L’étude des hallucinogènes pose des problèmes particuliers. La classification du LSD dans l’annexe I du Controlled Substance Act limite la recherche clinique [2], et les études chez l’animal, qui requièrent de toute évidence d’autres critères que la modification de la perception, ne sont pas facilement extrapolées au ressenti humain. Le LSD, la mescaline ou la psilocybine ont provoqué une hyperactivité chez le rat, des états catatoniques chez le pigeon et les salamandres, une agitation chez le poisson, des comportements agressifs chez la fourmi, une organisation désordonnée de la toile de l’araignée, des déplacements sans but chez le ver de terre, la perte d’adhérence chez l’escargot et même un état de mal épileptique chez un éléphant [3., 4., 5., 6., 7. and 8.].

Comme nous l’avons vu, les hallucinogènes « classiques » peuvent avoir l’une ou l’autre des structures suivantes : structure de type phénylalkylamine semblable à celle des amphétamines, ou structure contenant un cycle indolique comme la sérotonine. Les phénylalkylamines sont divisées en deux catégories, les phényléthylamines (exemple : mescaline) et les phénylisopropylamines (exemple : 2,4-diméthoxy-4-méthylamphétamine [DOM]). Les indolealkylamines sont divisées en quatre catégories, les tryptamines avec substitution sur N (exemple : psilocybine), les α-alkyltryptamines (exemple : 5-méthoxy-α-méthyltryptamine), les ergolines (exemple : LSD) et les β-carbolines (exemple : harmaline) [9]. Ces agents ont en commun deux propriétés fondamentales. Tout d’abord, les animaux entraînés à distinguer n’importe lequel d’entre eux par rapport à du sérum physiologique seront capables de généraliser à tous les autres (toutefois, il n’est pas toujours possible de substituer totalement un agent pour un autre, et dans le cas des β-carbolines, cela semble suffisamment peu pertinent pour que certains chercheurs doutent du bien-fondé de leur classification parmi les hallucinogènes classiques [10]). Ensuite, ces agents se lient tous aux récepteurs sérotoninergiques 5HT ₂. Les hallucinogènes du type phénylalkylamine ont uniquement une forte affinité pour les récepteurs 5HT ₂. Les indolealkylamines, en revanche, se lient à de multiples populations de récepteurs 5HT, et le LSD se lie aux récepteurs dopaminergiques D ₁ et D ₂ ainsi qu’aux récepteurs α2-adrénergiques [11., 12. and 13.]. Les hallucinogènes phénylalkylamines et indolealkylamines se lient aux trois sous-populations de récepteur 5HT ₂ (5HT _2A, 5HT _2B, 5HT _2C). Des études portant sur des antagonistes de récepteurs spécifiques indiquent que la distinction des stimulus et les autres effets des hallucinogènes sont médiés par les récepteurs 5HT ₂ [14, 15]. Ces études suggèrent en outre que l’activité agoniste 5HT _2A est nécessaire mais pas suffisante pour faire apparaître les hallucinations chez l’être humain, car les composés tels que le lisuride sont de puissants agonistes 5HT _2A et reproduisent les effets du LSD chez l’animal mais n’induisent pas d’hallucinations chez l’être humain [16].

Des études structure-activité ont identifié un continuum comportemental parmi les hallucinogènes du type des phénylalkylamines et d’autres composés qui possèdent le même squelette chimique que l’amphétamine. D’un côté se trouvent les psychostimulants, comme l’amphétamine, qui exercent principalement leur action via des mécanismes dopaminergiques. De l’autre se trouvent les hallucinogènes, comme la mescaline ou la DOM, qui agissent par des voies sérotoninergiques. Les animaux entraînés à faire la distinction entre l’amphétamine et du sérum physiologique ne généralisent pas à la DOM, et inversement. Au milieu du continuum se trouvent des drogues à la fois stimulantes et hallucinogènes, comme la 3,4-méthylènedioxyamphétamine (MDA). Les animaux entraînés pour faire la distinction entre la MDA et du sérum physiologique généralisent à l’amphétamine et à la DOM (voir le chapitre 4) [17, 18].

