PHASE VASCULAIRE

Parmi les effecteurs humoraux qui entrent en jeu rapidement après la pénétration du pathogène dans les tissus, on trouve les protéines du complément (fig. 1-1). Le système du complément est constitué de protéines plasmatiques qui s’activent en cascade pour aboutir à l’opsonisation et à la destruction du pathogène, ainsi qu’à la libération de facteurs chimiotactiques et pro-inflammatoires comme les anaphylatoxines C3a et C5a.

Fig. 1-1 Phagocytose du pathogène et initiation de la réaction inflammatoire.

D’autres facteurs chimiotactiques résultent de l’activation de la coagulation liée aux lésions vasculaires générées par la pénétration du pathogène. La formation du clou hémostatique induit l’activation de la coagulation, dont certains produits comme la fibrine, la kallikréine, le kininogène et la bradykinine ont des propriétés vasoactives et chimiotactiques. De même, l’agrégation des plaquettes active la phospholipase A2 qui agit sur les phospholipides de la membrane plaquettaire pour libérer de l’acide arachidonique qui sera transformé par les cyclo- et lipo-oxygénases en prostaglandines, leucotriènes et PAF (Platelet Activating Factor) qui possèdent aussi des propriétés chimiotactiques pour les monocytes et les polynucléaires. Ces produits agissent directement sur les vaisseaux pour favoriser la vasodilatation, et sur les cellules endothéliales pour y induire l’expression de molécules d’adhérence et modifier la perméabilité vasculaire. L’ensemble de ces phénomènes favorise la migration des cellules au sein du tissu cible de l’infection.

PHASE CELLULAIRE

À cette phase vasculaire fait suite la phase cellulaire de l’inflammation, correspondant initialement à l’activation locale des macrophages tissulaires résidents qui reconnaissent les micro-organismes pathogènes grâce à un système de récepteurs dénommés PPR (Pattern Recognition Receptors) (fig. 1-1). Ces récepteurs reconnaissent des motifs conservés et répétés à la surface des microorganismes, nommés PAMP (Pathogen-Associated Molecular Pattern). Ces motifs n’étant pas exprimés par les cellules eucaryotes, ils permettent aux cellules de l’immunité innée de distinguer les constituants propres de l’organisme (le soi), des pathogènes (le non-soi). Les PPR exprimés à la surface du macrophage sont de plusieurs types :

Tableau 1-II Les récepteurs Toll-like (TLR) et leurs ligands.

L’activation des récepteurs présents à la surface du macrophage a deux conséquences :

Le recrutement de nouveaux effecteurs cellulaires est lié à la production de facteurs chimiotactiques : prostaglandines, leukotriènes, PAF, chimiokines qui attirent les cellules, et de cytokines pro-inflammatoires qui favorisent l’activation endothéliale et le passage trans-endothélial des leucocytes (transcytose). Une fois recrutés localement, les polynucléaires neutrophiles, qui expriment également des PPR à leur surface, vont être activés in situ et vont contribuer à l’élimination des micro-organismes soit en les ingérant soit en produisant des facteurs cytotoxiques solubles. De plus, les neutrophiles synthétisent des chimiokines et des cytokines pro-inflammatoires, amplifiant ainsi le recrutement cellulaire local.

RÉPONSE INFLAMMATOIRE SYSTÉMIQUE

À côté des effets locaux de l’inflammation, la mise en jeu des cellules de l’immunité innée, monocytes et polynucléaires neutrophiles, va être responsable d’une réponse inflammatoire systémique plus ou moins marquée. La fièvre est un des effets systémiques les plus communs de la réponse inflammatoire. Elle est induite par la production de TNFα et d’interleukine IL-1 et vise à diminuer la prolifération des micro-organismes. Une production excessive de TNFα est délétère et peut favoriser la survenue d’un choc septique. L’hyperleucocytose est liée principalement à la production de GMCSF qui agit sur la moelle osseuse pour favoriser la production et la libération de nouvelles cellules myéloïdes, notamment des polynucléaires neutrophiles et des monocytes. Les polynucléaires sont, en effet, des cellules à demi-vie courte, rapidement détruites après contact avec le pathogène. Un autre effet systémique de l’inflammation est la synthèse des protéines de l’inflammation par action de l’IL-6 sur le foie. Outre leur rôle de marqueur sérique de la réponse inflammatoire, les protéines de l’inflammation de la famille des pentraxines, comme la CRP, peuvent opsoniser les micro-organismes et favoriser leur destruction par activation du complément ou par phagocytose. Enfin, les cellules de l’immunité innée comme les macrophages, les cellules dendritiques de type plasmacytoïdes, surtout si elles sont infectées par des virus, peuvent produire de l’interféron α (IFNα) qui joue un rôle antiviral en inhibant la pénétration et la prolifération cellulaire des virus.

