Les barbituriques et les benzodiazépines potentialisent les effets de l’acide γ-aminobutyrique (GABA), un neurotransmetteur inhibiteur qui agit en facilitant la conductance au chlore. Les récepteurs stéréospécifiques du GABA, des barbituriques et des benzodiazépines forment chacun une partie d’un complexe macromoléculaire composé du récepteur du GABA _A, du récepteur des benzodiazépines et de l’ionophore aux ions chlore, et qui consiste en l’assemblage de protéines membranaires pentamériques constituées d’au moins 18 sous-unités (α 1-6, β 1-3, γ 1-3, δ, ε, θ, ρ 1-3). La plupart des récepteurs GABA sont composés de sous-unités α, β et γ (les récepteurs GABA _B ne comportent pas de canal chlore mais ils sont plutôt couplés aux protéines G et ne réagissent pas aux barbituriques ni aux benzodiazépines). Le site de liaison du GABA se situe sur la sousunité β du complexe et le récepteur des benzodiazépines sur la sous-unité α. Le site de reconnaissance des barbituriques se trouve au niveau ou à proximité du canal chlore. Les différents récepteurs sont couplés de façon allostérique et la composition moléculaire de leurs sous-unités varie selon les régions du cerveau où ils se situent. Les benzodiazépines augmentent la liaison du GABA, qui à son tour augmente la liaison des benzodiazépines, et quant aux barbituriques, ils augmentent la liaison du GABA et des benzodiazépines sur un mode chlore-dépendant. La bicuculline, un agent convulsivant, antagonise le GABA, avec lequel elle pourrait entrer en compétition au niveau de son récepteur. Un autre proconvulsivant, la picrotoxine, antagonise également le GABA, mais elle agit au niveau du site des barbituriques. Les effets du GABA, des benzodiazépines et des barbituriques sur les récepteurs des unes et des autres substances et au final sur les canaux chlore, semblent s’exercer par le biais de modifications allostériques [2., 3. and 4.].

À des doses suffisamment fortes, les barbituriques « … réduisent l’activité de tous les tissus excitables » [1]. Aux dosages qui leur confèrent leurs vertus sédatives ou hypnotiques, on s’aperçoit que leur action est principalement confinée au système nerveux central (SNC) et, à des doses encore plus faibles, certains barbituriques ont des propriétés anticonvulsivantes sélectives. La dissociation entre propriété sédative et propriété anticonvulsivante est le résultat de l’action mixte des barbituriques – indirecte et directe – au niveau des synapses inhibitrices : ils n’agissent pas uniquement en potentialisant le GABA, ils ont également leurs propres effets directs sur les canaux chlore, qui sont antagonisés par la picrotoxine. Ils antagonisent également la transmission post-synaptique excitatrice glutamatergique. Les barbituriques ayant une action anticonvulsivante sélective (comme le phénobarbital) modulent les réponses GABAergiques et glutamatergiques lorsqu’ils sont administrés à des doses trop faibles pour agir de façon inhibitrice directe, alors que les barbituriques anesthésiques (comme le pentobarbital), à faible dose, sont autant modulateurs que directement inhibiteurs [4, 5]. Les barbituriques facilitent la conductance au chlore en prolongeant la durée d’ouverture des canaux plutôt qu’en augmentant la fréquence d’ouverture [6].

Les barbituriques sont fortement renforçants chez le chien et le singe, qui s’autoinjectent ces produits jusqu’à perdre connaissance [7]. En induisant leur propre métabolisme via la stimulation du cytochrome P450, les barbituriques produisent une tolérance pharmacocinétique qui atteint son maximum en quelques jours [1]. Ils sont également à l’origine d’une tolérance pharmacodynamique beaucoup plus marquée, et qui continue de s’amplifier pendant des semaines ou des mois. La tolérance est plus importante envers les effets sédatifs qu’anticonvulsivants, et il existe une tolérance croisée (même si elle est incomplète) entre les barbituriques et d’autres sédatifs, y compris notamment les benzodiazépines et l’éthanol [8].

