spontané des saignements liés à la rupture de la paroi d’un vaisseau sanguin [4]. L’hémostase comprend classiquement trois étapes qui sont en fait étroitement intriquées :

– l’hémostase primaire, comportant deux temps, un temps vasculaire (vasoconstriction) et un temps plaquettaire (formation du clou plaquettaire) ;

– la coagulation plasmatique, aboutissant à la formation d’un caillot de fibrine insoluble ;

– la fibrinolyse, permettant la dissolution du caillot de fibrine lorsque la plaie est cicatrisée.

Facteurs de la coagulation

La coagulation proprement parler résulte d’une cascade de réactions enzymatiques successives impliquant 13 facteurs de la coagulation, désignés par des numéros allant de I à XIII. Il s’agit pour la plupart de glycoprotéines plasmatiques synthétisées au niveau hépatique. Les facteurs II, VII, IX, X sont vitamine K dépendants. La plupart des facteurs de la coagulation sont des proenzymes, c’est-à-dire des enzymes dont le site actif est masqué.

PHYSIOPATHOLOGIE

Anomalies de la coagulation d’origine constitutionnelle

Hémophilies A et B

L’hémophilie est une maladie hémorragique due à un défaut de synthèse du facteur VIII (FVIII) (hémophilie A) ou du facteur IX (FIX) (hémophilie B ou maladie de Christmas). Sa transmission est récessive liée au chromosome X, les garçons étant atteints quasi exclusivement (sauf fille née d’un père hémophile et d’une mère conductrice) et les filles pouvant être conductrices. Dans environ 30 % des cas, l’hémophilie apparaît sporadique résultant d’une mutation de novo.

On distingue trois types d’hémophilie en fonction de l’importance du déficit en FVIII ou FIX : sévère, modérée, mineure (tableau 24.1) [1]. La sévérité clinique (sévère, modérée et mineure) est, en principe, parallèle à la sévérité du déficit biologique. La profondeur du déficit biologique ne varie pas au cours de la vie (sauf en cas de déficit en facteur IX corrigé à l’adolescence) et est identique chez tous les membres d’une même famille. Certaines conductrices de l’hémophilie peuvent avoir un taux de FVIII ou FIX nettement inférieur à 50 % ; elles se comportent alors sur le plan du risque hémorragique comme les hémophiles mineurs.

Tableau 24.1 Tableau clinique en fonction de la sévérité de l’hémophilie [1].

Complications : apparition d’un anticorps anticoagulant circulant

Le traitement substitutif pose un problème majeur qui est le risque d’apparition d’anticorps inhibiteurs du facteur VIII ou IX au cours de l’hémophilie A ou B. Chez 25 à 30 % des hémophiles A sévères, le facteur VIII perfusé induit une réponse immune et la formation d’alloanticorps anti-VIII. Ces anticorps neutralisants (ACC : anticoagulants circulants) entraînent une inefficacité ou une diminution de l’effet thérapeutique et aggrave le pronostic vital ou fonctionnel. Cette complication rend nécessaire une surveillance biologique régulière par détection de l’ACC toutes les 5 à 10 injections de facteurs antihémophiliques durant les dix premières années de la vie ou les 100 premières perfusions. Des anticorps peuvent apparaître de façon moins fréquente chez les hémophiles modérés. Le risque d’anticorps anti-facteur IX est moindre, 2 à 3 % dans les formes sévères. On distingue classiquement les forts répondeurs (avec taux d’anticoagulant circulant supérieur à 5 unités Bethesda) et les faibles répondeurs (avec taux d’anticoagulant circulant constamment inférieur à 5 unités Bethesda).

Remarque : le taux « normal » de FVIII est considéré comme variant de 50 à 200 % et celui du FIX de 60 à 150 %. Il est très influencé par divers paramètres dont le groupe sanguin, le contexte inflammatoire, la grossesse, le stress, l’effort physique, etc.

