DCI	Noms commerciaux	Posologies standards
Acarbose	Glucor 50 et 100 mg, Acarbose génériques 50 et 100 mg	50 mg 3 fois/j au début des repas puis si nécessaire après 6 à 8 semaines 100 mg 3 fois/j
Miglitol	Diastabol 50 et 100 mg	50 mg 3 fois/j au début des repas puis si nécessaire après 4 à 12 semaines 100 mg 3 fois/j

Tableau 20.5 Glinides.

Tableau 20.6 Analogues du GLP-1.

Tableau 20.7 Inhibiteurs de la ddp-4.

Tableau 20.8 Associations d’antidiabétiques oraux.

DCI	Noms commerciaux	Posologies standards
Metformine + sitagliptine	Janumet, Velmetia (850 ou 1 000 mg + 50 mg)	1 cp 2 fois/jour
Metformine + vildagliptine	Eucréas (850 ou 1 000 mg + 50 mg)	1 cp 2 fois/jour

Remarque : Depuis 2011, il n’y a plus d’antidiabétiques de la famille des glitazones commercialisés en France. Les médicaments contenant de la rosiglitazone ont été retirés du marché en raison du risque d’infarctus du myocarde. Quant à la pioglitazone, sa prise prolongée serait susceptible d’augmenter le risque de cancer de la vessie.

Mécanisme d’action

Relation structure-activité

Insulines

L’insuline est un polypeptide physiologique se composant de deux chaînes principales A (21 acides aminés) et B (30 acides aminés) reliées entre elles par deux ponts disulfures.

Initialement obtenue par extraction de broyats de pancréas d’animaux (porc, bœuf), l’insuline a secondairement été purifiée sur colonne puis obtenue par génie génétique. Cette insuline a une structure d’insuline humaine.

Les analogues rapides de l’insuline présentent des modifications de certains acides aminés de la chaîne polypeptidique de la molécule d’insuline dans le but de diminuer le délai d’action de celle-ci. En effet les insulines in vitro s’agglomèrent sous forme d’hexamères et ne se transforment que progressivement dans le tissu sous-cutané en monomères absorbables. Les analogues rapides ne s’agglomèrent pas et sont donc absorbés plus rapidement.

Les analogues lents sont modifiés afin de stabiliser les hexamères d’insuline et augmenter ainsi le délai et la durée d’action de l’insuline.

Sulfamides hypoglycémiants

Ce sont des aryl-sulfonylurées substituées présentant une grande homogénéité structurale. La structure chimique de base responsable de l’effet hypoglycémiant est l’aryl-sulfonylurée. Les groupements interviennent sur la lipophilie de la molécule, déterminent sa puissance et sa durée d’action.

Analogues du GLP1

Ils présentent une grande similitude avec l’hormone intestinale GLP-1 afin de mimer son action sur les récepteurs. Les modifications de structure par rapport au peptide naturel ont permis de les rendre résistant à la dégradation par l’enzyme ddp-4. Ils sont obtenus par voie synthétique, à partir de peptide animal (exendin-4 issu du monstre de Gila pour l’exéna-tide) et humain (pour le liraglutide).

Inhibiteurs des α-glucosidases

Ce sont des pseudo-oligosaccharides caractérisés par une structure appelée acarviosine à laquelle est rattaché de part et d’autre un nombre variable de résidus glucose. Ils agissent par fixation sur le site actif des α-glucosidases par liaison CN entre acarviosine et α-glucosidase.

Pharmacocinétique

Insulines

Résorption. Durée d’action

L’insuline étant détruite par les enzymes protéolytiques des sucs digestifs, elle doit être administrée par voie parentérale. La voie IV est réservée au traitement des urgences métaboliques ; l’action hypoglycémiante débute en 5 min environ. Par voie sous-cutanée, les délais et durées d’action sont fonction des préparations galéniques mais également de facteurs comme : l’épaisseur du tissu cutané, le lieu d’injection, etc. Pour limiter les inconvénients liés à ces facteurs, différents conseils pourront être donnés aux diabétiques.