Les récepteurs 5HT ₂ sont couplés à la protéine G et augmentent la signalisation intracellulaire par le phosphatidylinositol [19]. Les effets comportementaux du LSD, comme ceux de l’amphétamine et de la cocaïne, dépendent de la DARPP-32 (phosphoprotéine 32 régulée par la dopamine et l’adénosine 3′,5′-monophosphate cyclique [AMPc] ; voir le chapitre 2), bien que le LSD et les psychostimulants touchent différents sites de phosphorylation sur la DARPP-32 ( dopamine- and cyclic AMP-regulated phosphoprotein-32) [19a]. Les récepteurs 5HT ₂ altèrent la neurotransmission GABAergique (acide γ-aminobutyrique) et glutamatergique. Des études ont montré l’existence d’une augmentation des potentiels excitateurs postsynaptiques glutamatergiques dans les dendrites apicales des cellules pyramidales de la couche corticale V médiée par le récepteur 5HT _2A [20], et les agonistes du récepteur 5HT _2A préviennent la neurotoxicité induite par les antagonistes du N-méthyl-D-aspartate (NMDA) comme la phencyclidine (PCP) [21]. D’un autre côté, la psilocybine et la psilocine (de même que la sérotonine) ont supprimé la transmission glutamatergique dans les neurones pyramidaux CA ₁ hippocampiques du rat [22]. Encore chez le rat, les interneurones GABAergiques de la couche III du cortex piriforme sont excités via les récepteurs 5HT _2A par la sérotonine, le LSD et le 1-(2,5-diméthoxy-4-iodophényl)-2-aminopropane (DOI) un hallucinogène du type phényléthylamine ; de fortes doses de LSD et de DOI ont bloqué l’excitation de ces interneurones par les récepteurs 5HT, indiquant un agonisme partiel [23]. Une hypothèse a été avancée : le LSD, la DOM et le DOI bloqueraient les effets neurotoxiques et comportementaux des antagonistes du NMDA en activant les récepteurs inhibiteurs 5HT _2A sur les interneurones GABAergiques qui inhibent habituellement les projections glutamatergiques dans le cortex cingulaire [24]. Chez le rat, l’administration de LSD entraîne une augmentation assez importante de l’immunoréactivité fos-like (un gène précoce, indiquant une activation neuronale) dans le cortex frontal médian, le cortex cingulaire antérieur et le noyau central de l’amygdale [25]. Il est apparu de façon tout à fait inattendue que l’expression du gène c-fos dans le noyau accumbens était beaucoup plus importante après l’administration de LSD que de cocaïne ou de morphine, drogues dont le potentiel addictif est considérablement plus grand [26]. Chez le lapin, le LSD augmente le conditionnement classique, un effet bloqué par un antagoniste sélectif du récepteur 5HT _2A/5HT _2C [27].

L’action sur la rétine et le cortex visuel pourrait contribuer aux hallucinations induites par le LSD et la mescaline. Chez le rat, l’administration systémique de LSD ou de mescaline supprime le composant principal du potentiel évoqué cortical par flash ( flash-evoked potential [FEP]), ce qui concorde avec la diminution de la conduction par le système rétino-géniculo-cortical, et cette suppression est bloquée par les antagonistes du récepteur de la sérotonine, la cyproheptadine et le méthysergide. Le LSD ou la mescaline intraoculaires atténuent également le FEP, et l’atropine locale ou intraoculaire antagonise les effets de la mescaline systémique sur le FEP [28]. Selon un autre point de vue, les drogues hallucinogènes « perturbent l’ouverture du système thalamocortical pour propager les informations externes et internes vers le cortex », entraînant « une inondation d’informations entraînant une fragmentation perceptive et une psychose » [29].

Les animaux ne s’autoadministrent pas le LSD, la mescaline ou la psilocybine [30, 31]. Le LSD produit une préférence de place conditionnée, mais uniquement à très fortes doses [32]. Les animaux développent rapidement une tolérance envers ces substances et les autres hallucinogènes, avec l’établissement d’une tolérance croisée entre le LSD, les phénylalkylamines et les indolealkylamines, mais aucun signe de sevrage n’est observé [33].

