TACHYZOÏTES

Les tachyzoïtes ont un aspect incurvé en forme de croissant, mesurant de 5 µm à 10 µm de long sur 1 µm à 3 µm de large. Au pôle postérieur, un peu plus arrondi, se situe le noyau, tandis qu’au pôle antérieur, plus effilé, se situe le complexe apical, permettant au parasite de pénétrer dans la cellule hôte. Dans un premier temps, le parasite adhère à la membrane plasmique de la cellule hôte par l’intermédiaire de molécules d’adhérence. Plusieurs protéines de surface des tachyzoïtes intervenant dans ces phénomènes d’adhérence ont été mises en évidence, telles que SAG1 (Surface Antigen 1, ou p30) et MIC2 (Microneme Protein 2) ^[2,3]. La pénétration dans la cellule hôte s’effectue secondairement par un mécanisme actif ATP-dépendant, faisant intervenir le cytosquelette d’actine et de myosine du parasite ^[4]. Les études in vitro sur cultures cellulaires montrent que les tachyzoïtes peuvent pénétrer dans tous les types de cellules de mammifères ^[5]. Les tachyzoïtes peuvent également être phagocytés par les macrophages/monocytes. À l’intérieur de la cellule, le parasite est nourri et protégé par la membrane parasitophore, au sein de laquelle il se divise par endodyogénie (forme de reproduction asexuée rapide ; fig. 17-1). Après plusieurs cycles de réplication, la cellule hôte éclate et les tachyzoïtes libérés peuvent envahir de nouvelles cellules (fig. 17-2).

Fig. 17-1 Multiplication des tachyzoïtes à l’intérieur des cellules de Müller en culture (microscopie confocale). Les cellules de Müller ont été infectées par des tachyzoïtes de souche RH. Des techniques d’immunomarquage ont permis de visualiser les cellules de Müller en vert, leur noyau en bleu et les toxoplasmes en rouge. Des rosettes de parasites sont observées quarante-huit heures après l’infection, les tachyzoïtes s’étant multipliés à l’intérieur des vacuoles parasitophores dans le cytoplasme des cellules.

Fig. 17-2 La multiplication des tachyzoïtes au sein des vacuoles parasitophores entraîne l’éclatement de la cellule, avec liberation des tachyzoïtes qui vont envahir de nouvelles cellules.

En réponse à des stimuli encore mal élucidés, l’expression des gènes du parasite va se modifier, entraînant le passage à la forme bradyzoïte. Ceci constitue un mécanisme d’échappement du parasite à la réponse immunitaire de l’hôte.

BRADYZOÏTES

Les bradyzoïtes sont contenus dans des kystes de forme sphérique ou ovoïde, se développant à l’intérieur du cytoplasme de la cellule hôte. La taille des kystes varie de 20 µm à 100 µm et leur densité au sein des différents tissus de l’organisme varie en fonction de l’âge du kyste, du type de tissu parasité, de la nature de l’hôte et de la souche parasitaire (fig. 17-3) ^[6]. Le nombre moyen de bradyzoïtes par kyste est estimé à plusieurs milliers ^[7].

Fig. 17-3 Bradyzoïtes dans le parenchyme cérébral. Modèle murin d’infection par injection intrapéritonéale de souche ME49.

Les kystes n’étant pas détruits par l’acide chlorhydrique gastrique, leur ingestion peut être contaminante. En revanche, ils sont détruits par une température supérieure à 66 °C (cuisson des viandes à cœur) ou inférieure à − 12 °C (congélation des viandes) ^[8].

Les kystes persistent dans les tissus de l’hôte pendant des années, voire des décennies, sans entraîner de réaction inflammatoire locale ^[5]. Certains antigènes de surface du parasite sont exprimés et traversent la paroi du kyste, entretenant une immunité totale et protectrice empêchant une nouvelle infestation.

Cependant, la paroi d’un kyste peut parfois se rompre, entraînant la libération des bradyzoïtes qui, selon un mécanisme encore mal connu, vont se transformer en tachyzoïtes et réactiver l’infection ^[9]. Chez le sujet immunocompétent, l’infection sera le plus souvent rapidement contrôlée par le système immunitaire, alors que chez le sujet immunodéprimé, une dissémination du parasite est possible.

En réponse à l’infection par Toxoplasma gondii, l’organisme de l’hôte met en place une réaction immunitaire essentiellement de type cellulaire par l’intermédiaire des lymphocytes T, principalement suppresseurs CD8⁺, et de cytokines, notamment l’interféron γ ^[10].

