10: TRAITEMENT DE L’ULCÈRE GASTRO-DUODÉNAL

CHAPITRE 10 TRAITEMENT DE L’ULCÈRE GASTRO-DUODÉNAL

Thierry Dine, PU-PH

CH Haubourdin, Professeur de pharmacie clinique, UFR pharmacie, Lille, France

Hacène Chekroud

Praticien hospitalier, CH Jean de Luxembourg Haubourdin, France

ÉPIDÉMIOLOGIE

Malgré les progrès effectués ces dernières années dans les domaines de la physiopathologie (Helicobacter pylori), du diagnostic (endoscopie) et des traitements (antisécré-toires), l’ulcère gastro-duodénal (UGD) reste un problème important de santé publique en raison principalement d’une morbi-mortalité élevée liée aux complications (hémorragies, perforation …). L’incidence annuelle de l’ulcère duo-dénal est estimée à 0,2 % et sa prévalence à 0,12-1,50 %, variant en fonction des facteurs étiologiques notamment l’infection à Helicobacter pylori et la consommation d’AINS. L’ulcère gastrique reste moins fréquent (4 fois) que l’ulcère duodénal.

PHYSIOPATHOLOGIE

L’ulcère gastro-duodénal peut être considéré comme une perte de substance pariétale correspondant à une destruction localisée de la muqueuse gastrique ou duodénale. Sur le plan anatomique, l’UGD se distingue par l’interruption de la muqueuse et de la musculeuse avec la présence d’un bloc inflammatoire, parfois scléreux à la périphérie. La maladie ulcéreuse évolue de façon chronique avec des poussées évolutives et répétitives, entrecoupées de périodes de rémission plus ou moins longues.

Sur le plan physiologique, il existe chez le sujet sain un équilibre entre l’agression chlorhydropeptique (HCl, pepsine, gastrine) et la défense de la muqueuse gastrique (mucus, bicarbonates, flux sanguin muqueux, cytoprotection). Un déséquilibre de cette balance envers l’un des plateaux, augmentation de l’agression ou diminution de la résistance de la muqueuse gastrique, pourra être responsable de l’apparition d’une ulcération. Ainsi, l’UGD se produit quand les facteurs agressifs dominent les facteurs protecteurs.

La muqueuse gastrique possède une très grande capacité à sécréter des ions H+ par la cellule pariétale gastrique grâce à une pompe ATPase H⁺/K⁺ dépendante. Ces protons libérés se combinent aux ions Cl⁻ présents dans le milieu gastrique pour former l’acide chlorhydrique (HCl), responsable du pH gastrique compris entre 1 et 2. De nombreux facteurs chimiques, nerveux et hormonaux participent à la régulation de la sécrétion gastrique acide par le biais de la stimulation de récepteurs (histamine, acétylcholine, gastrine) au niveau de la cellule pariétale gastrique. La gastrine est une hormone libérée dans la circulation générale lors de l’ingestion d’aliments, connue comme étant le stimulant le plus puissant de la sécrétion acide. Enfin, associé à la sécrétion gastrique acide et aux effets corrosifs directs, il convient d’ajouter le rôle de la pepsine, enzyme sécrétée par les cellules principales du fundus gastrique sous forme de pepsinogène transformé en pepsine par l’acide chlorhydrique, qui possède des effets protéolytiques responsables de l’atteinte tissulaire.

