16: TRAITEMENT DES CIRRHOSES

CHAPITRE 16 TRAITEMENT DES CIRRHOSES

Patrick Hindlet

Assistant hospitalo-universitaire, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, APHP, Paris, Faculté de Pharmacie Paris Sud, Châtenay-Malabry, France

GÉNÉRALITÉS

Épidémiologie – Étiologie

En France, la prévalence estimée est de 150 000 cas dont un tiers d’entre eux sont asymtomatiques et non diagnostiqués. On compte 17 000 décès par an dus à une cirrhose, toutes causes confondues. La cause la plus fréquente en France est la cirrhose d’origine alcoolique (70-75 % des cas) et on considère que 20 % de la population masculine ont une consommation excessive d’alcool.

Les autres causes sont les hépatites virales (C dans 80 % des cas, B dans 18,5 % des cas et co-infection B+C dans 1,5 % des cas). Les co-infections VIH-VHC et VIH-VHB sont fréquentes et peuvent conduire à une cirrhose. Le virus E doit toujours être recherché dans les causes d’hépatopathie. Le virus A n’est jamais responsable de cirrhose.

La NASH (Non Alcoholic Steato-Hepatitis) secondaire à l’obésité et au syndrome métabolique se complique souvent d’une cirrhose. L’épidémie d’obésité devrait augmenter la prévalence de cette étiologie dans le futur.

Les autres causes beaucoup plus rares (< 5 % des cas) sont les hépatites auto-immunes, la cirrhose biliaire primitive, l’hémochromatose (qui doit être dépistée et traitée à un stade précoce, la cirrhose liée à l’hémochromatose est devenue très rare), la maladie de Wilson, le déficit en alpha-1 antitrypsine. Les causes médicamenteuses sont plutôt responsables d’hépatites aiguës voire fulminantes mais la prise de médicaments hépatotoxiques peut faire décompenser une cirrhose d’autre cause (tableau 16.1).

Tableau 16.1 Médicaments hépatotoxiques pouvant provoquer une cirrhose.

Antibiotiques et anti-infectieux	isoniazide (Rimifon) nitrofurantoïne (Furadantine)
Médicaments de l’appareil cardiovasculaire	amiodarone (Cordarone) méthyldopa (Aldomet) bosentan (Tracleer)
Antalgiques et anti-inflammatoires	aspirine
Immunosuppresseurs	léflunomide (Arava)
Psychotropes	chlorpromazine (Largactil)

La cirrhose est diagnostiquée à un stade compensé dans un tiers des cas et décompensé dans deux tiers des cas.

Physiopathologie

La cirrhose est un stade évolué de fibrose hépatique. Elle se caractérise par une modification de l’architecture du parenchyme hépatique. Une fibrose entourant des nodules de régénération apparaît et la masse fonctionnelle hépatocytaire diminue pour aboutir à une insuffisance hépatocellulaire (IHC). Cette IHC est responsable de nombreuses complications. Les cellules stellaires hépatiques jouent un rôle particulièrement important dans cette fibro-génèse. En effet, ces cellules de la matrice extracellulaire qui ont un rôle physiologique de stockage de la vitamine A vont acquérir un phénotype myofibroblastique et provoquer un remodelage de la matrice extracellulaire. Lorsque la fibrose se produit au contact des sinusoïdes, elle provoque une augmentation des résistances vasculaires intrahépatiques et une diminution de la vascularisation du parenchyme. L’augmentation des résistances vasculaires intrahépatiques induit une hypertension portale (HTP), ellemême à l’origine d’autres complications. Au niveau biologique, l’IHC se traduit par une diminution de l’albuminémie, du TP et du facteur V, une augmentation de la bilirubinémie, une cytolyse (ALAT). La clairance de la créatinine doit toujours être surveillée. L’existence d’une hyponatrémie modifiera le traitement.

Un hypersplénisme peut être engendré par une spléno-mégalie elle-même en relation avec l’hypertension portale. L’hypersplénisme peut se traduire par une leucopénie et/ou une thrombopénie.

Une anémie peut être causée par des carences en folates (anémie macrocytaire), des saignements (anémie microcytaire hypochrome) ou par hémolyse (anémie normocytaire normochrome).