RÔLE DES CELLULES NK

À côté des polynucléaires neutrophiles et des monocytes, d’autres cellules, comme les cellules NK (Natural Killer), participent aussi à l’immunité innée (fig. 1-2). Les cellules NK sont des lymphocytes non B non T originaires de la moelle osseuse, qui présentent des granulations intracytoplasmiques. Elles représentent environ 4 % des lymphocytes du sang circulant. Les cellules NK exercent une activité cytotoxique à l’égard de cibles tumorales ou infectées par des pathogènes intracellulaires ou des virus. Elles lysent des cibles qui expriment peu de molécules de classe I du complexe majeur d’histocompatibilité, ce qui n’est pas le cas de la plupart des cellules normales nucléées mais qui est fréquent pour les cellules tumorales ou infectées qui échappent ainsi à la toxicité des lymphocytes T CD8⁺. Les lymphocytes NK reconnaissent leur cible grâce à deux types de récepteurs :

Fig. 1-2 Les différents lymphocytes cytotoxiques.

Si l’expression des molécules de classe I du CMH est diminuée sur une cellule en interaction avec une cellule NK, les signaux inhibiteurs s’annulent : la cellule NK s’active et détruit sa cible.

À côté de ces récepteurs, la cellule NK exprime des récepteurs pour le fragment Fc des immunoglobulines et peut de ce fait être « armée » par des anticorps pour exercer une activité cytotoxique (ADCC, Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity).

CELLULES DENDRITIQUES PRÉSENTATRICES D’ANTIGÈNES

Un des effets majeurs de la réponse innée est l’activation des cellules dendritiques au niveau du site de l’infection (fig. 1-3). Les cellules dendritiques présentatrices de l’antigène sont observées dans la majorité des tissus. Elles sont produites sous forme immature dans la moelle osseuse hématopoïétique et migrent dans les tissus où elles sont extrêmement efficaces pour capter des antigènes grâce à des récepteurs spécifiques ou par macropinocytose. Elles captent ainsi les antigènes au niveau du site infecté et, comme les macrophages tissulaires, sont activées par les récepteurs de l’immunité innée comme les TLR qu’elles expriment et qui réagissent vis-à-vis de composants bactériens. Les cellules dendritiques activées perdent alors leur capacité de phagocytose des antigènes mais acquièrent des propriétés de migration et de présentation des antigènes : ainsi, les cellules dendritiques matures expriment à leur surface le récepteur de chimiokine CCR7 (tableau 1-IV) qui permet la migration des cellules dendritiques matures à partir du site de l’infection par voie lymphatique vers les organes lymphoïdes secondaires qui produisent les chimiokines CCL19, CCL20 et CCL21 qui lient CCR7. Au niveau des organes lymphoïdes secondaires, les cellules dendritiques matures vont amorcer la réponse immunitaire adaptative de façon très efficace car elles expriment à leur surface des niveaux élevés de molécules de classe II du CMH et des molécules de costimulation B7-1 et B7-2, qui participent à l’activation des lymphocytes T.

Fig. 1-3 Rôle des cellules dendritiques (CD) dans l’initiation de la réponse immunitaire.

Tableau 1-IV Maturation des cellules dendritiques.

COMPLEXE MAJEUR D’HISTOCOMPATIBILITÉ ET PRÉSENTATION DES ANTIGÈNES

Le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) est un complexe génique d’environ quatre mégabases situé sur le bras court du sixième chromosome (6p21.3), comprenant, depuis son extrémité télomérique jusqu’au centromère, des gènes codant les molécules de classe I ou apparentées (HLA-A, B, C, E, F, G, MICA, MICB), de classe III sans lien direct avec le CMH (protéines du complément C2, C4, facteur B, TNF, LT) et de classe II (HLA-DR, DQ, DP) (fig. 1-4). Le CMH contient donc plus d’une centaine de gènes codant des produits très divers ; il est dit « majeur » car ses produits sont à l’origine de différences allogéniques importantes entre individus de la même espèce ; enfin, les molécules d’histocompatibilité qu’il code sont responsables de rejet de greffe entre sujet incompatibles.

Fig. 1-4 Organisation des gènes codant les molécules d’histocompatibilité.

Les molécules HLA possèdent trois caractéristiques principales :

La fonction essentielle des molécules HLA est de présenter des peptides antigéniques aux TCR (T Cell Receptors) des lymphocytes T. Classiquement, les lymphocytes T CD4⁺ reconnaissent des peptides d’une vingtaine d’acides aminés issus de la dégradation de protéines extracellulaires dans les endosomes et les lysosomes. Ces peptides sont présentés par les molécules de classe II du CMH à la surface de cellules présentatrices d’antigène, dont la cellule dendritique est le prototype. En revanche, les lymphocytes T CD8⁺ reconnaissent des peptides de huit à dix acides aminés issus de la dégradation de protéines endogènes et présentés par les molécules de classe I du CMH à la surface de toutes les cellules nucléées de l’organisme (fig. 1-5).