Un estomac et un duodénum normaux résistent aux effets agressifs de l’acide et de la pepsine grâce à des mécanismes précis permettant à la muqueuse de se défendre. Parmi ces facteurs, on peut citer en premier lieu le mucus gastrique qui joue un rôle très important dans la prévention des ulcérations de la muqueuse. Le mucus gastrique est sécrété par les cellules muqueuses gastriques présentes en surface de la muqueuse épithéliale et des glandes gastriques. Une agression chimique ou mécanique ainsi que la stimulation cholinergique déclenchent la sécrétion de mucus. Une autre composante essentielle de la résistance de la muqueuse aux agressions est constituée par la barrière muqueuse gastrique formée par la surface des cellules épithéliales de la lumière gastrique et les jonctions intercellulaires. Cette barrière est, en situation normale, totalement imperméable aux ions hydrogènes et s’oppose à leur rétrodiffusion. Cependant, en contact avec l’alcool, les sels biliaires, les acides organiques faibles et les salicylés, cette barrière peut être interrompue, permettant alors la rétrodiffusion de ion hydrogène de la lumière vers les tissus gastriques. Ce phénomène va produire une lésion cellulaire, une inflammation avec relargage d’histamine par les mastocytes augmentant la sécrétion acide, une atteinte des petits vaisseaux sanguins avec risque d’hémorragie de la muqueuse, puis une érosion, voire une ulcération. Le flux sanguin muqueux fait également partie des moyens de défense de la muqueuse. Le maintien de sa normalité est garant d’une protection efficace. Sa diminution, associée à la rétrodiffusion des ions hydrogènes intraluminaux, constitue un risque accru de lésions de la muqueuse gastrique. Enfin, les prostaglandines (PG), en particulier les PG E présentes en grande quantité dans la muqueuse gastrique, diminuent les lésions dues aux agents agressifs. Les PG E endogènes exercent un rôle cytoprotecteur :

– en stimulant la sécrétion de mucus gastrique et de bicarbonates ;

– en freinant la sécrétion d’ions H+ par le biais de récepteurs spécifiques situés sur la cellule pariétale gastrique ;

– en participant au maintien du flux sanguin muqueux ;

– en conservant l’intégrité de la barrière muqueuse gastrique et l’adaptation des cellules épithéliales en réponse aux agents agressifs.

Helicobacter pylori

À ce déséquilibre agression-défense au niveau de la muqueuse gastro-duodénale, il convient de tenir compte d’un facteur environnemental d’origine infectieuse, Helicobacter pylori (HP), qui joue un rôle fondamental dans la survenue de la plupart des ulcères gastriques ou duodénaux. Son rôle dans la pathogénie de la maladie est maintenant clairement établi, HP semble fragiliser la muqueuse, la rendant plus sensible à l’action d’autres facteurs (hyperacidité, AINS, alcool, tabac, etc…). Ainsi, dans l’ulcère gastrique, HP colonise, dans un premier temps, l’antre de l’estomac et provoque, dans un deuxième temps, une inflammation par un effet cytotoxique direct ainsi qu’une augmentation de la sécrétion acide gastrique. L’état inflammatoire de la muqueuse évolue vers une gastrite chronique antrale, puis à terme vers l’ulcère gastrique. En revanche, dans l’ulcère duodénal, la colonisation de l’antre de l’estomac par HP est responsable d’une stimulation de la sécrétion de gastrine et provoque, par conséquent, une hypersécrétion gastrique, contribuant à l’élévation de la concentration en acide dans la première partie du duodénum (bulbe), responsable de l’ulcération de la muqueuse.

La responsabilité d’HP dans les récidives de la maladie ulcéreuse est, là également, bien établie ; son éradication diminue de façon significative les rechutes. La présence d’HP est retrouvée dans plus de 95 % des ulcères duodénaux et 70 % des ulcères gastriques, 90 % des gastrites antrales chroniques actives, et dans 70 % des dyspepsies non ulcéreuses. Chez l’homme, HP est responsable d’une infection durable de la muqueuse gastrique contractée, le plus souvent, dans l’enfance par transmission interhumaine, vraisemblablement par l’intermédiaire du liquide gastrique, et favorisée par la promiscuité. Le taux de prévalence est estimé en France à 30 %.