Une hypergammaglobulinémie avec présence d’un bloc β-γ par augmentation de synthèse des IgA poyclonales peut être retrouvée à l’électrophorèse des protéines plasmatiques.

La progression de la fibrose vers la cirrhose peut prendre entre 15 et 20 ans.

L’examen clinique retrouve une hépatomégalie dure et indolore, des angiomes stellaires à la partie supérieure du thorax, une ascite (qui en cas de surinfection peut être une cause de décompensation de la cirrhose), parfois une encéphalopathie qui pourra nécessiter un transfert en réanimation, une érythrose palmaire, des ongles blancs, un hippocratisme digital, un ictère, un hypogonadisme avec gynécomastie chez l’homme.

La cirrhose reste compensée tant que les fonctions hépatiques sont préservées et qu’aucune complication ou manifestation fonctionnelle n’est apparue. Lorsque les fonctions hépatiques sont altérées et que des complications apparaissent, on parle de cirrhose décompensée.

La classification la plus utilisée est la classification clinico-biologique de Child-Pugh (tableau 16.2). Elle définit trois stades de gravité croissante en additionnant les points selon le tableau : stade A : 5 à 6 points, B : 7 à 9, C : 10 à 15 points.

Tableau 16.2 Classification clinico-biologique de Child-Pugh.

Les cirrhoses compensées correspondent à un stade A tandis que les stades B et C correspondent à des cirrhoses décompensées.

Complications

Les complications et la cause de la décompensation de la cirrhose doivent toujours être recherchées et traitées en urgence.

Ictère

C’est un signe de gravité et il guide la prise en charge.

Hémorragies digestives

Au cours de l’hypertension portale, une circulation collatérale se développe avec apparition de varices ectopiques sur l’ensemble du tube digestif. Les varices œsophagiennes (VO) sont retrouvées chez environ la moitié des patients au moment du diagnostic de cirrhose et sont traitées de façon préventive (bêtabloquants ou ligature de VO).

Les hémorragies digestives par rupture de VO représentent 40 à 75 % des hémorragies et la deuxième cause de mortalité chez le cirrhotique. La perte sanguine et l’hypovolémie sont rarement les causes de décès des patients. Les complications telles que des infections, l’aggravation de l’IHC et des insuffisances rénales peuvent en revanche conduire au décès. La survie à 1 an de l’épisode hémorragique est de l’ordre de 60 %.

Les hémorragies digestives hautes par rupture de VO nécessitent en urgence une fibroscopie œso-gastro-duodénale qui permettra de trouver la cause de l’hémorragie. Si l’hémorragie est liée à une varice œsophagienne, une ligature des VO sera pratiquée dans le même temps. Les hémorragies par rupture de varices coliques ou rectales sont beaucoup plus rares. Les saignements peuvent être aggravés par une diminution du TP, reflet d’une diminution de la synthèse des facteurs de la coagulation due à l’IHC. Il convient de différencier les hémorragies digestives hautes par rupture de VO, des hémorragies digestives hautes dues à des ulcères gastriques ou duodénaux, des gastrites aiguës hémorragiques qui nécessiteront un traitement par IPP.

Ascite

Elle se développe chez 30 % des patients cirrhotiques. L’ascite est un facteur de mauvais pronostic puisque la survie est de 50 % à 1 an et de 20 % à 5 ans.

Elle est la conséquence des deux troubles majeurs de la cirrhose : l’hypertension portale et l’IHC. En effet, l’hypertension portale induit une activation de la NO synthase, une vasodilatation dans le territoire splanchnique et une hypovolémie relative. Il s’ensuit une activation neurohormonale compensatrice sur :

– le système rénine-angiotensine-aldostérone (hyperaldostéronisme secondaire) ;

– le système nerveux sympathique ;

– la sécrétion d’hormone antidiurétique (ADH).