À la différence des barbituriques, les benzodiazépines n’entraînent pas une dépression généralisée de l’activité neuronale. Elles agissent au niveau du SNC, et entraînent la sédation, le sommeil, une diminution de l’anxiété, une amnésie antérograde et une relaxation musculaire ; elles sont également anticonvulsivantes [9]. Les benzodiazépines occupent des récepteurs stéréospécifiques du complexe macromoléculaire GABA-benzodiazépine et n’agissent au niveau de la conductance au chlore que de façon indirecte – en influençant allostériquement la liaison avec les récepteurs GABA. Elles agissent en augmentant la fréquence d’ouverture des canaux chlore plutôt que la durée de leur ouverture [6]. Bien que les agonistes des benzodiazépines n’aient aucune influence sur la conductance au chlore en l’absence de GABA, ils ont d’autres effets, notamment l’augmentation de la conductance potassique activée par le calcium et l’inhibition de certains canaux sodiques et calciques [10]. Il est possible que ces effets soient secondaires à l’inhibition de la capture de l’adénosine induite par une benzodiazépine [11].

Les composés qui se lient au récepteur des benzodiazépines entraînent toute une série d’effets [12]. Les agonistes partiels produisent des effets plus limités que les agonistes complets, avec lesquels ils entrent en compétition pour se lier au récepteur et dont ils antagonisent par conséquent les effets. En revanche, les agonistes inverses complets et partiels – constitués de nombreux dérivés de la β-carboline, qui n’est pas une benzodiazépine – produisent des effets opposés à ceux des benzodiazépines : inhibition des courants chlore induits par le GABA, comportement de recherche du conflit et crises convulsives [13, 14]. Les antagonistes complets – comme le flumazénil – bloquent l’action des agonistes et des agonistes inverses et n’ont qu’une faible activité biologique propre [15].

Chez les modèles animaux, de faibles concentrations d’agonistes des benzodiazépines sont anxiolytiques et cet effet semble, du moins en partie, être indépendant du GABA (il est intéressant de remarquer qu’un prétraitement par le vérapamil, un inhibiteur des canaux calciques, bloque le comportement d’anxiété du rat au moment du sevrage d’une benzodiazépine [16]). À des concentrations plus fortes, les benzodiazépines, en agissant par le biais du GABA, sont anticonvulsivantes. Des concentrations encore supérieures entraînent une sédation puis une myorelaxation [12, 17]. Les signes du sevrage des benzodiazépines – anxiété, crises convulsives – ressemblent aux effets des agonistes inverses, ce qui indique un déplacement de la valeur de consigne du récepteur envers l’agonisme inverse. Un tel remaniement pourrait également expliquer les observations du changement de l’activité du flumazénil, qui d’antagoniste devient agoniste inverse faible, et de la diminution de l’intensité du sevrage des benzodiazépines provoquée par un prétraitement au flumazénil [18].

Les récepteurs doivent posséder des combinaisons de sous-unités α et β pour pouvoir fixer le GABA. Pour fixer une benzodiazépine, ils doivent posséder des sous-unités α et γ, et les sous-unités α doivent être de type 1, 2, 3 ou 5. Le principal sous-type du récepteur GABA _A (60 % de la totalité des récepteurs GABA _A) contient des unités α1 et on le retrouve dans la plupart des régions cérébrales. Les récepteurs GABA _A contenant des sous-unités α2 (15 à 20 % des récepteurs GABA _A, et que l’on trouve en particulier dans le cortex cérébral et dans le gyrus denté de l’hippocampe) et ceux contenant des sous-unités α3 (10 à 15 % des récepteurs GABA _A, surtout présents dans les couches V et VI du cortex cérébral, la formation réticulaire du tronc cérébral et du thalamus, les cellules du hile de l’hippocampe et les cellules de Golgi du cervelet) sont moins nombreux [3, 19].

Les études sur des souris knock-in (KI) portant des mutations ponctuelles ont permis d’identifier les spécificités moléculaires des divers effets pharmacologiques des benzodiazépines. Il semblerait que les récepteurs GABA _A contenant des sous-unités α1 médient les actions sédative, amnésique et anticonvulsivante. Les récepteurs contenant des sous-unités α2 transmettent les actions anxiolytique et myorelaxante [19., 20., 21. and 22.].

Le fait que les récepteurs GABA _A soient classés en tant que benzodiazépines de type I ou benzodiazépines de type II concorde avec ces observations. Les récepteurs de type I comportent des sous-unités α1 et se lient à la fois aux benzodiazépines et à la drogue sédative zolpidem, qui n’est pas une benzodiazépine. Les récepteurs de type II comportent des sous-unités α2, α3 ou α4, se lient aux benzodiazépines mais ont une moindre affinité ou aucune affinité avec le zolpidem [23].