Diagnostic

Il existe actuellement de nombreuses techniques pour rechercher HP mais aucune n’est sensible à 100 %. Les tests directs recherchent HP dans la muqueuse gastrique après biopsies antrales au cours de l’endoscopie. L’étude anatomopathologique met en évidence HP dans les cellules gastriques par un simple examen histologique après coloration appropriée. Le test à l’uréase apporte un résultat rapide en 1 à 3 heures. Ces deux méthodes directes ont une bonne sensibilité et une bonne spécificité, mais elles nécessitent la réalisation d’une endoscopie. Parmi les tests indirects, le test respiratoire à l’urée marquée au carbone ¹³C (test Helikit ou Infai) est de réalisation simple et surtout utilisé pour contrôler l’éradication d’HP après traitement. Enfin, la sérologie (anticorps spécifiques anti-HP) affirme uniquement le contage HP sans préjuger de l’évolutivité de l’infection. Il ne se négative que plusieurs mois après éradication.

Autres facteurs étiologiques

Un facteur génétique a été décrit. En effet, des antécédents familiaux d’UGD chez un sujet augmentent ses risques de développer un ulcère. Il existe une prédominance masculine et le risque d’UGD se révèle plus élevé chez les personnes du groupe sanguin O que chez les sujets des groupes A, B ou AB.

Le tabac semble également augmenter le risque d’ulcère en retardant la vitesse de cicatrisation spontanée et en favorisant les récidives.

Certains médicaments, comme l’aspirine même à faible dose et les AINS en prise unique ou lors de traitement chronique, sont responsables de poussées évolutives d’UGD et de complications (hémorragie, perforation). Le risque ulcérogène des corticostéroïdes seuls paraît moins évident.

Enfin, le stress, par le biais de facteurs neuropsychiques, observé lors d’état de choc ou de traumatisme, constitue également un facteur de risque. D’autres causes sont plus rares : maladie de Crohn duodénale, syndrome de Zollinger-Ellison (gastrinome).

Aspects cliniques et sémiologiques

Le syndrome ulcéreux typique est représenté de façon caractéristique par une douleur épigastrique, violente, à type de crampe, parfois sourde à type de tension abdominale, de barre gastrique, de pesanteur ou de sensation de faim. Elle survient après les repas en « postprandial « semi-précoce (1 à 1 heure 30) ou tardive (3 à 5 heures), et réveille parfois le patient la nuit. Cette douleur a pour caractéristique d’être soulagée en quelques minutes par l’alimentation (lait, biscuit ou simple verre d’eau) et les antiacides. Enfin, ce syndrome douloureux a tendance à récidiver et à être périodique dans le temps. Il se manifeste alors par des épisodes douloureux allant de quelques jours à plusieurs semaines, entrecoupés de périodes d’accalmie de durée très variable.

Des formes atypiques sont possibles et se caractérisent par une différence dans l’intensité de la douleur, son caractère, sa localisation et sa périodicité. Les formes asymptomatiques, muettes peuvent se révéler par une complication inaugurale, hémorragie ou perforation digestive, parfois déclenchée par la prise d’AINS ou d’aspirine. Les complications de l’UGD sont les hémorragies qui sont les plus fréquentes, suivies des perforations, puis des sténoses pyloro-bulbaires.

Dans la maladie ulcéreuse, la symptomatologie clinique est cependant inconstante et manque parfois de spécificité. De plus, elle n’a aucune valeur prédictive sur la localisation. Seule l’endoscopie digestive haute peut affirmer le diagnostic d’ulcère. Elle authentifie l’ulcère, précise sa localisation et ses caractères morphologiques. Elle permet également de réaliser les indispensables biopsies sur les berges de l’ulcère en cas de localisations gastrique (vérification du caractère bénin) et antrale nécessaires à la réalisation des tests directs de recherche d’HP.

Le syndrome de Zollinger-Ellison est caractérisé par l’association d’ulcères digestifs, graves, multiples et récidivants, d’hypertrophie des glandes et de la muqueuse gastrique et de diarrhée. Il comprend également des tumeurs des îlots de Langerhans du pancréas non sécrétrices d’insuline mais hypersécrétant de la gastrine à l’origine des ulcères.

CLASSIFICATION DES MÉDICAMENTS UTILISABLES

Les médicaments utilisés dans l’UGD peuvent être classés schématiquement en deux groupes en fonction de leur activité :

– l’action antiacide avec deux sites d’activité : d’une part, au niveau de la cellule gastrique (antisécrétoires) et d’autre part, dans la lumière gastrique (effet tampon des topiques) ;

– l’antibiothérapie éradiquant Helicobacter pylori.