Sur plus de 700 000 espèces de plantes que compte notre planète, près de 100 ont été identifiées comme hallucinogènes (tableau 8.2), et l’ingestion intentionnelle ou accidentelle par l’être humain remonte aux tous débuts de l’histoire connue [1]. L’ergot de seigle (espèce Claviceps), un champignon parasite des céréales, et en particulier du seigle, contient une grande quantité d’alcaloïdes ergot pharmacologiquement actifs, notamment l’isoergine (amide de l’acide lysergique), un hallucinogène environ dix fois moins puissant que le LSD. Les alcaloïdes hallucinogènes de l’ergot pourraient être à l’origine des « mystères d’Éleusis » de la Grèce antique, au cours desquels les initiés cherchaient à apercevoir l’au-delà [34] (Eschyle, Sophocle, Platon et Aristote ont été initiés à ce culte). D’autres ergots similaires de plantes – l’ ololiuqui des convolvulacées ( Rivea corymbosa, proche de l’ipomée « gloire du matin ») – étaient utilisés à des fins religieuses par les Aztèques, de même que le teonanacatl (espèce Psilocybe), un champignon contenant de l’indoleamine [35, 36]. Certains pensent que c’est l’exposition à l’extase induite par des champignons qui a conduit l’humanité à créer les religions au néolithique [37].

Dans l’Europe médiévale (et en 1951 en France), l’ingestion accidentelle du parasite du seigle Claviceps purpurea a entraîné des épidémies d’ergotisme gangréneux et convulsif accompagné d’hallucinations (« feu de saint Antoine ») [38]. Des empoisonnements similaires pourraient expliquer les épisodes de « sorcellerie » tout au long du Moyen Âge et en 1692, à Salem, dans l’État américain du Massachusetts. Le drame de Salem, au cours duquel au moins 20 innocents furent torturés ou pendus, voit son origine dans l’apparition soudaine au sein de la communauté d’un comportement étrange, caractérisé notamment par des hallucinations terrifiantes [39].

Pendant des millénaires, les Indiens du Mexique et du sud-ouest des États-Unis ont utilisé les cactus peyote ( Lophophora williamsii) et San Pedro ( Trichocercus pacanoi) pour provoquer des visions lors des cérémonies religieuses [39a]. Le composant psychoactif est la mescaline (3,4,5-trihydroxyphényléthylamine), qui tire son nom des Apaches Mescalaro et qui est présente en quantité nettement supérieure dans le peyote, alors que le cactus San Pedro est beaucoup plus facile à trouver [40, 41]. Pour bénéficier des effets de la mescaline, le peyote se mange cru, ou l’on sèche les « boutons » du cactus, qui sont ensuite réduits en poudre puis consommés par voie orale (ou par des lavements). S. Weir Mitchell et Havelock Ellis étaient deux consommateurs célèbres de mescaline au xix ^e siècle. Ils ont tous deux décrit leur expérience de façon très enthousiaste.

Mitchell : « Un pieu blanc fait de pierre grise s’éleva à une hauteur considérable pour devenir une grande tour gothique aux riches finitions, dont la conception était très élaborée et précise. […] Chacun des angles, corniches, et même la surface des pierres […] étaient couverts ou retenaient des amas de ce qui semblait être d’énormes pierres précieuses. […] Celles-ci étaient vertes, pourpres, rouges et oranges. […] Elles semblaient toutes posséder une lumière intérieure » [42, 43].

Ellis : « Je voyais des champs de joyaux épais et glorieux, solitaires ou formant des amas, parfois brillants et étincelants, parfois avec une lueur pâle et riche. Ils prenaient alors des formes de fleurs, puis semblaient se transformer en papillons magnifiques ou en champs infinis d’ailes iridescentes d’insectes merveilleux aux reflets dorés » [44].

Ces descriptions ont conduit à la publication d’un éditorial dans le British Medical Journal déclarant « … qu’un tel éloge à l’égard d’une drogue quelle qu’elle soit est un danger pour le public » [45]. Le peyote est toujours utilisé aujourd’hui aux États-Unis par les membres de la Native American Church comme sacrement [46], et des utilisateurs moins orthodoxes l’ont recommandé pour atteindre la transcendance de soi et obtenir des révélations cosmiques [47] (une description moins extravagante de la consommation de mescaline, rédigée par un professeur de religions et d’éthiques orientales, évoque une « transcendance dans un monde d’absurde insignifiance » [48]).