Fig. 1-5 Mécanismes d’apprêtement des antigènes par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I et de classe II.

INTERACTION ENTRE LE LYMPHOCYTE T NAÏF ET LA CELLULE DENDRITIQUE

Les cellules dendritiques matures présentent les antigènes aux lymphocytes T naïfs, ce qui implique que ces deux cellules doivent se rencontrer dans les organes lymphoïdes secondaires. Les lymphocytes T naïfs sont produits au niveau du thymus. C’est à ce niveau que chaque lymphocyte T va synthétiser un récepteur d’antigène qui lui est propre, le TCR (T Cell Receptor). Ce récepteur reconnaît des complexes formés par une molécule du CMH et un peptide antigénique. Les lymphocytes T naïfs qui quittent le thymus circulent de manière continuelle entre le sang et les organes lymphoïdes. Les lymphocytes T naïfs entrent au niveau de la zone corticale du ganglion par voie sanguine en traversant l’endothélium vasculaire. Une fois dans le ganglion, le lymphocyte T naïfs traverse le ganglion et entre en contact avec des milliers de cellules dendritiques présentes dans les organes lymphoïdes afin de « tester » leurs complexes CMH-peptide. Les lymphocytes T naïfs qui ne rencontrent pas de complexe CMH-peptide spécifique de leur récepteur TCR poursuivent leur migration et quittent le ganglion par voie lymphatique. En revanche, les lymphocytes T dont le TCR reconnaît un complexe CMH-peptide présenté par une cellule dendritique mature sont arrêtés dans leur migration puis s’activent, se divisent et se différencient en cellules effectrices.

ÉTAPES INITIALES DE L’ACTIVATION DES LYMPHOCYTES T

L’activation des lymphocytes T naïfs est contrôlée par trois types de signaux différents (fig. 1-6).

Fig. 1-6 « Synapse » immunologique et signaux nécessaires à l’activation lymphocytaire T.

Le premier signal donne la spécificité de la réponse puisqu’il correspond à l’interaction entre le complexe CMH-peptide présenté par la cellule présentatrice de l’antigène et le récepteur de l’antigène du lymphocyte T (TCR). L’interaction entre le TCR et le complexe CMH-peptide est essentielle pour déclencher l’activation de la cellule naïve, mais, même si le corécepteur CD4 ou CD8 est lui aussi lié, elle est incapable à elle seule d’induire l’activation et la différenciation des lymphocytes T. L’activation d’une cellule T naïve et son expansion clonale nécessitent l’intervention de deux autres signaux qui sont généralement délivrés par la même cellule présentatrice d’antigène.

Le deuxième signal correspond aux signaux de costimulation délivrés par les molécules B7 fortement exprimées par les cellules dendritiques matures. B7 se lie avec la molécule CD28 exprimée sur les lymphocytes T naïfs. L’interaction B7-CD28 induit l’activation du lymphocyte qui produit de l’interleukine IL-2 et exprime à sa surface le récepteur de forte affinité pour l’IL-2 (CD25). L’IL-2 agit alors de manière autocrine sur le lymphocyte ainsi activé, ce qui favorise sa survie et sa prolifération. Ce second signal d’activation est fondamental pour la poursuite de l’activation lymphocytaire puisque le signal 1 sans le signal 2 entraîne une paralysie fonctionnelle du lymphocyte T connue sous le nom d’anergie. Cette paralysie fonctionnelle est un phénomène durable puisqu’un lymphocyte T anergique n’est plus activable même par une cellule présentatrice d’antigène exprimant à la fois le complexe CMH-peptide et les molécules de costimulation B7.

Après cette phase initiale d’intense prolifération qui dure quatre à cinq jours, les cellules T activées vont se différencier en cellules effectrices qui synthétisent toutes les molécules nécessaires à leurs fonctions de cellules T auxiliaires CD4⁺ ou de cellules T cytotoxiques CD8⁺. Cette dernière phase nécessite des signaux d’activation regroupés sous le terme de troisième signal. Il s’agit en fait d’un ensemble de signaux essentiellement cytokiniques, produits par l’environnement local, en particulier par les cellules présentatrices d’antigène.

SOUS-POPULATIONS DE CELLULES T EFFECTRICES

Avant de détailler les mécanismes de différenciation des lymphocytes T en cellules effectrices et d’expliquer la manière dont ce processus s’intègre et est coordonné au cours de la réponse immunitaire, il convient de présenter les différentes cellules effectrices et leurs propriétés. Les cellules naïves se répartissent en deux groupes : le premier exprime à sa surface le corécepteur CD4, le second exprime le corécepteur CD8.

