Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase ou « statines »

Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase inhibent, au niveau du foie, l’enzyme responsable de la transformation intracellulaire de la HMG-CoA en mévalonate, une étape clé dans la synthèse endogène du cholestérol (figure 21.1). Cette inhibition entraîne une augmentation des récepteurs à LDL hépatiques et, en conséquence, augmente leur catabolisme. L’augmentation des récepteurs à LDL hépatiques entraîne également une diminution, à un degré moindre, des IDL et des VLDL. L’effet résultant de la majorité des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase sur les lipoprotéines plasmatiques est une réduction significative des LDL, une diminution modérée des triglycérides et une augmentation légère des HDL. En plus de leur effet direct sur les taux de lipoprotéines circulantes, les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase semblent avoir des effets pléiotropiques leur permettant de diminuer le taux d’événements ischémiques. Les principaux mécanismes proposés sont une stabilisation de la plaque athéromateuse, une amélioration de la fonction endothéliale, une réduction de l’oxydation des LDL, une réduction de l’expression du facteur tissulaire, des effets bénéfiques sur la fibrinolyse et un effet antiplaquettaire.

Fig. 21.1 Site d’action des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase dans la synthèse endogène du cholestérol.

Fibrates

Les fibrates agissent sur les lipoprotéines par plusieurs mécanismes. Le mécanisme d’action principal des fibrates semble être via une activation du facteur de transcription nucléaire PPAR-α (peroxisome proliferator-activated receptor-α) qui régule la transcription de la lipase lipoprotéique (LPL). La LPL est une enzyme clé dans le métabolisme des lipoprotéines et la production d’énergie. Cette activation entraîne une augmentation du catabolisme du contenu en triglycérides des VLDL ainsi que des VLDL comme tel. De plus, les fibrates semblent augmenter la synthèse d’apolipoprotéines AI et de HDL au niveau des hépatocytes, réduire les niveaux d’apo B circulantes, augmenter le ratio cholestérol/triglycérides en diminuant le transfert d’ester de cholestérol par les HDL aux VLDL et aux LDL et possiblement augmenter le transport du cholestérol des cellules périphériques aux hépatocytes. De plus, les fibrates semblent également inhiber la biosynthèse du cholestérol en modulant l’activité de la HMG-CoA réductase. L’effet résultant sur les lipoprotéines plasmatiques est résumé dans le tableau 21.6. Le fénofibrate possède également un effet uricosique intéressant. Bien que la combinaison d’un fibrate avec une statine ne soit pas recommandée de façon routinière, les diabétiques semblent en bénéficier significativement ; c’est toutefois interdit en France en dehors de rares exceptions. Toutefois, la combinaison de gemfibrozil avec une statine n’est pas recommandée.

Inhibiteur de l’absorption du cholestérol

L’ézétimibe inhibe de façon sélective l’absorption du cholestérol et des stérols végétaux apparentés au niveau de l’intestin via le transporteur de stérols NPC1L1.

Séquestrants d’acides biliaires

Les séquestrants d’acides biliaires sont des ammoniums quaternaires qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique des acides biliaires en se liant à ceux-ci au niveau de la lumière intestinale et en augmentant leur élimination fécale. En augmentant la clairance intestinale des acides biliaires, les séquestrants augmentent la captation hépatique des LDL circulantes et diminuent leur niveau sérique. L’effet qui en résulte est une diminution significative des LDL. Les HDL sont faiblement influencées par les séquestrants d’acides biliaires (tableau 21.6). Ces agents sont recommandés en pédiatrie et pendant la grossesse et l’allaitement.

Autres agents

Le mécanisme d’action de l’acide nicotinique n’est pas complètement élucidé. Cependant, l’acide nicotinique diminue la libération d’acides gras libres par les tissus adipeux, diminue les concentrations sériques d’apo B, principal constituant protéique des VLDL et LDL et augmente les HDL suite à l’élévation des concentrations d’apolipo-protéine AI.

Inhibiteurs de la HMG-CoA

En général, les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase contiennent un noyau hexahydronaphtalène. Deux chaînes principales différencient les agents entre eux. La pravastatine et la simvastatine sont des dérivés semi-synthétiques de la lovastatine, alors que la fluvastatine, l’atorvastatine et la pitavastatine sont entièrement synthétiques.

Fibrates

Le clofibrate est le prototype pour cette classe de médicaments. Toutefois, celui-ci n’est plus disponible. Le fénofibrate et le bézafibrate en sont des dérivés. Le gemfibrozil n’est pas chimiquement apparenté aux autres fibrates.

Inhibiteurs de l’absorption du cholestérol

L’ézétimibe appartient à une classe d’agents hypolipidémiants (2-azétidinone) qui inhibent de façon sélective l’absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés.

Séquestrants d’acides biliaires

La cholestyramine, le colestipol et le colesevelam comportent des fonctions ammonium, d’où leur fonction de résines échangeuses d’anions.

Autres agents

L’acide nicotinique est une vitamine hydrosoluble du complexe B.

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

Les principaux paramètres pharmacocinétiques des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase sont résumés au tableau 21.7.

Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase sont tous rapidement absorbés suite à l’administration orale. La prise concomitante d’aliments diminue l’absorption de la plupart de ces agents mais cette diminution ne semble pas cliniquement significative. En général, les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase ont tous une biodisponibilité réduite par un premier passage hépatique important. La lovastatine et la simvastatine sont administrées sous forme lactone et doivent être converties in vivo sous forme acide afin d’être actives. Finalement, le métabolisme de ces agents est principalement hépatique.