Cette activation aboutit à une rétention hydrosodée non adaptée. L’IHC est, quant à elle, à l’origine d’une diminution de l’albuminémie et d’une diminution consécutive de la pression oncotique dans les vaisseaux. L’association d’IHC et d’HTP se traduit alors par une fuite hydrique au travers des parois des capillaires et formation de l’ascite dans la cavité péritonéale. L’ascite doit toujours être ponctionnée :

– ponction exploratrice pour rechercher un exsudat ou un transsudat, un examen cytologique et bactériologique en urgence pour rechercher et traiter une ILA ;

– ponction évacuatrice en fonction de l’importance de l’ascite avec compensation par albumine IV.

Troubles neurologiques

Il s’agit de l’encéphalopathie hépatique qui est un témoin de la gravité de l’IHC.

Elle est le plus souvent déclenchée par un évènement tel que la mise en place d’une dérivation portocave (Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt ou TIPS), une infection bactérienne, la prise de médicaments hépatotoxiques … Les diagnostics différentiels doivent impérativement être recherchés : intoxication alcoolique ou médicamenteuse, hypoglycémie, hémorragie cérébro-meningée, hématome sous-dural, encéphalopathie de Gayet-Wernicke ou syndrome de Korsakoff, delirium tremens, AVC. En cas de doute diagnostique, un EEG peut affirmer le diagnostic d’encéphalopathie hépatique et une imagerie cérébrale sera pratiquée.

Elle est sans doute plurifactorielle mais la place de l’hyper-ammoniémie semble importante. En effet, la synthèse d’urée à partir de l’ammoniac se déroulant normalement dans le foie, on assiste en cas d’IHC à une augmentation de l’ammoniémie, substance neurotoxique passant la barrière hématoencéphalique et provoquant ainsi divers troubles tels qu’astérixis (flapping tremor), inversion du rythme nycthéméral, confusion mentale pouvant aller jusqu’au coma.

Les complications neuropsychiatriques de l’intoxication éthylique chronique (syndrome de Gayet-Wernicke, syndrome de Korsakoff …) feront l’objet d’une vitaminothérapie lors du sevrage.

Syndrome hépatorenal

C’est une insuffisance rénale fonctionnelle que l’on retrouve chez environ 4 % des patients hospitalisés pour cirrhose. Il est également une conséquence de l’hypertension portale. En effet, la vasodilatation splanchnique secondaire à l’hypertension portale provoque, comme dans le cas de l’ascite, une activation du SRAA et du système nerveux sympathique, ce qui se traduit par une vasoconstriction artériolaire rénale. Le SHR se caractérise par une diminution de la filtration glomérulaire associée à une oligurie et une augmentation de la créatinine plasmatique sans lésion histologique du rein. Il peut être d’apparition spontanée ou favorisée par une hypovolémie (consécutive à une hémorragie digestive, des ponctions de liquide d’ascite inadaptées, la prise de diurétique), une infection du liquide d’ascite, une hépatite alcoolique, la prise de médicaments néphrotoxiques … Il existe deux types de SHR :

– le SHR de type 1 d’évolution rapide avec une médiane de survie spontanée de 15 j à partir du diagnostic, se caractérisant d’emblée par une clairance à la créatinine inférieure à 20 mL/min ;

– le SHR de type 2 d’évolution plus progressive mais dont le pronostic vital reste sévère.

Infections

Les patients cirrhotiques sont plus à risques d’infection en raison d’une altération de l’immunité humorale et cellulaire et d’une probable modification de la flore digestive. Si les infections urinaires, pulmonaires, cutanées et sepsis sont possibles et toujours à rechercher, c’est l’infection du liquide d’ascite (ILA) qui est la plus fréquente et apparaît chez 10 à 30 % des patients hospitalisés pour ascite. Elle représente un événement grave de l’évolution de la maladie et doit être traitée après ponction d’ascite en urgence.

L’ILA est favorisée par une diminution de l’activité d’opsonisation du liquide d’ascite qui se traduit par une diminution de la concentration en protéines de l’ascite. En pratique, on considère qu’une concentration < 10 g/L est liée à un risque d’ILA. L’inoculation du liquide d’ascite se fait majoritairement par translocation de bactéries de la flore digestive vers la cavité péritonéale ou par voie hématogène. L’introduction de germes en cours de gestes invasifs, en particulier les biopsies, induit des infections nosocomiales où seront retrouvés des germes de la flore cutanée. En conséquence, les bactéries retrouvées sont des entérobactéries chez 2/3 des patients (parmi lesquels E. coli dans 75 % des cas) et des cocci Gram positif dans 28 % des cas avec en grande majorité des streptocoques.