Maladie de von Willebrand

La maladie de von Willebrand est un dysfonctionnement de l’hémostase primaire et de la coagulation, lié à une anomalie qualitative ou quantitative du facteur de Willebrand [2]. Il s’agit d’une maladie héréditaire par transmission autosomique dominante ou récessive suivant le type. Elle touche les deux sexes. Il en existe trois variétés, fonction du type de déficit : quantitatif partiel (type 1, dans 70 à 80 % des cas), qualitatif (type 2A, 2B, 2M, 2N), quantitatif total (type 3) [1]. L’intensité de la maladie de von Willebrand peut différer d’un sujet à l’autre dans la même famille.

Autres déficits

Il existe d’autres anomalies de la coagulation d’origine constitutionnelle mais qui sont plus rares. Leur transmission est autosomique récessive le plus souvent :

– déficit en facteur VII ou proconvertine :

– déficit constitutionnel en facteur II ou prothrombine ;

– déficit constitutionnel en facteur X de la coagulation, ou facteur Stuart (les déficits sévères sont exceptionnels) ;

– déficit en facteur XI ou rosenthal ;

– déficit en facteur I ou en fibrinogène : ils sont de plusieurs types :

– afibrinogénémie : absence de fibrinogène responsable d’hémorragies graves et précoces ;

– hypofibrinogénémies : diminution de fibrinogène ;

– dysfibrinogénémies : anomalie fonctionnelle du fibrinogène qui peut être associée à des manifestations thrombotiques [1, 2].

Anomalies de la coagulation d’origine acquise

Défaut de production par atteinte hépatique

L’insuffisance hépato-cellulaire observée lors d’hépatites aiguës ou chroniques, ou de cirrhoses engendre une diminution plus ou moins sévère et plus ou moins sélective des facteurs de coagulation.

À noter que l’immaturité hépatique et la carence en vitamine K sont à l’origine des taux physiologiquement abaissés de facteurs de coagulation chez le nouveau-né.

Avitaminoses K

Les déficits acquis en facteurs de la coagulation vitamine K dépendants sont le plus souvent consécutifs à un surdosage par antivitamines K (AVK). Une hypovitaminose K entraîne une modification des facteurs pro-coagulants vitamino-K dépendant (FII, FVII, FIX et FX) ainsi que des inhibiteurs de la coagulation (protéines C et S). Les carences en vitamines K peuvent être de différents types.

– Carence d’apport : antibiothérapie à large spectre prolongée (destruction de la flore intestinale réalisant la synthèse de la vitamine K) ; alimentation parentérale exclusive non supplémentée en vitamine K ; prévention des hypoprothrombinémies des nouveau-nés dont les mères sont traitées pendant la grossesse par des inducteurs enzymatiques (certains antiépileptiques ou certains antituberculeux).

– Carence de résorption digestive : obstructions, fistules biliaires ; atrésie des voies biliaires du nourrisson et du jeune enfant ; syndrome de malabsorption (résection intestinale étendue, mucoviscidose, colite ulcéreuse, maladie de Crohn, dysenterie).

– Hypoprothrombinémies :

– 1/ induites par les anticoagulants oraux (antivitamines K) lors d’erreur thérapeutique ou de surdosage ;

– 2/ induites lors d’une intoxication par les raticides ;

– 3/ d’origine médicamenteuse, secondaire à une interférence avec le métabolisme de la vitamine K1 (exemple : céphalosporines contenant un radical MMT).

Anticoagulants circulants

Certains patients non hémophiliques peuvent développer des auto-anticorps dirigés électivement contre un facteur de la coagulation qu’ils inhibent in vivo, d’où leur nomination d’anticoagulants circulants. Le risque hémorragique et la symptomatologie sont différents de ceux observés lors du déficit congénital sévère correspondant. Les auto-anticorps anti-FVIII sont les plus fréquents. Leurs circonstances d’apparition sont diverses : post-partum, maladies auto-immunes (lupus, myasthénie, arthrite rhumatoïde), cancers, lymphomes, hypersensibilisation médicamenteuse, apparition spontanée chez la personne âgée. D’autres types d’auto-anticorps sont fréquents : anti-FV, anti-FvW, etc.