La membrane externe des mitochondries de différents tissus, et notamment de la surrénale, du testicule et de l’ovaire, comporte un récepteur périphérique des benzodiazépines totalement différent des autres récepteurs. Ce récepteur, que l’on trouve à de faibles concentrations dans le cerveau, se concentre principalement dans les cellules gliales en prolifération. On ignore son rôle [24].

Les récepteurs stéréospécifiques des benzodiazépines impliquent l’existence de ligands endogènes, de façon analogue aux endorphines. L’un des ligands possibles pourrait être un polypeptide appelé inhibiteur de liaison du diazépam ( diazepam binding inhibitor [DBI]) [25]. Lorsqu’il est injecté par voie intraventriculaire chez l’animal, le DBI bloque l’action anticonvulsivante du diazépam et empêche de lui-même l’apparition du comportement de recherche du conflit, un effet qui est antagonisé par le flumazénil. Un fragment du DBI, l’octadécaneuropeptide (ODN), a des actions similaires, indiquant que le DBI serait une molécule précurseur. La répartition du DBI dans le cerveau se superpose à celle du GABA, sans lui être identique. L’expression cérébrale du DBI augmente significativement dans le cerveau de la souris dépendante à l’éthanol, à la morphine ou à la nicotine, et elle augmente davantage lors d’un sevrage brutal [26].

Les autres ligands possibles du récepteur des benzodiazépines sont notamment les dérivés de la β-carboline isolés dans le SNC des mammifères et dont les effets pharmacologiques et comportementaux sont semblables à ceux du DBI [17] ; la tribuline, un inhibiteur endogène de la monoamine oxydase (MAO) et un ligand du récepteur des benzodiazépines présent dans l’urine de patients souffrant de crises de panique ainsi que dans l’urine de rats soumis à des conditions stressantes [17] ; enfin, une véritable benzodiazépine, le N-desméthyldiazépam (ou nordazépam, un agoniste et un métabolite actif du diazépam), a également été identifiée dans le cerveau humain et animal, et des rapports ultérieurs ont décrit des concentrations de quelques nanogrammes de diazépam, d’oxazépam et de lorazépam dans le cerveau et le sérum [27, 28].

Il est donc possible que les récepteurs des benzodiazépines aient à la fois des ligands endogènes anxiogènes et anxiolytiques, dont la fonction biologique serait d’ajuster l’homéostasie de la vigilance [17, 29].

Les animaux s’autoadministrent les benzodiazépines mais moins intensément que les barbituriques, les psychostimulants ou les opiacés [30]. Les benzodiazépines administrés per os n’ont qu’un très faible effet renforçant, voire aucun, sur le rat ou le singe. L’administration intraveineuse n’est que modérément renforçante, et ce sont généralement les drogues à action courte, comme le triazolam ou le midazolam, qui sont préférées aux substances à action longue que sont par exemple le diazépam ou le chlordiazépoxide [31].

À la différence des barbituriques, les benzodiazépines n’induisent pas leur propre métabolisme enzymatique, et la tolérance qui apparaît pour leurs effets est entièrement pharmacodynamique. Les spécialistes ne parviennent pas à se mettre d’accord pour déterminer si les différentes actions des benzodiazépines ont différents degrés de tolérance. L’impression clinique générale – qui est mise en avant par l’industrie pharmaceutique – est qu’une tolérance s’installe pour les effets sédatifs mais pas anxiolytiques ; toutefois, cette notion n’est étayée que par des données plutôt maigres chez l’animal. Comme pour d’autres drogues, la base de la tolérance reste mal connue. Elle semble nécessiter une liaison avec le récepteur des benzodiazépines – bloquée par le flumazénil – et pourrait faire intervenir une régulation à la baisse du récepteur par le biais de modification de l’expression génique, mais elle est indépendante de la durée ou de la dose [32., 33. and 34.] (à noter que l’exposition chronique aux agonistes inverses entraîne une régulation à la hausse du récepteur [35]). Les benzodiazépines ont une tolérance croisée avec d’autres sédatifs ainsi qu’avec l’éthanol, et chez la souris, l’administration chronique d’éthanol a provoqué la diminution des liaisons aux récepteurs des benzodiazépines [36].