Lymphocytes T CD4⁺

Les lymphocytes T CD4⁺ se différencient en un grand nombre d’effecteurs différents (fig. 1-7). Les principales cellules T CD4⁺ effectrices connues aujourd’hui sont les lymphocytes Th1, Th2, Th17, les cellules T régulatrices (Treg) et les cellules T folliculaires. Ces cellules, notamment les lymphocytes Th1, Th2 et Th17, sont définies par la nature des cytokines qu’ils sécrètent.

Fig. 1-7 Profils cytokiniques associés aux différentes orientations des réponses immunitaires.

Les premières sous-populations lymphocytaires découvertes ont été les Th1 et Th2. Les cellules Th1 ont une double fonction. La première est de contrôler les infections bactériennes à germe intracellulaire, à mycobactéries par exemple, en activant les macrophages infectés et en augmentant leur pouvoir bactéricide. Le deuxième rôle des lymphocytes Th1 est de stimuler la production d’anticorps contre des germes extracellulaires en activant les lymphocytes B spécifiques de ces germes. Les lymphocytes Th2 partagent avec les lymphocytes Th1 cette faculté d’activer les lymphocytes B et de leur faire produire des anticorps. La nature et le titre des anticorps produits diffèrent selon que la coopération B-T implique un lymphocyte Th1 ou Th2.

Les lymphocytes Th17 constituent une autre sous-population de lymphocytes T de découverte plus récente. Les cellules Th17 sont induites très précocement au cours de la réponse immunitaire adaptative, notamment lors d’infections à germes extracellulaires. Les lymphocytes Th17 semblent favoriser la production par les cellules stromales de chimiokines qui favorisent le recrutement des polynucléaires neutrophiles.

Toutes les cellules effectrices sus-décrites agissent sur leurs cellules cibles pour favoriser l’élimination du pathogène.

Les cellules T folliculaires, de découverte récente, sont impliquées dans la coopération avec les lymphocytes B et la production d’anticorps. Elles sont décrites plus loin dans de chapitre (cf. « Immunité à médiation humorale »).

La dernière sous-population lymphocytaire T présente en périphérie a une fonction très différente. Ces cellules sont dénommées cellules T régulatrices. Leur fonction est de réguler les réponses T. Elles sont impliquées dans le contrôle négatif de la réponse immunitaire et dans la prévention des phénomènes auto-immuns. Il existe deux groupes de cellules T régulatrices :

– le premier a une origine thymique, on les dénomme les cellules T régulatrices naturelles ;

– le second groupe correspond à des cellules qui se différencient en cellules régulatrices en périphérie à partir de cellules naïves sous l’influence de facteurs environnementaux, notamment cytokiniques.

DIFFÉRENCIATION DES LYMPHOCYTES T CD4⁺ EN CELLULES EFFECTRICES

La différenciation des cellules T naïves en différentes sous-populations de cellules T CD4⁺ effectrices de type Th1, Th2, Th17 ou T régulatrices a lieu au cours de la progression du processus infectieux et dépend grandement de l’effet du pathogène sur les cellules présentatrices de l’antigène (fig. 1-8). Les conditions créées par la cellule dendritique lors de son contact initial avec la cellule T vont déterminer les proportions des différents types de cellules T produites. En outre, les cellules T vont influencer le niveau d’activation des macrophages, le recrutement local des neutrophiles et des éosinophiles ainsi que les classes d’immunoglobulines produites. Les mécanismes cellulaires et transcriptionnels qui contrôlent la différenciation des différentes sous-populations lymphocytaires sont de mieux en mieux connus et, comme nous l’avons vu précédemment, les cytokines présentes durant les phases initiales de l’activation lymphocytaire influencent fortement la différenciation des lymphocytes T effecteurs.

Fig. 1-8 Différenciation des lymphocytes T (L_T) naïfs en sous-populations de lymphocytes T CD4⁺ effecteurs selon le contexte d’activation de la cellule dendritique.

Différenciation tardive des lymphocytes T : cellules Th1 et Th2

Les cellules Th1 et Th2 ont été les premières sous-populations de lymphocytes T CD4⁺ découvertes. Toutefois, comme on vient de le voir, elles ne sont pas les premières à être produites en réponse à une infection. Les cellules Th1 et Th2 sont générées lorsque l’infection se prolonge, voire se chronicise, ou lorsque l’élimination du micro-organisme nécessite la production de cellules effectrices spécialisées (fig. 1-9). Lorsque la réponse immunitaire se prolonge, la sécrétion de TGFβ et d’IL-6 par les cellules dendritiques décline et est remplacée par la synthèse de cytokines responsables de la différenciation des lymphocytes T en cellules Th1 ou Th2.

Fig. 1-9 Les pathogènes comme acteurs de l’orientation des réponses immunitaires.

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