Carcinome hépatocellulaire

Complication grave de la cirrhose, son pronostic varie en fonction de la présence de facteurs de risque tels qu’un âge > 55 ans, le caractère évolué de la cirrhose, le sexe masculin. Il doit toujours être recherché. Une imagerie hépatique associée à un dosage de l’alphafœtoprotéine doit être pratiquée tous les 6 mois en cas de cirrhose. Toute décompensation de la cirrhose doit faire rechercher un CHC.

Classification des médicaments (tableau 16.3)

Mécanismes d’action

Glucocorticoïdes

Les glucocorticoïdes se fixent sur des récepteurs nucléaires puis le complexe se fixe sur les régions promotrices des gènes engendrant une régulation de leur expression. Ils augmentent la synthèse de la lipocortine qui inhibe la PLA2 et la libération d’acide arachidonique à partir des phospholipides membranaires.

Tableau 16.3 Médicaments utilisés.

Les glucocorticoïdes régulent de manière indirecte la production de cytokines pro-inflammatoire (IL-1, TNF-alpha …) et peuvent induire une apoptose. En outre, ils inhibent la production de collagène de type I et IV.

Bêtabloquants

On doit ici utiliser des molécules non cardio-sélectives qui se fixeront sur les récepteurs β-adrénergiques. Le but est de diminuer le débit sanguin splanchnique par vasoconstriction (activité β2), la pression portale, le débit sanguin dans la circulation collatérale. Grâce à leur fixation sur les récepteurs β1 cardiaques, les β-bloquants réduisent également le débit cardiaque et donc le débit splanchnique. On recherchera fréquence cardiaque diminuée de 25 % et/ou à moins de 55 battements par minute.

Médicaments vasoactifs

Ces médicaments sont administrés dans le but de diminuer le débit sanguin splanchnique et la pression dans la circulation collatérale et variqueuse. La terlipressine est une prodrogue qui libère progressivement de la vasopressine sous l’action d’endopeptidases. La vasopressine a une action vasoconstrictive par inhibition de la synthèse de NO et stimulation des récepteurs V1. La somatostatine, et son analogue synthétique l’octréotide auraient une action indirecte par inhibition du relargage des hormones gastro-intestinales vasodilatatrices.

Diurétiques

L’action de la spironolactone dépend de la sécrétion d’aldostérone car elle est un antagoniste compétitif de cette hormone au niveau du néphron distal. Son effet natriurétique est relativement faible mais elle expose à des risques d’hyperkaliémie. Son action assez lente apparaît après 48 heures après la prise. Le furosémide à l’inverse a un effet natriurétique puissant en inhibant la réabsorption du sodium et du chlore au niveau de l’anse ascendante de Henlé. Son action est rapide et apparaît en 30 minutes.

Lactitol-lactulose

Ce sont des disaccharides qui sont fermentés en acétate par la flore cæcale. Il se produit donc une acidification du milieu qui favorise la diffusion de l’ammoniaque dans la lumière digestive.

D-pénicillamine

Elle inhibe la réticulation du collagène et aurait ainsi une action anti-fibrosante.

Médicaments du sevrage alcoolique-traitement de l’alcoolodépendance

Les médicaments du maintien du sevrage auront des mécanismes d’action différents. La naltrexone (antagoniste des récepteurs aux opiacés) et l’acamprosate qui stimule la neuromédiation GABAergique et antagonise l’action des acides aminés excitateurs favorisent le maintien du sevrage en diminuant l’alcoolodépendance. Le disulfirame en inhibant l’aldéhyde-deshydrogénase induit une augmentation des concentrations d’acétaldéhyde responsable d’un effet antabuse ; il s’agit donc d’un traitement aversif.

Pharmacocinétique

Glucocorticoïdes

L’absorption intestinale est rapide et totale. La liaison aux protéines plasmatiques est importante sur 2 protéines porteuses :

– albumine : faible affinité et forte capacité ;

– transcortine (ou Corticosteroid Binding Globulin) : forte affinité et faible capacité.