Le diazépam et les agents qui s’en approchent sont des 1,4-benzodiazépines, ainsi nommées en raison de la présence de deux atomes d’azote sur un cycle diazépine à sept chaînons. Les 2,3-benzodiazépines ont une structure différente, et certaines d’entre elles ont des propriétés anxiolytiques. Leurs sites de liaison, qui se trouvent dans le striatum et le noyau accumbens, n’ont pas encore été identifiés ; ils ne sont pas situés sur le complexe GABA-benzodiazépine. On pense que les 2,3-benzodiazépines agiraient en modifiant la phosphorylation des protéines impliquées dans la transduction des signaux. Il semble qu’elles augmentent l’analgésie induite par la morphine sans entraîner de tolérance ni de dépendance [37, 38].

En 1900, les seuls hypnotiques-sédatifs commercialisés étaient les bromures, l’hydrolate de chloral, le paraldéhyde, l’uréthrane et le sulfonal, et des rapports attestant de cas d’abus du bromure, de l’hydrolate de chloral et du paraldéhyde avaient déjà été publiés [1, 39., 39a. and 39b.]. Le barbital fut introduit en 1903 et, 1 an plus tard, un rapport décrivait un risque d’abus avec cette substance [40]. Le phénobarbital fit quant à lui son apparition en 1912, suivi par de nombreuses préparations à action longue, courte et ultracourte (tableau 6.1, figure 6.1).

Il fut très tôt découvert qu’une tolérance se développait rapidement pour la sédation induite par les barbituriques, rendant ainsi inefficace leur utilisation comme somnifères à long terme [41], et que l’utilisation chronique pouvait être à l’origine de graves symptômes d’abstinence [42]. Il n’en reste pas moins qu’en 1962, ce sont plus de 450 tonnes de barbituriques qui furent vendues aux États-Unis, ce qui correspond à 24 doses de 100 mg pour chaque homme, femme et enfant américain [43]. Bien que la consommation légitime de barbituriques ait fini par diminuer avec l’émergence des benzodiazépines [44], les cas d’abus et de surdosage sont loin d’être rares de nos jours. Une enquête réalisée en 1995 a révélé que 7,4 % des lycéens américains avaient déjà consommé des barbituriques et 0,1 % déclaraient une consommation quotidienne. Les barbituriques sont l’objet d’un abus chez les patients qui se les procurent grâce aux ordonnances des médecins et par les utilisateurs « de rue » qui les achètent par des voies illégales. Dans ces deux cas, les barbituriques – goof balls, purple hearts, gorilla pills, F-40s, pink ladies, downers, barbs, red devils (sécobarbital), yellowjackets, Mexican yellows (pentobarbital), blue angels, blue birds, blue devils (amobarbital), rainbows (Tuinal®) – sont généralement consommés par voie orale, mais dans l’utilisation « de rue », les individus dépendants se les administrent également par voie intraveineuse ou intramusculaire [45]. Le potentiel d’abus est plus important avec les agents à action courte mais aucune préparation n’est exempte de ce risque ; des cas d’abus et de sevrage symptomatique ont été rapportés pour les analgésiques Fiorinal® et Fioricet®, qui contiennent du butalbital [46., 46a. and 46b.]. Les personnes dépendant des barbituriques ont souvent également une dépendance physique aux opiacés et à l’éthanol [47].

Les effets aigus des barbituriques sont semblables à ceux de l’éthanol [48]. Une dose unique de 200 à 400 mg de sécobarbital ou de 200 à 600 mg d’amobarbital chez un sujet naïf provoque quelques heures de sensations ébrieuses, euphorie, distorsion temporelle et spatiale, diminution de l’attention et des capacités intellectuelles, sédation, ataxie, difficultés à articuler les sons, nystagmus et diplopie [49]. Une excitation peut également se manifester, en particulier lorsque les effets sédatifs se dissipent. Les réactions des sujets prenant la même dose de façon répétée varient fortement, de l’euphorie à l’hostilité en passant par la dépression. Le temps de sommeil en phase de mouvements oculaires diminue. L’électroencéphalogramme montre une augmentation caractéristique de l’activité rapide (15–35 Hz), principalement frontale. Des doses plus fortes provoquent une dépression respiratoire ; les zones du bulbe rachidien sensibles au dioxyde de carbone sont plus touchées que les récepteurs de l’oxygène des corpuscules aortiques et carotidiens.