La mise sur le marché d’analogues de l’insuline a permis de modifier les propriétés pharmacocinétiques de l’insuline. Les analogues rapides permettent l’obtention d’un pic d’action plus précoce et plus intense que les insulines humaines d’action rapide. L’avantage de ces analogues de l’insuline est de pouvoir les administrer juste avant le repas, de réduire les excursions glycémiques postprandiales et de diminuer les épisodes d’hypoglycémie postprandiale tardive. Les analogues d’action prolongée contribuent à limiter de façon significative la variabilité cinétique observée avec les insulines protaminées NPH : ils présentent une durée d’action plus longue et un profil pharmacocinétique plus régulier (il n’y a pas de pic plasmatique) permettant notamment de limiter le risque d’hypoglycémie nocturne.

Les insulines sont réparties schématiquement en 3 groupes en fonction de leur durée d’action :

– les insulines rapides : les insulines humaines présentent un délai d’action d’environ 30 min et une durée d’action d’environ 6 heures ; les analogues de l’insuline agissent en 10 à 15 min et leur action se maintient 3 à 5 heures ;

– les insulines protaminées d’action intermédiaire ont un délai d’action moyen d’une heure et une durée d’action moyenne de 12 heures ;

– les insulines lentes sont maintenant exclusivement des analogues de l’insuline. L’insuline glargine a un délai d’action d’environ 24 heures. L’insuline détémir a une durée d’action variable en fonction de la dose administrée (12 heures à 0,2 UI/kg à 20 heures à 0,4 UI/kg).

Métabolisme

L’insuline est dégradée essentiellement au niveau du foie, du rein et du muscle par la glutathion synthétase en métabolites inactifs.

Biguanides

La metformine présente une résorption digestive correcte. Elle n’est pas métabolisée et la forme active est éliminée dans les urines. Sa demi-vie est de 3 heures environ, d’où l’intérêt de formes retard.

Sulfamides hypoglycémiants

Ces médicaments sont bien absorbés par voie orale. Ils présentent une demi-vie variable selon les produits (de 3 à 7 heures pour le glipizide à environ 45 heures pour le carbutamide). Il en est de même pour leur métabolisme. Ils ont la particularité d’être fortement liés aux protéines plasmatiques d’où la nécessité d’être vigilant vis-à-vis des interactions médicamenteuses. L’élimination est urinaire. Ils passent à travers le placenta.

Glinides

L’absorption intestinale du répaglinide est rapide et complète. La concentration plasmatique maximale est atteinte dans l’heure suivant son administration. Le répaglinide présente une biodisponibilité de 63 %, un faible volume de distribution. Sa fixation aux protéines plasmatiques est élevée (98 %). Le répaglinide est métabolisé au niveau hépatique par le cytochrome P450 (CYP 3A4 mais surtout 2C8) et connaît une élimination principalement biliaire sous forme de métabolites inactifs. Sa demi-vie d’élimination est courte, d’environ 1 heure.

Analogues du GLP-1

Le point faible des analogues du GLP-1 est leur demi-vie courte. Aussi les laboratoires pharmaceutiques se sont attachés ces dernières années à améliorer le profil pharmacocinétique de ces médicaments.

Après une administration sous-cutanée d’exénatide, le pic de concentration plasmatique moyen est atteint en 2 heures. L’élimination se fait principalement par filtration glomérulaire, suivie d’une dégradation protéolytique. Sa demi-vie est d’environ 2,4 heures. Ceci a conduit au développement de l’exénatide LAR, forme à libération prolongée obtenue par encapsulation de l’exénatide dans des microsphères polymériques. Ainsi un état d’équilibre des concentrations d’exénatide est maintenu pendant l’intervalle d’une semaine entre les doses.

Le liraglutide possède un profil pharmacocinétique et pharmacodynamique permettant son administration en une fois par jour. Après administration sous-cutanée, le profil d’action prolongée fait intervenir trois mécanismes : une autoagrégation qui permet une absorption lente (concentration maximale atteinte entre 8 et 12 heures après injection), une liaison à l’albumine et une stabilité accrue vis-à-vis de l’enzyme dipeptidyl-peptidase 4 (ddp-4) et de l’enzyme endopeptidase neutre (EPN), ce qui se traduit par une longue-demi-vie plasmatique (environ 13 heures). Le liraglutide est métabolisé de la même manière que les grosses protéines et aucun organe en particulier n’a été identifié comme étant la voie principale d’élimination. Seule une proportion minime est excrétée dans les urines ou dans les fèces sous forme de métabolites.