Des auto-anticorps peuvent inhiber une phase de la coagulation (anticorps lupique) exposant potentiellement à un risque thrombotique ou hémorragique. Ils sont observés au décours d’épisodes infectieux, de maladie auto-immune ou secondairement à des prises médicamenteuses (antibiotiques, neuroleptiques).

DIAGNOSTIC

Même si les signes cliniques et les circonstances de survenue permettent parfois une orientation diagnostique, notamment en cas d’hémophilie sévère, on ne peut se passer de la réalisation de tests d’exploration globale de l’hémostase :

– numération plaquettaire, temps de saignement (TS) ou exploration de la fonction plaquettaire par PFA 100 pour l’hémostase primaire ;

– temps de céphaline activé (TCA), taux de prothrombine (TP), temps de thrombine, fibrine pour la coagulation (Bierme 1988).

L’allongement de l’un ou plusieurs de ces tests oriente vers une étude analytique des différents facteurs de la coagulation. Un déficit congénital est le plus souvent isolé, tandis que les déficits acquis sont le plus souvent multiples [5].

– En cas de TCA élevé – La voie endogène est explorée par les dosages du facteur VIII coagulant (VIII : C), de l’antigène Willebrand (FvW : Ag) et de son activité cofacteur de la ristocétine (FvW : Rco), des facteurs IX, XI, XII, et recherche d’un ACC dirigé contre un facteur déficitaire.

– En cas de TP abaissé – La voie exogène est explorée par les dosages des facteurs II, V, VII, X.

Les deux voies sont explorées s’il existe des anomalies au niveau des résultats du TP et du TCA.

Les orientations diagnostiques en fonction des quatre principaux tests (TS, TP, TCA et TT) sont présentées de manière synthétique dans le tableau 24.2.

Tableau 24.2 Diagnostic biologique des déficits congénitaux et acquis de la coagulation.

ASPECTS CLINIQUE ET SÉMÉIOLOGIQUE

Si l’hémorragie est le signe d’appel caractéristique d’un défaut de coagulation, elle peut toutefois revêtir différents aspects plus ou moins spécifiques selon la pathologie [6]. De plus, paradoxalement, un syndrome hémorragique peut être associé à un syndrome thrombotique, par exemple, lors d’une CIVD.

Les caractéristiques du syndrome hémorragique permettent dans certains cas une première orientation diagnostique : atteinte de l’hémostase primaire (défaut plaquettaire) ou atteinte de la coagulation (tableau 24.3). Des accidents hémorragiques différents peuvent être observés au cours d’un déficit congénital ou acquis (tableau 24.4).

Tableau 24.3 Principaux caractères de saignement associés aux anomalies de l’hémostase primaire et de la coagulation.

	Anomalies de l’hémostase primaire (allongement du temps de saignement)	Anomalies de la coagulation (allongement du test de Quick et ou du TCA)
Circonstance de survenue	Spontanée ++ ou immédiat après traumatisme	Retardé après traumatisme, quasi spontanées dans les déficits sévères
Localisations préférentielles	Tissus superficiels, peau et muqueuses	Tissus profonds, muscles, articulations, rétropéritoine
Exemples cliniques	Purpura, bulle hémorragiques, ecchymoses, gingivorragies, épistaxis, ménométrorragies	Hémarthroses, hématomes profonds
Délai d’apparition des symptômes	Immédiat, arrêt après pression locale pendant 15 minutes	Souvent différé (de 3 h à 5 jours pour le FVIII)
Nombre d’hémorragies	Très nombreuses	Une ou quelques-unes
Volume de l’hémorragie	Minimes : < 1 à 3 mL	Moyen ou important : 5 mL à plus de 1 L
Après blessure superficielle	Prolongée, parfois abondante	Minime
Récidive locale après compression	Non	Oui, en l’absence de traitement spécifique
Pathologies les plus typiques	Thrombopénie ++, thrombopathie, maladie de Willebrand ++	Hémophilies ++, hépatopathie