Les indiens du Mexique ont consommé des champignons hallucinogènes au cours de rites religieux, principalement le Psilocybe mexicana et d’autres espèces de Psilocybe, qui contiennent les indoles psilocybine (4-phosphoryl- N, N-diméthyltryptamine) et psilocine (4-hydroxy- N,N-diméthyltryptamine) [46]. Des indigènes de la Sibérie et du Nord-Ouest du Canada ont utilisé le champignon Amanita muscaria (amanite tue-mouches) dans leurs pratiques chamaniques ; les composants actifs du champignon sont l’acide iboténique – un agoniste des récepteurs au glutamate – et son métabolite, le muscimol – un agoniste GABAergique [36]. Il existe des éléments qui prouvent qu’ Amanita muscaria est à l’origine des cultes de la divinité Rigveda Soma et du dieu grec Dionysos (jusqu’à ce que la séparation d’avec la source de production du champignon au nord du pays le remplace par le raisin fermenté, produit au sud) [49].

Des Indiens des bassins des fleuves Orinoco et Amazone inhalent plusieurs types de plantes pour provoquer l’apparition d’hallucinations, notamment les graines d’ Anadenanthera, qui contiennent du N,N-diméthyltryptamine (DMT), et l’écorce de Virola, qui contient du 5-méthoxy- N,N-diméthyltryptamine [1, 50]. Les graines de Peganum harmala, qui contiennent de l’harmine et de l’harmaline, des β-carbolines, sont mâchées en Inde pour leurs effets toxiques ; ces deux composés hallucinogènes se trouvent également dans la liane Banisteriopsis caapi, utilisée dans des boissons psychotropes et inhalée par les Indiens d’Amazonie [46, 51]. Une boisson connue sous le nom de ayahuasca au Brésil, yaje en Colombie et natem en Équateur est préparée à partir du pédoncule de Banisteriopsis et des feuilles de Psychotria viridis ou Diplopterys cabrerana, qui contiennent du DMT. Celui-ci n’exerce aucune action psychologique lorsqu’il est ingéré en raison de son métabolisme par la monoamine oxydase (MAO), mais l’harmine et l’harmaline inhibent la MAO, permettant au DMT d’accéder au système nerveux central [52]. Les indigènes d’Afrique de l’Ouest mâchent la racine du Tabernanthe iboga, un arbuste contenant de l’ibogaïne, une substance hallucinogène, et l’écorce de Corynanthe yohimbe, qui contient de la yohimbine (voir le chapitre 4) [46]. Il existe d’autres agents hallucinogènes naturels : le népélactone qui se trouve dans Nepeta cataria (« herbe à chat »), l’amide de l’acide d-lysergique dans plusieurs espèces de « gloire du matin » ( Ipomoea violacea) ou de convolvulacées ( Rivea corymbosa), et la myristicine dans les graines de Myristica fragans (noix de muscade) [46, 53].

L’acide lysergique, le noyau des alcaloïdes psychoactifs de l’ergot, n’est pas hallucinogène, mais en 1943 fut découvert un dérivé semisynthétique, le diéthylamide de l’acide d-lysergique (LSD), produisant des symptômes mentaux étonnants (figure 8.1). Albert Hofmann, un pharmacien des laboratoires Sandoz de Bâle, travaillait sur le LSD lorsqu’il a fait l’expérience d’hallucinations « kaléidoscopiques ». Il a alors délibérément ingéré 250 µg de LSD et a eu des illusions et des hallucinations grotesques pendant plusieurs heures, accompagnées d’une impression de dépersonnalisation et d’un sentiment de possession démoniaque. Après dissipation de ces symptômes, il s’est senti parfaitement bien et se souvenait de la totalité de son expérience [54].

Dans les années qui ont suivi, le LSD a été étudié pour servir de modèle potentiel de schizophrénie [55] et d’agent psychothérapeutique [56]. Aucune de ces deux applications n’a été menée à terme, mais la publicité qu’elles ont suscitée a rapidement conduit à l’apparition d’une consommation à des fins récréatives. Appelé « acide », purple haze, purple hearts, window pane et sunshine, il était particulièrement populaire parmi les étudiants américains et, associé à des personnages cultes comme Timothy Leary, il est devenu le symbole de la contre-culture des années soixante. Une loi fédérale a rapidement interdit le LSD et les autres drogues hallucinogènes (en 1978, une loi appelée American Indian Religious Freedom Act a été adoptée aux États-Unis pour permettre l’utilisation du peyote en tant que sacrement, une protection garantie par le premier amendement de la constitution et pourtant retirée en 1990, par une décision de la Cour suprême des États-Unis accordant à chaque État la possibilité d’interdire l’utilisation du peyote à des fins religieuses [57, 58]).