La durée d’action des barbituriques (et des benzodiazépines) dépend de l’absorption, de la redistribution et de la présence ou de l’absence de métabolites actifs. Elle n’est pas réellement corrélée aux demi-vies biologiques, notamment après la prise d’une dose unique [50].

L’empoisonnement aux barbituriques peut être consécutif à une tentative de suicide, à l’ingestion accidentelle par des enfants et au surdosage chez des personnes dépendantes. L’automatisme induit par la drogue, à savoir la prise répétitive involontaire de doses hypnotiques en raison d’une mémoire défaillante, est sans doute rare [2]. L’éthanol aggrave souvent les symptômes ; des décès sont survenus avec des concentrations sanguines combinées de seulement 0,5 mg/dl de sécobarbital et 100 mg/dl d’éthanol [50]. L’intoxication grave entraîne un coma et une dépression respiratoire. Dans les cas moins graves, la respiration peut être rapide et superficielle ou de type Cheyne-Stokes. L’hypotension est secondaire à l’hypoxie, à la dilatation veineuse et à l’hypovolémie causée par les vomissements, la diarrhée ou la déshydratation pendant un long coma. Des doses très élevées de barbituriques dépriment directement les centres vasomoteurs du myocarde et du tronc cérébral. L’hypothermie, parfois importante, peut conduire à des arythmies cardiaques dangereuses [51]. Les réflexes tendineux peuvent être réduits, et le patient présente une posture en flexion ou en extension [52]. Une éruption cutanée bulleuse peut survenir suite à l’effet toxique direct des barbituriques sur l’épiderme [50], et l’immobilité prolongée peut entraîner des thromboses veineuses profondes. La pneumonie de déglutition est fréquente. Un empoisonnement très sévère aux barbituriques peut entraîner la disparition du réflexe photomoteur et des autres réflexes du tronc cérébral ainsi qu’un électroencéphalogramme isoélectrique (« EEG plat ») – l’illustration clinique de la mort cérébrale – mais il est possible que les patients concernés récupèrent en totalité¹.

Le traitement du surdosage des barbituriques commence par l’évaluation de l’état cardiorespiratoire, une intubation endotrachéale, un apport d’oxygène et une réhydratation par fluides intraveineux [50, 51, 53]. Comme les barbituriques diminuent le péristaltisme gastro-intestinal, la vidange gastrique s’effectue par vomissements ou par un lavage d’estomac, suivi d’une administration de charbon actif et d’un cathartique. Une ventilation artificielle et une régulation de la pression artérielle peuvent se révéler nécessaires. Le remplacement des fluides est préférable à l’administration d’hypertenseurs, qui accentuent l’hypotension en réduisant le débit cardiaque. Si l’état de choc persiste malgré une pression veineuse centrale normale, il peut être utile d’administrer de la dopamine ou de la dobutamine. Pour les barbituriques à action longue (comme le phénobarbital), une diurèse forcée induite par du mannitol et une alcalinisation urinaire sont généralement instaurées, sauf en cas d’anurie secondaire à l’état de choc. L’hémodialyse est plus rapide que la dialyse péritonéale, et elle est également plus efficace avec les agents à action longue. Les stimulants du SNC sont contreindiqués.

Une tolérance aux effets sédatifs des barbituriques apparaît rapidement (elle peut en fait survenir après la prise d’une dose unique), et atteint un niveau maximum variable d’un individu à l’autre. Bien que cette tolérance ait permis à certains sujets physiquement dépendants d’ingérer une dose quotidienne de 2,5 g de barbituriques, elle est cependant bien plus faible aux doses létales que la tolérance aux opioïdes ou aux amphétamines ; il est tout à fait possible qu’une personne peu intoxiquée par une forte dose quotidienne fixe de barbituriques devienne gravement symptomatique après une augmentation très légère de la dose [43, 45]. Comme chez l’animal, divers degrés de tolérance croisée existent entre les barbituriques, d’autres hypnotiques-sédatifs, et l’éthanol.