Inhibiteurs de la dpp-4

Les gliptines sont en général des molécules rapidement absorbées avec une concentration plasmatique maximale atteinte entre 1 et 4 heures. La faible liaison aux protéines plasmatiques de la sitagliptine, de la saxagliptine et de la vildagliptine leur confère une biodisponibilité supérieure à 85 %. La linagliptine présente, quant à elle, une liaison largement dépendante des concentrations plasmatiques, variant de 75 à 99 %. Le métabolisme des gliptines varie en fonction de la molécule. Sitagliptine et linagliptine sont principalement éliminées sous forme inchangée alors que la vildagliptine est éliminée à 69 % par le rein sous forme de métabolite inactif. La saxagliptine subit une biotransformation essentiellement par le CYP450 3A4/5, qui la réduit en son métabolite principal actif puisque c’est un inhibiteur compétitif sélectif réversible de la dpp-4, accusant une puissance de 50 % de celle de la molécule parente. L’élimination des gliptines est essentiellement urinaire (75 à 85 %) sauf pour la linagliptine, excrétée à 80 % dans les fèces. La demi-vie des molécules varie de 2,5 h (saxagliptine) à plus de 100 heures (linagliptine).

Inhibiteurs des α-glucosidases

L’acarbose présente une résorption digestive minime, une fixation faible aux protéines plasmatiques. Il est dégradé au niveau intestinal et est éliminé sous forme de métabolite inactif par voie fécale et urinaire. Sa demi-vie est de 6 à 8 heures. Le miglitol est bien absorbé par voie orale, sa fixation aux protéines plasmatiques est négligeable. Il est éliminé sous forme inchangée presque exclusivement par voie rénale. Sa demi-vie est de 2 à 3 heures.

CRITÈRES DE CHOIX THÉRAPEUTIQUE

Chez l’adulte

Traitement du diabète de type 1

L’insulinothérapie est adaptée à chaque malade. L’objectif du traitement est essentiellement d’obtenir un équilibre glycémique correct (hémoglobine glyquée HbA1c à 7 %). Ceci permet de prévenir la microangiopathie des diabétiques ayant une espérance de vie supérieure à 15 ans. Quelques principes d’insulinothérapie permettent d’amener le malade vers cet objectif glycémique.

– Le traitement doit comporter plusieurs administrations d’insulines permettant de couvrir l’ensemble du nycthémère en respectant les variations glycémiques physiologiques. Afin de se rapprocher du profil insulinique physiologique, l’insulinothérapie optimisée repose sur le schéma d’insulino-thérapie dit « basal bolus », soit 1 à 2 injections d’insuline retard (analogues à longue durée d’action ou NPH) censées couvrir les besoins de base et 3 injections d’insuline rapide permettant de gérer les hyperglycémies postprandiales. Ceci correspond en fait à des schémas à 3 ou 4 injections d’insulines par jour en utilisant des mélanges d’insulines (figure 20.1). Le mode d’administration de l’insuline par pompe sous-cutanée ambulatoire permet également de se rapprocher du profil insulinique physiologique en remplaçant le bolus sous-cutané d’insuline retard par une perfusion continue d’insuline rapide de résorption plus régulière.

– Il est important d’insister sur la régulation glycémique nocturne particulièrement difficile à gérer. L’objectif est d’obtenir au moins 5 jours sur 7 une glycémie au réveil < 1,2 g/L sans hypoglycémie nocturne. Pour ce faire, il convient parfois de retarder l’injection d’insuline retard du dîner au coucher, à 22 h et même 23 h L’utilisation des analogues lents de l’insuline permet, du fait de leur profil pharmacocinétique, de limiter les hypoglycémies nocturnes.