Nous ne développerons pas ici les antibiotiques qui sont abordés dans un chapitre spécifique Généralités sur les antibiotiques. D’autres thérapeutiques peuvent être employées en traitement adjuvant. En fonction des données physiopathologiques, cliniques et diagnostiques, ces thérapeutiques seront employées en association :

– soit dans le traitement d’attaque ;

– soit dans le traitement d’entretien ou encore dans l’éradication d’HP.

Les principaux médicaments antiulcéreux employés dans le traitement de l’UGD et commercialisés en France sont répertoriés dans les tableaux 10.1 (voie orale), 10.2 (voie parentérale) et 10.3 (antibiotiques).

Tableau 10.1 Les antiulcéreux utilisés par voie orale dans le traitement de l’ulcère gastro-duodénal.

Tableau 10.2 Les antiulcéreux utilisés par voie parentérale dans le traitement de l’ulcère gastro-duodénal.

Tableau 10.3 Les principaux antibiotiques utilisés dans l’éradication d’Helicobacter pylori.

MÉCANISME D’ACTION

Antisécrétoires

La figure 10.1 permet de mieux situer les sites d’action des antisécrétoires.

Fig. 10.1 La cellule pariétale gastrique : cible des antisécrétoires.

H : histamine ; Ach : acétylcholine ; G : gastrine ; P : prostaglandine.

Les antagonistes des récepteurs H2 à l’histamine (anti-H2) dont l’action se situe au niveau du pôle basal de la cellule gastrique

Le blocage des récepteurs H2 inhibe la libération basale des ions H⁺ par la cellule pariétale gastrique, entraînant une forte diminution du volume et de l’acidité des sécrétions gastriques indépendamment de la nature du stimulus (repas, différents stimulants pharmacologiques). Il s’agit de la cimétidine, ranitidine, famotidine et nizatidine.

Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) dont l’action se situe au niveau du pôle apical de la cellule gastrique

Ils inhibent de façon spécifique et irréversible l’activité enzymatique de l’ATPase H⁺/K⁺ présente au niveau de la cellule pariétale gastrique, entraînant une diminution de la libération diurne et nocturne des ions H⁺ dans la lumière gastrique. Les IPP n’agissent pas directement sur la muqueuse gastrique mais après leur résorption intestinale et leur distribution dans l’organisme sous forme non ionisée. Ils sont ensuite sécrétés dans la zone canaliculaire des cellules pariétales gastriques où sous l’effet du pH acide, ils sont ionisés et transformés en dérivé actif se liant de façon covalente à l’ATPase. La reprise de l’activité enzymatique de la pompe nécessite la synthèse d’une nouvelle ATPase. Leur action antisécrétoire est, par conséquent, puissante et prolongée. Il s’agit de l’oméprazole, de l’ésoméprazole, du lansoprazole, du pantoprazole et du rabéprazole.

L’analogue des prostaglandines E

Le misoprostol, analogue des prostaglandines naturelles de la série E1, possède un effet antisécrétoire et cytoprotecteur sur les cellules de la muqueuse gastro-duodénale en inhibant, par l’activation des récepteurs aux prostaglandines, la synthèse d’AMP cyclique et la libération des ions H⁺, et en stimulant la production du mucus et la sécrétion de bicarbonates.

Topiques gastro-duodénaux

Ces thérapeutiques agissent localement au niveau de la muqueuse gastrique par des mécanismes différents. Certains sont utilisés en traitement adjuvant.

Topiques antiulcéreux

C’est le cas du sucralfate qui est un sel d’aluminium de sucrose octo-sulfate. Il agit localement sur l’ulcération par un effet protecteur et topique en renforçant les défenses de la muqueuse, sans effet antisécrétoire ou antiacide. Sous l’effet du pH acide, il se transforme en une substance visqueuse et adhésive, se fixe par des liaisons ioniques sur les protéines, constituant le cratère ulcéreux et les berges de l’ulcération. De plus, par une action irritante modérée, il stimule la synthèse des prostaglandines endogènes gastriques. Il assure de cette façon une protection de la lésion vis-à-vis du contenu gastrique et favorise ainsi la cicatrisation spontanée.