Le métabolisme est essentiellement hépatique avec réduction de la double liaison 4-5. Une glucuroconjugaison a ensuite lieu sur le groupe hydroxyle en C3. L’élimination est rénale avec une demi-vie plasmatique de quelques dizaines de minutes très inférieure aux demi-vies biologiques de plusieurs dizaines d’heures.

Azathioprine

Il s’agit d’une prodrogue métabolisée en métabolites actifs (6-TGN, 6-MMPR) et inactifs (6-MMP, 6-TU). Certains de ces métabolites sont hématotoxiques (6-TGN) ou hépatotoxiques (6-MMP). La thiopurine méthyl transférase (TPMT) est particulièrement impliquée dans le métabolisme de l’azathioprine. Des polymorphismes de l’enzyme sont à l’origine d’une diminution de son activité et une augmentation de la formation de 6-TGN d’où une hématotoxicité. D’autre part, certains médicaments peuvent également réguler de façon importante la TMPT (allopurinol, acide amino-salicylique). D’autres interactions (corticoïdes, diurétiques) ont été décrites mais leur pertinence clinique est discutée. Le génotypage ou le phénotypage de la TPMT revêt un intérêt thérapeutique important avant la mise sous traitement. En effet, les patients ayant une enzyme déficiente sont à risque d’hématotoxicité très importante. Un traitement alternatif devra leur être proposé.

Les variations d’activité des enzymes du métabolisme peuvent favoriser certaines voies et conduire à la formation accrue de certains métabolites (cf. Prévention des risques).

Propranolol

La résorption intestinale est rapide et importante. Le propranolol subit un fort effet de premier passage hépatique et est fortement lié aux protéines plasmatiques. La demi-vie, la fraction libre et la concentration plasmatique sont donc augmentées dans l’IHC, la posologie doit donc être adaptée. Le nadolol ne subit pas d’effet de premier passage hépatique et n’est pas métabolisé par le foie.

Médicaments vasoactifs

L’octréotide est éliminé sous forme essentiellement inchangée par voie biliaire avec une demi-vie d’élimination de 100 minutes. La forme LP d’octréotide n’a pas de place dans la prise en charge des hémorragies par rupture de VO. La demi-vie de la somatostatine est beaucoup plus brève (2-3 min) après dégradation enzymatique dans le sang.

Le diazépam a un intérêt particulier du fait de sa demi-vie longue (32 h) qui prévient mieux les risques de crise comitiale. Le diazépam est métabolisé au niveau hépatique sous forme de métabolites actifs dont l’oxazépam. Il sera donc éviter en cas d’IHC. L’oxazépam est le produit final du métabolisme des benzodiazépines et sa pharmacocinétique n’est donc pas modifiée en cas d’IHC. Sa demi-vie est courte (8-10 h).

CRITÈRES DE CHOIX THÉRAPEUTIQUE

Traitement de la cause

Hépatopathie alcoolique

Le traitement est schématiquement séparé en deux phases.

– Le sevrage, c’est-à-dire l’arrêt de prise d’alcool, qui doit être surveillé étroitement (service d’addictologie) afin de limiter les accidents de sevrage à type de delirium tremens, cette phase doit être courte.

– Le maintien de l’abstinence. Le sevrage devra faire l’objet d’une demande du patient et/ou de l’entourage pour avoir plus de chance de réussite. Une reprise de l’alcool ne devra pas être considérée comme un échec vis-à-vis du patient mais comme une étape dans la prise en charge. Les modalités recouvrent plusieurs buts : éviter la prise d’alcool, éviter le syndrome de sevrage. Spontanément, le syndrome de sevrage est résolutif en quelques jours. La persistance de ce syndrome au-delà de ce délai devra faire rechercher une addiction associée.

Traitement du sevrage

– Arrêt de tout apport d’alcool dans les boissons alcoolisées mais également les médicaments.

– Hydratation : les apports hydriques doivent être suffisants (1,5 à 2 L/j) sous forme d’eau, de jus de fruits … L’hydratation doit être augmentée, souvent par voie veineuse, au stade de pré delirium tremens.