La dépendance physique se manifeste par des symptômes de sevrage semblables à ceux du sevrage de l’éthanol : insomnie, anxiété, tremblements, hyperréflexie, faiblesse musculaire, anorexie, nausées, vomissements, crampes abdominales, mydriase, hypotension orthostatique, tachypnée et tachycardie. Des rebonds de la phase de mouvements oculaires du sommeil produisent des rêves et des cauchemars fréquents [53]. Le sujet souffre d’hallucinations, souvent auditives (et de nature persécutoire), moins souvent visuelles ; elles disparaissent habituellement en 1 à 2 semaines mais peuvent parfois persister. Des crises convulsives sont plus fréquemment rencontrées lors du 2 ^e ou du 3 ^e jour du sevrage des agents à action courte. Des symptômes qui ressemblent au delirium tremens, incluant confusion, désorientation, illusions, hallucinations, hyperthermie et instabilité cardiovasculaire, apparaissent entre le 2 ^e et le 5 ^e jour et peuvent durer de 1 j à plusieurs semaines. Le tracé électroencéphalographique montre un ralentissement ainsi que des décharges paroxystiques pendant les premiers jours du sevrage ; la photostimulation les produit (avec des secousses myocloniques) pendant une durée plus longue [42].

Le sevrage brutal d’une consommation de pentobarbital ou de sécobarbital par voie orale à une dose quotidienne de 400 mg pendant plusieurs mois a provoqué des modifications paroxystiques de l’enregistrement électroencéphalographique asymptomatique chez un tiers des sujets. Le sevrage d’une dose de 600 mg par jour a entraîné des symptômes mineurs chez la moitié des sujets étudiés et une crise convulsive chez 10 % des patients. Parmi les sujets ayant une consommation quotidienne de 900 mg ou plus, les trois quarts ont souffert de crises convulsives et les deux tiers de delirium tremens [54].

Le traitement ou la prévention du sevrage des barbituriques peuvent être réalisés au moyen de barbituriques à action courte (exemple : le pentobarbital) administrés (de préférence par voie orale) à des doses comprises entre 200 et 400 mg toutes les 4 à 6 h jusqu’à l’apparition de légers signes d’intoxication. Après une stabilisation de 2 à 3 j à ce dosage, le médicament est diminué progressivement de 100 mg au maximum par jour pour être finalement totalement arrêté. Si des symptômes d’abstinence se manifestent, le sevrage est interrompu jusqu’à leur disparition ; il est ensuite repris à un rythme identique ou légèrement plus lent. Si la dose initiale de 200 mg de pentobarbital produit les signes évidents d’une intoxication, la probabilité que le sujet soit physiquement dépendant des barbituriques est très faible. Des symptômes sévères du sevrage nécessitent des doses plus élevées et une stabilisation plus rapide. Selon certains investigateurs, le phénobarbital provoque un syndrome plus doux et comporte un risque de surdosage moins important, et ils recommandent de substituer 30 mg de phénobarbital pour chaque dose « équivalente » de 100 mg d’amobarbital, de sécobarbital ou de pentobarbital (jusqu’à 500 mg de phénobarbital par jour) [55]. Comme pour le sevrage de l’éthanol, le delirium tremens représente une urgence médicale qui demande une sédation intensive et un traitement de soutien et qui présente un taux de mortalité important ; une fois présents, ces symptômes ne peuvent pas être facilement inversés par l’administration de barbituriques [47] (voir le chapitre 12).

Les enfants nés de mère prenant des barbituriques souffrent d’un syndrome de sevrage néonatal, qui survient parfois pour des doses induisant une action hypnotique ou anticonvulsivante [53]. Les symptômes ressemblent à ceux de l’abstinence néonatale des opiacés, mais ils surviennent plus tardivement qu’avec l’héroïne (jusqu’à 1 semaine après l’accouchement) et peuvent durer plusieurs mois. L’association à un petit poids de naissance n’a pas été établie.