Topiques antiacides

Ils seront utilisés comme médications adjuvantes des autres thérapeutiques antiulcéreuses. Ils agissent localement grâce à la présence d’aluminium, de magnésium et/ou de calcium (hydroxyde ou phosphate) qui diminuent l’acidité gastrique par capacité tampon et neutralisation de l’HCl.

Topiques pansements

Ils seront utilisés comme médications adjuvantes des autres thérapeutiques antiulcéreuses. Ils agissent localement et sont doués d’un pouvoir protecteur purement physique, consistant en une sorte de pansement couvrant et adsorbant, protégeant ainsi la muqueuse des différentes agressions. Certains topiques pansements possèdent des propriétés antiacides.

Antibiotiques efficaces sur Helicobacter pylori

L’éradication d’HP peut être obtenue avec un taux de réussite élevé mais variable : on estime en France les échecs de l’ordre de 30 % après 7 jours avec le traitement de première ligne en associant certains antisécrétoires et certains antibiotiques. HP est sensible aux macrolides, pénicilline A et dérivés imidazolés en action synergique. Un bénéfice marginal peut être obtenu avec l’allongement de la durée du traitement à 14 jours. Après la troisième ligne de traitement, le succès peut atteindre 100 %.

On peut ainsi associer :

– clarithromycine et amoxicilline ou imidazolés (métronidazole ou tinidazole) à l’oméprazole ou lansoprazole ou pantoprazole ou ésoméprazole ;

– clarithromycine et métronidazole ou tinidazole, ou clarithromycine et tétracycline à la ranitidine.

Des résistances bactériennes ont été observées pour la clarithromycine, les dérivés imidazolés et les tétracyclines.

Hors AMM, en cas d’échec ou contre-indication à ces antibiotiques, en 3^e intention, la lévofloxacine ou la rifabutine sont utilisées pendant 10 jours.

Relations structure activité

Antihistaminiques H2

La cimétidine est caractérisée par la présence dans sa structure chimique d’un noyau imidazole comme l’histamine, ligand endogène des récepteurs H2 de la muqueuse gastrique. Cependant, ce noyau imidazole ne s’est pas révélé indispensable au blocage des récepteurs H2 et il est remplacé par un noyau furane dans la structure de la ranitidine qui est mieux tolérée. Enfin, une nouvelle modification moléculaire a conduit au développement de la famotidine et de la nizatidine, par la substitution du noyau imidazole par un noyau thiazole.

Inhibiteurs de la pompe à protons

Ces molécules sont des benzimidazoles substituées, comportant également un noyau pyridine. La cellule pariétale gastrique possédant un site de fixation privilégié pour les bases faibles, ces benzimidazoles pénètrent de façon élective dans la cellule pariétale après activation en sulfonamides qui réagissent avec le groupement thiol de l’H⁺/K⁺ ATPase membranaire.

Misoprostol

C’est un analogue structural de synthèse de la prostaglandine naturelle de la série E1. La modification structurale permet d’éviter la fragilité de la molécule et les effets indésirables des prostaglandines en agissant par l’intermédiaire de son métabolite acide.

Sucralfate

C’est un sel complexe basique d’aluminium et de sulfate acide de saccharose subissant une polymérisation après solubilisation et formant un poly-anion de sucralfate visqueux et adhésif. Il développe une liaison électromagnétique sélective sur les protéines du cratère et des berges de l’ulcère.

Antiacides

Les préparations antiacides se composent de différents sels minéraux présentant des mécanismes antiacides variés. Ainsi, on peut citer l’activité de neutralisation (variation du pH), la capacité tampon (nombre de mmol d’acide fort ou de base forte nécessaire pour faire varier le pH d’environ 0,1 unité pH), la captation des ions H⁺ (échange ou absorption).