OOCYSTES

Les oocystes issus de la maturation sexuée sont émis dans les fèces du chat une à trois semaines après sa contamination et mesurent 10 µm sur 14 µm. Chacun est constitué de deux sporocystes, contenant quatre sporozoïtes, dont la forme est ovoïde. Dans le milieu extérieur, la sporulation dure d’un à cinq jours et les oocystes demeurent infestants au moins un an dans le sol humide. Ils ne sont pas détruits par l’acide chlorhydrique gastrique et résistent bien à la congélation domestique à − 20 °C — la congélation des fruits et légumes n’est donc pas la méthode éprouvée de prévention que l’on dit parfois.

CONTAMINATION DES HÔTES

Le cycle parasitaire comporte une reproduction sexuée, qui s’effectue chez le chat, et une reproduction asexuée, qui a lieu chez les hôtes intermédiaires (mammifères, oiseaux) (fig. 17-4). Lors du cycle sexué complet, le chat se contamine en ingérant des kystes contenus dans sa proie. Les formes végétatives pénètrent les cellules de l’intestin grêle du chat, où elles se reproduisent par un mécanisme de multiplication asexuée (schizogonie). Apparaissent ensuite les éléments sexués, mâles ou femelles (micro- ou macrogamétocytes). La fécondation (gamogonie) aboutit à la formation de l’oocyste, qui est rejeté dans le milieu extérieur dans les fèces du chat.

Fig. 17-4 Cycle de Toxoplasma gondii.

Lors du cycle asexué incomplet, la contamination de l’hôte intermédiaire est liée à l’ingestion de kystes contenus dans la viande mal cuite (essentiellement porc ou mouton) ou d’oocystes souillant les fruits et légumes. L’ingestion d’eau municipale contaminée a également été incriminée, ainsi que l’inhalation d’oocystes sporulés ^[11,12]. Les greffes d’organes (cœur, poumons) ou de moelle osseuse peuvent également constituer un mode de contamination ^[13] ; en effet, des kystes quiescents au niveau du greffon peuvent être réactivés chez le receveur en raison de l’immunodépression induite par le traitement visant à prévenir le rejet de greffe.

Les formes végétatives passent dans la circulation générale et gagnent différents organes par voie lymphatique et sanguine. Au cours de cette phase de parasitémie, les tachyzoïtes peuvent traverser la barrière placentaire et contaminer le fœtus pendant la grossesse. Cette phase de parasitémie est limitée par l’action des anticorps circulants qui vont neutraliser les parasites libres ^[14]. En cas de primo-infection, les anticorps sont sécrétés en sept à dix jours (IgM puis, secondairement, IgG). Néanmoins, ces anticorps ne sont pas suffisants pour contrôler l’infection ^[15] : les macrophages activés par l’interféron γ vont détruire les tachyzoïtes — mais ils restent inefficaces sur les formes kystiques.

SÉROPRÉVALENCE

La fréquence de la toxoplasmose est très variable d’un pays à l’autre et même selon les régions (tableau 17-I et fig. 17-5). Les habitudes alimentaires peuvent expliquer ces prévalences différentes. Ainsi, en Europe, la séroprévalence chez les femmes enceintes varie de 11 %% en Norvège à 43,8 %% en France ^[20–22]. Dans toutes les populations étudiées, la séroprévalence augmente avec l’âge. En Angleterre, une étude chez cinq cents patients asymptomatiques infectés par le VIH retrouvait une séroprévalence globale de 27 %, variant de 9 % dans le groupe des moins de vingt ans à 67 % dans le groupe des plus de soixante ans ^[23].

Tableau 17-I Séroprévalence de la toxoplasmose selon les pays.

* Zones de faible endémie.

** Zones de forte endémie.

Fig. 17-5 Séroprévalence de la toxoplasmose en France.

(Données issues de l’enquête nationale périnatale DGS/Inserm/RNSP, 2003.)

Aux États-Unis, l’analyse de 17 658 sujets pris au hasard dans la population retrouvait une séroprévalence de 22,5 % (intervalle de confiance de 95 % : 21,1-23,9) ^[24]. Le risque de contamination augmentait avec l’âge, était plus important chez les immigrés et était corrélé à un bas niveau d’éducation ou à des conditions de vie précaires.

PRÉVALENCE ET INCIDENCE DE LA TOXOPLASMOSE OCULAIRE

La prévalence de la toxoplasmose oculaire dans la population générale est une notion encore mal évaluée.