– Le diabétique doit effectuer une autodétermination glycé-mique avant chaque injection afin de pouvoir réaliser un éventuel correctif des doses d’insuline d’action rapide (1 à 2 unités d’insuline), voire des délais entre injection d’insuline et début des repas.

Fig. 20.1 Exemples de schémas d’insulinothérapie optimisée.

Malgré la prise en considération de ces principes de base, le risque hypoglycémique reste toujours présent et le diabétique devra apprendre à le gérer.

En cas de microangiopathie débutante, de neuropathie douloureuse évolutive, d’infection (notamment d’ulcérations du pied), les objectifs glycémiques sont plus stricts et le malade devra donc multiplier les autocontrôles glycémiques (avant et après chaque repas ainsi qu’au coucher) afin d’adapter l’insulinothérapie de façon immédiate.

En cas de complications de microangiopathie avancées, elles deviennent alors irréversibles malgré un parfait équilibre glycé-mique. Par conséquent, le maintien d’un équilibre glycémique correct avec une insulinothérapie « basal bolus » reste suffisant.

Chez les personnes ayant une espérance de vie limitée, on se contente d’une insulinothérapie de confort (Traitement du diabète de la personne âgée).

L’insulinothérapie doit toujours être associée à une alimentation équilibrée. Dans le cadre du diabète de type 1, le régime préconisé est normocalorique équilibré (55 % de glucides, 30 % de lipides et 15 % de protides). La fragmentation des apports glucidiques est essentielle (répartition des apports en 3 repas essentiels avec des collations variables, jusqu’à 3 par jour). L’apport lipidique se fera selon une répartition équilibrée des graisses polyinsaturées, mono-insaturées et saturées et un contenu en cholestérol alimentaire inférieur à 300 mg/jour.

Traitement du diabète de type 2

En France, les dernières recommandations de l’HAS (2006) sur la prise en charge thérapeutique du diabète de type 2, élaborées conjointement avec l’Afssaps, ont été retirées en mai 2011, en raison de conflits d’intérêt. L’algorithme décisionnel était basé sur une escalade thérapeutique, les mesures hygiéno-diététiques restant le premier geste thérapeutique du diabète de type 2. À l’heure actuelle, cette prérogative reste un consensus international. Associée à une activité physique et sportive régulière, elle peut améliorer voire normaliser l’équilibre glycémique. Le traitement médicamenteux sera instauré après échec du traitement diététique et ne dispense en aucun cas d’avoir une alimentation équilibrée.

De nouvelles recommandations françaises intégrant les incrétines dans la prise en charge du diabète de type 2 sont en cours d’élaboration. Néanmoins, certaines adaptations de la stratégie thérapeutique ont été faites au niveau européen et aux États-Unis. En 2008, l’ADA (American Diabete Association) et l’EASD (European Association for the Study of Diabetes) ont conjointement publié un algorithme de consensus pour le traitement du diabète de type 2. À cette date, les inhibiteurs de la ddp-4 venaient juste d’être approuvés et n’ont donc pas été inclus dans cet algorithme. De plus, le faible recul à l’époque sur les incrétines n’a pu placer les analogues du GLP-1 qu’en « attitude 2 », correspondant aux thérapies moins bien validées.

L’AACE (American Association of Clinical Endocrinology) et l’ACE (American College of Endocrinology) possèdent leur propre algorithme (2009), stratifié selon le taux d’hémoglobine glycosylée A1c, où l’introduction des analogues GLP-1 et des inhibiteurs ddp-4 peut se faire très précocement, en fonction des valeurs des glycémies à jeun et postprandiale.

Enfin, le NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) propose lui aussi des recommandations mises à jour en 2010, dans lesquelles les incrétines sont des options intéressantes.

La figure 20.2 propose un algorithme décisionnel s’appuyant sur les diverses recommandations internationales, et adapté au modèle français, incluant les incrétines et excluant les glitazones (non autorisées en France) dans la stratégie thérapeutique du diabète de type 2. En effet, même si ces différentes approches montrent que le rôle précis des nouvelles molécules n’est pas encore bien défini, certains éléments de prise en charge restent très consensuels.