En 1979, 25 % des Américains âgés de 18 à 25 ans avaient consommé des drogues hallucinogènes, ainsi que 13 % des élèves en classe de terminale et 7 % des enfants âgés de 12 à 17 ans [59]. Leur popularité a ensuite décliné, pour remonter de nouveau dans les années quatre-vingt-dix, en Amérique du Nord et en Europe [53., 60., 61., 62. and 63.]. Une enquête réalisée en 1993 auprès de 50 000 adolescents américains a révélé que le LSD avait été consommé par 3,5 % des élèves de quatrième, 6% desélèvesdesecondeet10%desélèves de terminale. Parmi ces derniers, 20 % en avait consommé au cours des 30 derniers jours [62]. Chez les étudiants américains, la consommation de LSD au cours des 30 derniers jours est passé de 1,03 % en 1993 à 1,15 % en 1997 pour redescendre à 0,95 % en 1999 [64]. Le consommateur type est un homme de type caucasien appartenant à la classe moyenne ; il semble que les Noirs américains évitent le LSD. Comme pour le cannabis, les psychostimulants et les opiacés, les schizophrènes sont proportionnellement plus nombreux parmi les consommateurs de LSD que dans le reste de la population [65]. Le LSD, avec la méthamphétamine et la méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA ou « ecstasy »), est un composant populaire des soirées rave en Amérique du Nord et en Europe [53, 66] (l’association de LSD et de MDMA est appelée candy-flipping [67]).

Le LSD, l’une des drogues illégales les moins chères, était vendu dans les années quatre-vingt-dix entre 2 et 3 dollars américains la dose de 20 à 100 µg, une dose suffisante pour produire des effets durant 8 à 12 h [68] (les doses étaient en général plus grandes dans les années soixante). Lorsque l’on dilue 1 g de LSD dans 750 ml d’éthanol, on obtient 10 000 doses [53]. Il est pratiquement toujours consommé par voie orale, sur du papier buvard, un morceau de sucre, un biscuit, du chewing-gum, un timbre-poste ou un petit bloc de gélatine ( windowpane), mais il arrive également qu’un morceau de papier imprégné de LSD soit placé sur la peau ou dans le cul-de-sac conjonctival pour que la drogue puisse être absorbée [69]. Le LSD sous forme d’un liquide ou de comprimés, bien que populaire par le passé, est très rare aujourd’hui [53]. Il est très peu sniffé ou injecté [70]. Aux États-Unis, les noms de rue actuels du LSD sont entre autres : the hawk, yellow dots, « 25 », the beast, the ghost, « acide », blue caps, blue dots, microdots et deeda [69].

Dans les années quatre-vingt et quatrevingt-dix, l’abus de champignons hallucinogènes s’est répandu aux États-Unis et en Europe [71., 72., 73., 74. and 75.]. Dans une enquête réalisée auprès de 1500 étudiants américains en 1985, 15 % d’entre eux avaient abusé des champignons par rapport aux seuls 5 % ayant consommé du LSD [76]. Dans une autre enquête, réalisée en 1986 auprès de lycéens américains, 3,4 % des élèves de cinquième, 5,8 % des élèves de troisième et 8,8 % des élèves de première déclaraient avoir consommé des champignons contenant de la psilocybine [77]. Parmi les adolescents des classes moyennes et supérieures ayant participé en 1988 à un programme de lutte contre l’abus de substances dans l’état de Virginie, 26 % avaient abusé de champignons contenant de la psilocybine [77].

En 1997, une enquête menée auprès de collégiens et de lycéens canadiens a révélé que les seules drogues dont la prévalence avait augmenté au cours des deux années précédentes étaient la mescaline et la psilocybine [78]. En Grande-Bretagne et en Irlande, les champignons consommés de façon toxicomaniaque sont le Psilocybe semilanceata ( liberty cap, qui contient de la psilocybine), l’ Amanita muscaria (amanite tue-mouches, qui contient du muscimol) et le teonanacatl (un champignon mexicain contenant de la mescaline) [79].