MÉDICAMENTS DE L’OSTÉOPOROSE

Les traitements de l’ostéoporose visent à prévenir la perte osseuse à la période où elle survient (ménopause, vieillissement) et, plus récemment, à obtenir un gain de masse osseuse lorsque le risque de fracture est important [1]. Ainsi, il est préconisé d’agir sur les déterminants majeurs de l’ostéoporose.

– La carence œstrogénique responsable d’une augmentation du remodelage osseux et d’un déséquilibre entre résorption et formation chez la femme à la ménopause, ceci d’autant plus qu’elle survient précocement. Chez les femmes âgées ménopausées depuis plus de 10 ans, cette carence contribue encore à la perte osseuse puisque l’œstrogénothérapie chez la femme de plus de 65 ans permet de freiner la perte osseuse, voire d’entraîner un gain osseux. Une alternative à l’œstrogènothérapie substitutive est proposée, il s’agit des médicaments modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstogènes.

– Les insuffisances en calcium et en vitamine D responsables de l’augmentation des concentrations sanguines en hormone parathyroïdienne. Une relation négative entre densité osseuse (col du fémur ou colonne vertébrale) et les valeurs circulantes de parathormone a été mise en évidence. La supplémentation calcique chez les sujets âgés stabilise la densité osseuse. La double supplémentation vitaminique et calcique, en particulier chez les sujets en institution évite la perte osseuse et les fractures par le biais d’une normalisation des concentrations en parathormone.

Il est également proposé d’agir directement sur la cible de choix, à savoir l’ostéoclaste pour bloquer le processus de destruction osseuse, soit par administration de calcitonine, soit principalement par l’utilisation des bisphosphonates. Cependant, le ranélate de strontium agit, simultanément, sur l’osté-oclaste en diminuant la différenciation et l’activité de résorption et sur l’ostéoblaste pour augmenter la formation osseuse. C’est un médicament qui rééquilibre le métabolisme osseux en faveur de la formation.

D’autres médicaments stimulants la formation osseuse sont aujourd’hui utilisés, ainsi la parathormone, plus précisèment la fraction 1-34 en injection continue, associée à une supplémentation vitamino-calcique est proposée.

Classification des antiostéoporotiques

Les médicaments utilisés et actuellement commercialisés en France sont classés dans le tableau 19.3.

Tableau 19.3 Les médicaments de l’ostéoporose (banque de données ANSM 2012).

Nous distinguons les antiostéoporotiques spécifiques avec les bisphosphonates, les médicaments modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes, le strontium, la parathormone, la calcitonine, très récemment les anticorps anti-RANKL et les antiostéoporotiques non spécifiques représentés par les supplémentations hormonales ou vitamino-calciques. Aujourd’hui, il est admis que les patients qui bénéficient des traitements antiostéoporotiques spécifiques doivent être supplémentés en vitamine D et en calcium, en particulier si leurs apports sont insuffisants. Pour cette raison, plusieurs bisphosphonates ont été associés à la vitamine D. Les médicaments à base de vitamine D ou de ses dérivés, et à base de calcium éventuellement en association, sont présentés dans les traitements de l’ostéo-malacie.

Mécanisme d’action

Antiostéoporotiques spécifiques

La calcitonine agit directement sur les ostéoclastes qui présentent de nombreux récepteurs à cette hormone. Ces récepteurs sont probablement couplés à plusieurs protéines G entraînant ainsi une augmentation du calcium cytosolique et de l’AMP cyclique intracellulaire à l’origine d’une rétraction et d’une immobilisation cellulaire.

Les bisphosphonates inhibent l’activité de résorption des ostéoclastes sans altérer la formation d’os nouveau par les ostéoblastes [6]. Ils se fixent préférentiellement aux sites actifs de résorption, sous les ostéoclastes. Au cours de l’acidification par les ostéoclastes de l’interface osseuse, les bisphosphonates sont libérés dans l’espace de résorption. Ils sont alors responsables d’une altération de la morphologie des ostéoclastes avec anomalies du cytosquelette et modification de la bordure plissée. Récemment, il a été montré que les bisphosphonates stimulent l’apoptose des ostéoclastes et par conséquent réduisent leur durée de vie permettant une régulation du processus exagéré de résorption osseuse.

Les SERMs (abréviation anglo-saxonne de Selective Estrogen Receptor Modulator) ou MoSARE (modulateur sélectif de l’activation des récepteurs aux œstrogènes) avec le raloxifène (seul traitement actuellement disponible) ont un mécanisme d’action qui n’est pas encore totalement élucidé. Le raloxifène agit sur les récepteurs œstrogéniques α et β, les complexes ainsi formés modifient la réponse de certains gènes cibles en se liant soit à un élément de réponse spécifique des œstrogènes, soit à un élément de réponse spécifique du raloxifène, soit à d’autres sites génomiques. La diversité de l’expression des deux types de récepteur œstrogénique, et la variation des facteurs de transcription, expliquent la sélectivité d’action de ces molécules, ayant un effet bénéfique osseux, sans avoir d’effet néfaste ni sur l’endomètre, ni le sein.

La parathormone en sécrétion continue augmente la prolifération des cellules ostéoblastiques après activation de la protéine kinase C [7].

La PTH 1-34 qui représente la séquence des 34 acides aminés de l’extrémité aminoterminale de parathormone humaine, reproduit les effets de la parathormone, grâce à une administration répétée, principal régulateur du métabolisme phosphocalcique au niveau osseux et rénal. Il s’agit de la séquence active de la parathormone humaine qui stimule la formation osseuse par un effet direct sur l’ostéoblaste et augmente l’absorption du calcium, la réabsorption tubulaire du calcium et l’excrétion rénale du phosphate.

Le strontium sous la forme du ranélate est un ion divalent qui, à l’instar du calcium présente un fort tropisme osseux. Le strontium s’adsorbe aux cristaux d’hydroxyapatite où il exerce ces effets sur les cellules osseuses. Il permet d’augmenter la densité minérale osseuse, par une diminution de la résorption osseuse en favorisant l’apoptose des ostéoclastes et par une majoration de la formation osseuse.

Le dénosumab est un anticorps monoclonal IgG2 humain recombinant dirigé contre le RANK ligand, il empêche par conséquent l’interaction du ligand sur son récepteur, le RANK, inhibant ainsi le recrutement et la différenciation des ostéoclastes. Il est donc un puissant agent anti résorbant.