L’analyse d’une consultation d’ophtalmologie hospitalière à Paris retrouvait en 1995 environ un cas de toxoplasmose oculaire parmi mille consultants ^[25]. Une étude réalisée dans la région londonienne a eu pour objectif de répertorier tous les cas de rétinochoroïdite active d’origine toxoplasmique pendant un an, à partir de neuf centres (deux centres de référence dans la prise en charge des uvéites ont été exclus). L’incidence calculée de la rétinochoroïdite toxoplasmique active était de 0,4 pour 100 000 par an (intervalle de confiance de 95 % : 0,1-0,7) pour les patients nés en Angleterre et de 57 pour 100 000 par an pour les patients nés en Afrique de l’Ouest ^[26]. Des enquêtes comparables en Écosse et en Irlande du Nord retrouvaient respectivement une incidence de 0,35 et 0,63 pour 100 000 par an ^[27]. Deux études aux États-Unis retrouvaient des cicatrices choriorétiniennes évocatrices chez 0,6 % de la population ^[28,29]. Au sud du Brésil, dans une région où la séroprévalence est particulièrement élevée, des cicatrices choriorétiniennes évocatrices étaient retrouvées chez 18 % des sujets examinés ^[30].

Dans la plupart des études, la toxoplasmose est la cause la plus fréquente d’uvéite postérieure chez les sujets immunocompétents, représentant de 18 % à 49 % des cas ^[31].

MODÈLES DE TOXOPLASMOSE CONGÉNITALE

Des modèles murins de toxoplasmose congénitale ont été obtenus en pratiquant une injection sous-cutanée de kystes issus de souches peu virulentes chez des souris en gestation ^[32]. Les souriceaux sacrifiés à seize semaines présentaient des lésions oculaires à type de cataracte et de nécrose rétinienne plus ou moins étendue. L’analyse histologique retrouvait la présence de kystes au niveau des couches internes de la rétine (couche des cellules ganglionnaires, couche nucléaire interne) et du nerf optique, mais jamais au niveau de la choroïde, du vitré ou du cristallin ^[33].

MODÈLES PAR INJECTION DIRECTE INTRAOCULAIRE

Les différents modèles utilisant l’injection directe de tachyzoïtes ou de kystes dans l’espace suprachoroïdien ou intrarétinien produisent une rétinochoroïdite aiguë sans encéphalite. Ces modèles ont été utilisés chez des lapins et des singes ^[34,35]. L’extrapolation des résultats chez l’homme est discutable, puisque l’atteinte oculaire humaine est le plus souvent due à la réactivation de kystes intrarétiniens.

MODÈLES PAR INJECTION INTRAPÉRITONÉALE

Des souris ou des hamsters ont été infectés de manière chronique par injection intrapéritonéale de kystes de souches peu virulentes (par exemple, la souche ME49) ^[36]. L’atteinte oculaire a pu être réactivée en quinze à trente jours chez des souris en les immunodéprimant par injection d’anticorps monoclonaux anti-CD4⁺ et anti-CD8^+[37]. En traitant ces souris avec des anticorps anti-IFNγ ou anti-TNFα, les lésions oculaires étaient beaucoup plus importantes et les parasites plus abondants (fig. 17-6). Les lésions observées dans ces modèles expérimentaux sont très variables, allant d’une unique zone de rétinochoroïdite bien limitée, à de vastes zones de nécrose rétinienne ^[38]. Ces modèles confirment le rôle majeur de l’interféron y dans le contrôle de l’infection et dans la formation des kystes, via la conversion des tachyzoïtes en bradyzoïtes.

Fig. 17-6 Toxoplasmose expérimentale. Modèle murin d’infection par injection intrapéritonéale de souche ME49. a. Latence : kyste toxoplasmique quiescent. Architecture choriorétinienne normale autour du kyste. b. Réactivation : kyste toxoplasmique rompu et inflammation rétinochoroïdienne.

Des phénomènes inflammatoires autoréactifs ont été soupçonnés dans la physiopathologie des rétinochoroïdites toxoplasmiques. Ces résultats confirmeraient les données obtenues chez des patients atteints de toxoplasmose oculaire pour lesquels des réponses lymphocytaires contre des autoantigènes rétiniens ont été observées ^[39].

SUIVI SÉROLOGIQUE

En France, un programme national de prévention des toxoplasmoses congénitales, reposant sur des textes législatifs, a été instauré depuis 1978. Ce programme impose aux femmes un dépistage sérologique obligatoire lors de l’examen prénuptial et/ou prénatal pour les femmes enceintes ^[49]. Toutes les femmes séronégatives au cours de ce dépistage doivent faire l’objet d’une surveillance sérologique mensuelle jusqu’à l’accouchement, afin de diagnostiquer une séroconversion (fig. 17-7).

Fig. 17-7 Programme français pour la prévention des toxoplasmoses congénitales.