CRITÈRES DE CHOIX THÉRAPEUTIQUE

La mise en place d’un traitement antiulcéreux repose d’une part sur des critères cliniques (symptomatologie typique) et paracliniques (endoscopie digestive haute), et d’autre part, sur la présence d’Helicobacter pylori. La qualité du diagnostic représente un élément essentiel du bon usage des antiulcéreux. Ainsi, les gastro-entérologues recommandent de pratiquer une fibroscopie œso-gastro-duodénale devant toute symptomatologie évoquant un ulcère, et de réserver les antiulcéreux au traitement des seuls ulcères endoscopiquement confirmés.

Quelle que soit la situation, la prise en charge médicale de la maladie ulcéreuse passe inéluctablement par une information précise du patient sur l’observance de son traitement et sur des règles hygiéno-diététiques fondamentales.

Référentiels scientifiques

L’AFSSAPS en 2007 a émis des recommandations de bonne pratique chez l’adulte et en 2008 chez l’enfant : les antisé-crétoires gastriques. Une réévaluation de la commission de transparence à la HAS a été faite en 2009. L’AFSSAPS en 2005 et 2007 a établi les différentes stratégies d’éradication d’HP.

Score ASMR

Seuls les IPP présentent un service médical rendu important quelle que soit la situation clinique sans différence entre les molécules disponibles et sont remboursés à 65 %. L’oméprazole (20 mg) et le pantoprazole (20 mg) sont également disponibles sous forme à prescription médicale facultative et disponible en automédication. Leur rapport bénéfice/risque est considéré comme excellent.

Les alginates, les anti-acides et les anti-H2 présentent quant à eux un service médical rendu faible par l’HAS et l’UNCAM et sont remboursés à 15 %. Ils sont également disponibles sans ordonnance pour certaines présentations.

Objectifs thérapeutiques

Les objectifs du traitement médical visent à calmer les douleurs, à cicatriser l’ulcération en agissant sur la réduction du pouvoir agressif de la sécrétion acide et le renforcement de la défense de la muqueuse. L’efficacité du traitement médical se juge sur la disparition des symptômes, sur la baisse de la consommation d’antiacides, sur la vitesse de cicatrisation appréciée par une éventuelle endoscopie de contrôle, sur l’éradication d’HP et l’absence de rechutes spontanées après arrêt du traitement.

Traitement de l’ulcère gastrique et de l’ulcère duodénal évolutifs

Le traitement de l’UG et de l’UD évolutifs repose sur le traitement d’attaque de la maladie ulcéreuse. Ce traitement est mis en place devant une symptomatologie typique et la preuve endoscopique de lésions macroscopiques au niveau de la muqueuse gastro-duodénale, chez des patients HP négatifs ou chez lesquels la recherche et/ou l’éradication d’HP n’ont pas été possibles. Chez ces patients, l’objectif du traitement est d’abord la cicatrisation, puis la prévention des récidives. Les thérapeutiques antiulcéreuses classiques ont toutes fait la preuve de leur supériorité par rapport au placebo dans le traitement (cicatrisation endoscopique jugée à la phase aiguë et prévention des récidives) de la maladie ulcéreuse évolutive.

Dans le traitement des ulcères sans HP ou sans éradication, un seul antiulcéreux doit être prescrit.

Antihistaminiques H2

L’efficacité a été évaluée par le taux de cicatrisation et la disparition de la douleur comparable pour tous les anti-H2. La cicatrisation endoscopique est de :

– 60-80 % après 4 semaines ;

– 90-95 % après 6-8 semaines.

La dose quotidienne est à administrer en une seule prise le soir au coucher ou au dîner ou en 2 prises égales matin et soir :

– ranitidine : 300 mg/j ;

– cimétidine : 800 mg/j ;

– famotidine : 40 mg/j ;

– nizatidine : 300 mg/j.

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Tags: Pharmacie clinique et thérapeutique 4e

May 4, 2017 | Posted by admin in GÉNÉRAL | Comments Off

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