Fibrates

Les principaux paramètres pharmacocinétiques des fibrates sont résumés dans le tableau 21.8. La prise de nourriture influence favorablement l’absorption de tous les fibrates. En général, ces agents sont très liés aux protéines plasmatiques et sont principalement excrétés dans l’urine sous forme de métabolites glucuronoconjugués. L’élimination des fibrates est influencée par l’insuffisance rénale, quoique l’excrétion du gemfibrozil, qui est moins compromise en cas d’insuffisance rénale, semble faire exception.

Séquestrants d’acides biliaires

Les séquestrants d’acides biliaires ne sont pas absorbés au niveau du tractus gastro-intestinal. Ils sont éliminés dans les fèces sous la forme de complexes insolubles résine-sels biliaires.

Inhibiteur de l’absorption du cholestérol

L’ézétimibe et son métabolite atteignent des concentrations plasmatiques maximales en 2 à 3 heures et l’absorption est augmentée de 38 % par un repas riche en lipides. L’ézétimibe est majoritairement métabolisé en ézétimibe-glucoronide, un métabolite actif qui est responsable de la majorité de l’activité pharmacologique du médicament. La demi-vie chez l’humain est d’environ 24 heures. De plus, la majorité de l’élimination se fait via les fèces (78 %) alors que seulement 11 % sont éliminés dans les urines.

Acide nicotinique

L’acide nicotinique à libération prolongée est rapidement absorbé et subit un premier passage hépatique important. Le pic plasmatique est atteint en 4 à 5 heures. L’élimination de l’acide nicotinique se fait par deux voies métaboliques principales. Tout d’abord, l’acide nicotinique est conjugué avec la glycine pour former l’acide nicotinurique qui est ensuite éliminé dans les urines. Ce métabolite semble être responsable des effets vasodilatateurs médiés par les prostaglandines. Dans l’autre voie métabolique, l’acide nicotinique est métabolisé en nicotinamide qui est ensuite métabolisé de nouveau en plusieurs autres métabolites. La voie du nicotinamide est rapidement saturée favorisant ainsi la voie de l’acide nicotinurique, ce qui expliquerait l’incidence moins importante d’effet vasomoteur avec la formulation prolongée.

Établir le niveau de risque

Plusieurs outils d’évaluation du risque sont actuellement utilisés et ont été revus systématiquement dans les dernières années, dont les plus couramment utilisés sont le système du score de risque Framingham et le système SCORE (Systemic Coronary Risk Estimation). Les autorités nord-américaines utilisent le score de risque Framingham dans leurs lignes directrices, tandis que les lignes directrices européennes actuelles sur la prévention des maladies cardiovasculaires recommandent l’emploi du système SCORE qui est basé sur des données provenant de grandes cohortes européennes plus représentatives. Dans les deux cas, les patients ayant une maladie athérosclérotique évidente (maladie vasculaire périphérique, maladie coronarienne, anévrisme de l’aorte abdominale, maladie carotidienne symptomatique) et les diabétiques sont considérés d’emblée à haut risque de maladie coronarienne. Pour les patients qui n’ont aucune évidence de maladie athérosclérotique ou de diabète, le niveau de risque à court terme peut être estimé en utilisant le score de risque SCORE ou de Framingham. Les tables de Framingham décrites à la figure 21.2 sont basées sur les données d’une étude épidémiologique américaine et permettent une estimation du risque de maladie coronarienne à 10 ans en tenant compte des facteurs de risque majeurs. Selon les lignes directrices canadiennes, on peut distinguer trois niveaux de risque basés sur le score de risque de Framingham (SRF) : 1) Risque élevé (les patients ayant une maladie cardiovasculaire documentée, les diabétiques et ceux ayant un SRF > 20 %), 2) risque modéré (SRF ≥10 % et < 20 %) et 3) faible risque (SRF < 10 %). Le système SCORE détermine le risque en tenant compte des facteurs de risque classiques tels que le sexe, le tabagisme, la tension artérielle systolique et le profil lipidique (cholestérol total, HDL et rapport du cholestérol total/HDL). En se basant sur le système SCORE, les lignes directrices européennes de 2011 identifient quatre niveaux de risque : 1) Très haut risque (maladie cardiovasculaire athérosclérotique documentée, diabète, néphropathie chronique ou un risque SCORE à 10 ans estimé ≥10 %, 2) haut risque (un facteur de risque individuel très élevé tel qu’une hypertension sévère ou une dyslipidémie familiale ou un risque à 10 ans estimé ≥5 % et < 10 %, 3) risque modéré (risque SCORE à 10 ans estimé ≥1 % et < 5 % et 4) faible risque (risque SCORE à 10 ans < 1 %). La majorité des individus d’âge moyen dans les pays industrialisés se trouveraient dans la catégorie du risque modéré, mais la présence de facteurs de risque moins classiques (obésité, inactivité physique, habitudes alimentaires, etc.) contribuerait à un risque effectif plus élevé (tableau 21.11).

Fig. 21.2 Tables de Framingham.

Tableau 21.11 Liste de certains facteurs de risques émergents pour les maladies coronariennes.

Il est à noter que les tables de Framingham et SCORE doivent être utilisées avec circonspection puisqu’elles ont certaines limites. Entre autres, elles ne permettent pas d’évaluer efficacement le risque de certaines populations comme, par exemple, les patients souffrant d’hyper-cholestérolémie familiale et elles permettent la prédiction du risque sur un terme relativement court (10 ans). De plus, l’évaluation du risque ne s’applique pas aux personnes avec un risque extrême ou inhabituel, comme par exemple une histoire familiale de maladie prématurée, ou à celles d’origine ethnique plus à risque, et elle ne tient pas compte des facteurs de risque liés au mode de vie (obésité, inactivité physique) et des facteurs de risque émergents (voir tableau 21.11).