Si les antidépresseurs sont certainement efficaces pour traiter les patients cancéreux présentant les symptômes d’un état dépressif majeur, intitulé «major depressive disorders» dans le DSM-IV-TR (American Psychiatric Association ,2000), leur efficacité reste mal connue dans le traitement des troubles de l’adaptation (adjustment disorders), qui sont de loin les plus fréquents en oncologie. Par ailleurs, l’établissement du diagnostic de dépression présente quelques particularités chez le patient cancéreux : les symptômes psychologiques (tristesse, perte d’intérêt et anhédonie, désespoir, dévalorisation de soi, idées suicidaires, etc.) ont une plus grande valeur diagnostique que les symptômes physiques (anorexie, perte de poids, ralentissement psychomoteur, fatigue, insomnie, perte de la libido, etc.) à cause de la difficulté de distinguer les symptômes végétatifs de la dépression des symptômes et signes somatiques de l’affection cancéreuse. Les causes « organiques » de dépression, qu’elles soient imputables à l’affection maligne (responsable de troubles métaboliques, endocrinologiques, neurologiques, nutritionnels) ou dues à ses traitements (notamment certains agents antinéoplasiques, tels que la vincristine, la vinblastine, la procarbazine, la L-asparaginase, l’amphotéricine B, l’ifosfamide et l’interféron) doivent être repérées et, si possible, corrigées conjointement au traitement antidépresseur. Il faut également citer les corticoïdes, qui provoquent le plus souvent une agitation modérée ou une euphorie, mais qui dans certains cas occasionnent un syndrome dépressif sévère.

Compte tenu de la prévalence des troubles dépressifs en oncologie, et de l’efficacité établie des traitements antidépresseurs, il est permis de penser que les antidépresseurs sont encore actuellement sous-employés en cancérologie. Cependant, leur polyvalence pourrait en faire une des médications de choix : outre leur indication première, ils sont efficaces pour le traitement de la plupart des troubles anxieux dont ils constituent aujourd’hui le traitement de référence, des troubles du sommeil, et des douleurs chroniques, et cela sans aucun risque de dépendance.

Comme évoqué par ailleurs, la fréquence des troubles de l’adaptation associés à une humeur dépressive, et des états dépressifs est élevée en oncologie. Les questions relatives à un traitement adapté pour différentes dimensions des réactions affectives, déclenchées par ou associées à la maladie cancéreuse, restent nombreuses. Les antidépresseurs peuvent interagir avec d’autres traitements médicamenteux altérant tantôt l’action de ceux-ci, tantôt la leur propre. La prescription de médicaments régulateurs de la tension artérielle (agents sympathomimétiques, agents antihypertenseurs) par interférence avec les mécanismes d’action de ceux-ci, et d’anticoagulants oraux par interférence avec leur métabolisme doit donc être évitée. Cimétidine, contraceptifs, barbituriques, quant à eux (la liste n’est pas exhaustive), altèrent les taux plasmatiques des antidépresseurs, qui nécessitent donc des adaptations posologiques, et, dans certains cas, des dosages plasmatiques. Une étude récente illustre les risques liés à l’application en oncologie de données issues de la littérature générale (Jin, Desta et coll., 2005). Des variations du génotype du cytochrome P450 (CYP) 2D6, une enzyme hépatique responsable de la métabolisation de nombreux médicaments, ont été associées à d’importantes interactions pharmacologiques. En fonction du génotype de CYP 2D6, la prise de certains antidépresseurs souvent prescrits en oncologie peut réduire de 58 % les concentrations plasmatiques du métabolite actif du tamoxifène (une hormonothérapie très fréquemment prescrite dans le traitement du cancer du sein). Ces antidépresseurs se caractérisent par un profil inhibiteur de CYP 2D6 et devraient être évités en cas de traitement par tamoxifène aussi longtemps que le génotypage du CYP ne sera pas disponible en clinique courante. Tous les inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS voir plus loin) sont concernés, à l’exception du citalopram et de l’escitalopram.

Les intérêts respectifs des psychothérapies et de la pharmacothérapie sont encore peu connus. Ainsi, pour les troubles de l’adaptation, les données de la littérature psychiatrique sont si rares qu’il est impossible, sans prendre parti dans des conflits d’écoles, de recommander des attitudes face à l’éventail des possibilités thérapeutiques disponibles. Il serait aussi un peu trop classique de recommander une association de traitements pour combler une absence de connaissances. En revanche, pour ce qui est des troubles affectifs majeurs, il est réaliste et raisonnable de recommander un traitement antidépresseur, en étendant à la clinique oncologique les nombreuses données de la littérature psychiatrique, et surtout celles qui commencent à émerger de la recherche en psycho-oncologie, concernant l’efficacité de ceux-ci. Le Tableau 15-1 détaille les principaux psychotropes prescrits en oncologie.