PRISE EN CHARGE DES SÉROCONVERSIONS MATERNELLES

En cas de séroconversion maternelle, les examens ont pour but la recherche d’une infection fœtale. Le diagnostic anténatal de toxoplasmose congénitale repose sur une amniocentèse pratiquée à partir de la dix-huitième semaine d’aménorrhée et au moins quatre semaines après la date présumée de l’infection maternelle. La présence du parasite dans le liquide amniotique est recherchée par PCR. Un résultat positif prouve l’infection congénitale. Une recherche de toxoplasme par inoculation à la souris est encore réalisée de manière concomitante. La sensibilité combinée des méthodes utilisées pour le diagnostic anténatal de toxoplasmose congénitale varie de 64 % à 95 % selon les séries ^[50,51].

PRISE EN CHARGE DES INFECTIONS FŒTALES

PRISE EN CHARGE DES ENFANTS INFECTÉS

À la naissance, une sérologie toxoplasmique (comportant la recherche d’IgM antitoxoplasmiques) est effectuée à partir du sang du cordon et des fragments placentaires sont inoculés à la souris. Une échographie transfontanellaire est réalisée, à la recherche de calcifications cérébrales et de dilatations ventriculaires.

Le schéma thérapeutique habituel repose sur la sulfadiazine 100 mg/kg par jour pendant un an. Ce traitement est associé à la pyriméthamine 1 mg/kg par jour pendant deux à six mois, selon la sévérité de l’infection, puis à 0,5 mg/kg par jour jusqu’à l’âge d’un an. Une supplémentation en folates est systématique.

TOXOPLASMOSES CONGÉNITALES NON TRAITÉES

Une étude prospective, comportant dix-huit enfants atteints de toxoplasmose congénitale n’ayant reçu aucun traitement, retrouvait des lésions choriorétiniennes chez tous les enfants suivis depuis la naissance, après un recul moyen de onze ans ^[54]. Dans ce groupe, les lésions maculaires étaient présentes dans 76 % des cas (dont 23 % bilatérales). En présence de cicatrices maculaires bilatérales, une acuité visuelle supérieure à 5/10 était conservée sur l’un des yeux atteints dans environ la moitié des cas. Dans ces formes « historiques », non traitées, sévères, le pronostic visuel peut être également lié au développement d’une cataracte, à un décollement de rétine, à une phtise du globe ou à une atrophie optique. La même équipe a évalué, au cours d’une étude prospective longitudinale réalisée sur vingt-cinq enfants, le taux d’apparition d’une nouvelle lésion choriorétinienne à 72 % après un suivi moyen de 5,7 ans ^[55]. La nouvelle lésion était centrale dans 52 % des cas. Une autre étude d’enfants non traités montrait le doublement de l’incidence des rétinochoroïdites entre la naissance et l’âge de vingt ans ^[56].

TOXOPLASMOSES CONGÉNITALES TRAITÉES EN POSTNATAL

Aux États-Unis, dans une cohorte d’enfants pour laquelle la détection de la toxoplasmose congénitale avait été néonatale, traités dès la naissance par l’association pyriméthamine-sulfadiazine, 74 % présentaient des lésions choriorétiniennes. La localisation était maculaire dans 54 % des cas, mais une baisse d’acuité visuelle bilatérale n’était retrouvée que chez 29 % des enfants. Des études françaises retrouvaient des lésions choriorétiniennes dans 28 % à 44 % des cas traités de manière postnatale uniquement ^[57–59].

TOXOPLASMOSES CONGÉNITALES TRAITÉES DE MANIÈRE PRÉ- ET POSTNATALE

La fréquence et la sévérité des manifestations ophtalmiques rapportées dans la littérature (tableau 17-III) sont variables et peuvent être imputées à des différences dans les modalités thérapeutiques utilisées. Dans certains cas, les traitements anténatals étaient encore limités à la spiramycine ; dans d’autres séries, l’association pyriméthamine-sulfadiazine était utilisée. Globalement, les pourcentages de lésions choriorétiniennes ou d’atteinte fonctionnelle sévère varient de 9 % à 31 % ^[50,59,60]. Les études rapportant les plus faibles pourcentages de lésions choriorétiniennes sont celles pour lesquelles le traitement in utero et celui pendant la première année de vie ont comporté l’association pyriméthamine-sulfadiazine ^[61].

RECOMMANDATIONS DE SUIVI OPHTALMOLOGIQUE

L’examen ophtalmologique doit être réalisé dans la période postnatale immédiate, puis avec une périodicité régulière. Nous examinons ces enfants à trois, six, douze, dix-huit et vingt-quatre mois, puis tous les ans jusqu’à l’âge de sept ans. Au cours de ces examens, des explications sont régulièrement données aux enfants et aux parents concernant les signes fonctionnels éventuels qui devraient les alerter en cas de poussée.

Les examens initiaux doivent impérativement être réalisés à l’ophtalmoscope indirect et les lésions reportées sur un schéma précis.