– Prescription de benzodiazépines : les benzodiazépines les plus utilisées sont le diazépam et l’oxazépam. De par sa demi-vie longue et ses propriétés anti-comitiales importantes, le diazépam apparaît comme un traitement d’autant plus intéressant en cas de mauvaise adhérence du patient.

– Vitaminothérapie : en raison de la malabsorption et de la dénutrition souvent associées, les patients présentent des hypovitaminoses B. Les vitamines prescrites sont la thiamine (B1) en prévention des troubles cognitifs à type de syndrome de Gayet-Wernicke et Korsakoff et de la pyridoxine (B6) en prévention des neuropathies périphériques et des crises convulsives. La vitamine PP pourra être associée en tant que cofacteur. Il n’y a pas d’indication à prescrire de la vitamine B12 lors du sevrage. En revanche, il est fréquemment nécessaire de compenser une carence en folates, surtout en cas d’anémie.

Traitement de l’abstinence

Au-delà du sevrage proprement dit, la prise en charge du patient doit être poursuivie pour s’assurer de l’abstinence, le but étant une abstinence totale et définitive. Un soutien psychosocial revêt une importance particulière chez ces patients. Ce soutien peut prendre la forme d’un projet de soin médico-psycho-social avec un addictologue, un psychiatre si nécessaire en relation avec le médecin traitant. Des associations (Alcooliques Anonymes) peuvent également apporter une grande aide au patient. Ces réunions (AA) sont organisées dans toute la France par des anciens alcoolo-dépendants. Ce n’est pas le corps médical qui organise ces réunions.

Les cures de désintoxication peuvent être bénéfiques mais un suivi post cure est indispensable.

Plusieurs médicaments ont leur place dans cette indication.

– Naltrexone : son action sur la diminution des rechutes a été montrée pendant les quelques mois qui suivent le sevrage.

– Acamprosate : il induit une diminution de l’appétence à l’alcool. Il a donné des résultats positifs dans des essais d’une durée de 1 an. Son efficacité semble similaire à celle de la naltrexone.

– Disulfurame : ce médicament provoque un effet antabuse lors de la prise d’alcool. C’est donc un traitement aversif contrairement aux deux médicaments précédents. Il semble avoir de bons résultats à condition que l’observance soit très bonne car sa demi-vie est courte.

– Baclofène : il a plus récemment été proposé dans le cadre du maintien de l’abstinence. Les données sont assez limitées mais semblent en faveur de l’efficacité de ce médicament. L’hypotension orthostatique lors de l’association avec des β-bloquants et les effets indésirables dose-dépendants sont possibles. Son intérêt réel reste donc encore à confirmer.

Cirrhoses d’origine virale

(cf. infra Hépatites virales.)

Cirrhoses métaboliques

– Le traitement de l’hémochromatose repose sur les saignées dans le but d’éliminer la surcharge en fer. Le coefficient de saturation du fer, la ferritinémie et la surcharge en fer visualisée sur l’IRM hépatique guide la fréquence des saignées. Ce traitement est d’autant plus efficace qu’il est débuté tôt, au mieux, avant l’apparition des complications de la maladie. Des mutations du gène HFE (mutations C282Y et H63D) doivent être recherchées chez les parents au 1^er degré.

– La maladie de Wilson est traitée par des chélateurs du cuivre. La surcharge en cuivre provoque la maladie en s’accumulant dans le foie et d’autres organes (œil : anneau de Kayser Fleisher). Le traitement de référence reste la D-pénicillamine qui doit être prise à vie. D’autres médicaments ont été proposés :

– le zinc (Wilzin) qui bloque l’absorption intestinale du cuivre et diminue la cuprémie par une action au niveau hépatique ;

– la trientine (ATU nominative) qui chélate le cuivre et augmente son excrétion urinaire. La trientine ne sera utilisée qu’en cas d’échec, d’intolérance ou de contre-indication à la D-pénicillamine.

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Tags: Pharmacie clinique et thérapeutique 4e

May 4, 2017 | Posted by admin in GÉNÉRAL | Comments Off

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