Ces dernières années, la possibilité d’un effet accélérateur de la croissance tumorale induit par les antidépresseurs a été suggérée (Brandes, Arron et coll., 1992). Plusieurs mécanismes pouvant expliquer cette éventualité ont été proposés. Tout d’abord, comme les tricycliques, les benzodiazepines et les barbituriques sont des inducteurs des enzymes microsomiaux hépatiques et peuvent être ainsi à l’origine d’une activation du métabolisme des œstrogènes (Cramer et Welch, 1983). Cette induction peut accroître le risque de cancer par une élévation des taux de gonadotrophines. Dans cette hypothèse, les œstrogènes dégradés au niveau hépatique n’exercent plus leur feed back négatif habituel (Harlow et Cramer, 1995). Un autre mécanisme suggéré est la stimulation directe de la croissance tumorale par les antidépresseurs. Certains rongeurs et cultures cellulaires se sont avérés être sensibles à des arylalkylamines (antidépresseurs, H1 – antihistamines, et benzodiazepines). L’effet doseréponse concernant la stimulation de la croissance tumorale paraît être curvilinéaire (en cloche) ou biphasique plutôt que linéaire. Une croissance tumorale accélérée ne surviendrait qu’à des dosages faibles ou moyens et une inhibition de la croissance à des dosages plus élevés. L’hypothèse que ces médicaments entrent en compétition au site de fixation de l’histamine sur les cytochromes P-450 a été posée; dans cette hypothèse, l’histamine est considéré comme étant capable de moduler l’activité de différents enzymes P-450 impliqués dans la prolifération tumorale (Brandes, Arron et coll., 1992; Brandes et Friesen, 1995; Lishi, Tatsuta et coll., 1993). Certains résultats contradictoires concernant le rôle possible des antidépresseurs sur la carcinogénèse et sur la promotion de la croissance tumorale sont cependant parfois contradictoires (Bendele, Adams et coll., 1992).

La conclusion d’une étude menée aux États-Unis par la FDA (US Food and Drug Administration) est qu’il n’y a pas de preuve que ces médicaments favorisent la croissance tumorale dans les cultures cellulaires ou chez les populations de rongeurs. Cette controverse indique la nécessité d’étudier d’une manière plus précise les conséquences de l’utilisation des antidépresseurs en cancérologie. Tout récemment, une étude a examiné le risque potentiel de cancer du sein associé à la consommation de ISRS en comparant 2138 femmes porteuses d’un diagnostic récent de cancer du sein et 2858 patientes hospitalisées pour des raisons non-cancérologiques. Les auteurs n’ont pas été en mesure de dégager un lien entre prise d’antidépresseurs ISRS et diagnostic de cancer du sein (Coogan, Palmer et coll., 2005).

L’anxiété, comme il en a été discuté plus haut, est très fréquente en oncologie. L’évaluation clinique reste encore à l’heure actuelle le meilleur moyen de faire la part entre une anxiété anticipatoire compatible avec la situation médicale ou un syndrome qui associe une anxiété psychique majeure à des équivalents somatiques anxieux (palpitations, transpiration, tremblements, etc.) et des troubles du sommeil. L’agitation motrice est un autre symptôme qui indique la sévérité de l’anxiété. Une autre caractéristique qu’il convient de souligner à ce niveau est la perte de contrôle qui se manifeste par des comportements irrationnels et impulsifs de type fuite; l’irrationalité d’un comportement doit s’évaluer à l’aide des informations transmises par l’entourage du malade, le malade trouvant souvent de multiples raisons justifiant certains de ses comportements, raisons qui ne sont souvent que des rationalisations d’après-coup.

Enfin, certaines benzodiazépines seront utilisées dans le contexte particulier de la fin de vie afin d’obtenir une sédation apportant le maximum de confort au patient. C’est le cas du midazolam dont l’utilisation dans cette indication est actuellement reconnue (Masanes, Rostaing-Rigattieri et coll., 2006). D’autres sont utilisées à visée coanalgésique tel le clonazepam dans le cadre de douleurs neuropathiques (Hugel, Ellershaw et coll., 2003).

Ils sont couramment prescrits dans le cadre de troubles du sommeil. Si les hypnotiques de la famille des benzodiazépines gardent leur place en conjuguant une action anxiolytique inductrice du sommeil et sédative pure tel le lorazepam, le lormetazepam, leur prescription doit se faire en deuxième intention. Il est en effet plus judicieux dans un premier temps de prescrire des imidazopyridines (Zolpidem) ou des cyclopyrrolones (Zopiclone) de demi-vie intermédiaire et en général mieux tolérés même s’ils peuvent parfois eux aussi entraîner des réactions de dépendance et de sevrage lors d’un arrêt brutal.