La première benzodiazépine introduite en 1960 fut le chlordiazépoxyde, suivi 1 an plus tard du diazépam. Commercialisés en tant qu’agents antianxiété ou tranquillisants, ils sont rapidement devenus les médicaments les plus largement prescrits aux États-Unis. Dans les années soixante-dix, le flurazépam a été mis sur le marché dans la classe pharmacothérapeutique des hypnotiques et a pris la place des barbituriques au premier rang des somnifères les plus prescrits aux États-Unis. Dans les années quatre-vingt, le triazolam, ayant une action plus courte, est devenu l’hypnotique le plus utilisé. Au total, dans les années quatre-vingt-dix aux États-Unis, huit benzodiazépines étaient vendues comme tranquillisants et cinq comme hypnotiques (tableau 6.2, figure 6.2). Le clonazépam est principalement utilisé comme anticonvulsivant et pour le trouble panique, et le midazolam est employé pour l’induction anesthésique [9]. En Europe, le nitrazépam est disponible à la fois comme hypnotique et anticonvulsivant. Comme ce fut le cas avec les barbituriques, des rapports d’abus de benzodiazépines spécifiques sont apparus dans les quelques années qui ont suivi leur introduction [74., 75., 76., 77., 78., 79., 80., 81., 82., 83., 84., 85., 86. and 87.]. En 1981, une enquête réalisée dans les foyers américains a révélé que 2 % des adultes avaient utilisé des tranquillisants sans ordonnance appropriée au cours de l’année précédente [31]. La consommation de tranquillisants parmi les lycéens américains en classe de terminale a atteint son maximum en 1977 (10,8 % au cours de l’année précédente, 4,6 % au cours du mois précédent), pour redescendre à 6,1 % et 2,1 % en 1985 [88]. En 1991, une enquête réalisée auprès de médecins résidents (internes) et d’étudiants en médecine a révélé que sur 11 drogues (tabac et éthanol compris), seuls les benzodiazépines et l’éthanol (et, dans le cas des étudiants en médecine, des « psychédéliques autres que le LSD [diéthylamide de l’acide lysergique] ») étaient consommés plus souvent par cette population que par des groupes de comparaison d’âge similaire sur l’ensemble du territoire [89, 90].

Le potentiel addictif des benzodiazépines est bien inférieur à celui des barbituriques ; le délai d’action est long, l’euphorie est moins marquée, et la différence entre la dose thérapeutique et la dose entraînant une dépendance physique est plus importante [91]. Bien que les résultats de tests portant sur le choix de consommateurs abusifs de sédatifs et d’éthanol indiquent une préférence pour les benzodiazépines par rapport au placebo, des tests similaires réalisés sur des sujets normaux ou anxieux n’ayant aucun antécédent d’abus de sédatifs montrent l’absence d’une telle préférence [92., 93. and 94.]. Ces résultats concordent avec les études réalisées chez l’animal [95]. Ainsi, le comportement de recherche de la drogue – obtenir des ordonnances de plusieurs médecins ou acheter la drogue dans la rue – et l’escalade des doses se rencontrent rarement parmi les millions de consommateurs actuels [93, 96]. En fait, dans cette enquête, bien que 2 % des Américains prennent des tranquillisants sans ordonnance appropriée, seuls 0,1% l’ont fait pendant 30 j ou plus au cours de l’année précédente, et la grande majorité des étudiants en médecine et des internes en médecine qui consommaient des benzodiazépines le faisaient dans le cadre d’une automédication plutôt que d’une utilisation récréative [89, 90].

Bien qu’un phénomène de prescription excessive généralisée des benzodiazépines ait été dénoncé, les études épidémiologiques révèlent que dans la majorité des cas, les benzodiazépines sont prescrites et utilisées conformément aux ordonnances [31, 97., 98., 99. and 100.]. Les enquêtes réalisées indiquent en fait que la plupart des patients ont tendance à prendre moins que ce qui leur a été prescrit et pendant moins longtemps [93]. Environ 15% des utilisateurs de benzodiazépines les consomment sur le long terme et ils semblent en tirer parti, là encore sans escalade des doses ni abus. L’apparition de symptômes d’abstinence est plus susceptible de survenir chez ces patients lorsque le traitement est interrompu de manière brusque, mais comme pour les opiacés, la dépendance physique n’est pas comparable à l’addiction ou à l’abus. Les patients qui ont des antécédents d’abus de substances et qui reçoivent des benzodiazépines pour un trouble de l’anxiété ne sont pas plus susceptibles que d’autres d’abuser des benzodiazépines, et celles-ci ne sont pas à l’origine d’une rechute de l’abus de substances chez ces mêmes patients [100a].

En dépit de ces considérations, le ministère de la Santé de l’État de New York a décrété en 1989 que les benzodiazépines (qui sont inscrites à l’annexe IV du Controlled Substance Act) devaient être prescrites sur des ordonnances rédigées en triple exemplaire et pour un maximum de 30 j, avec l’inscription du nom du patient, du médecin et du pharmacien dans une base de données [101]. Le résultat d’une telle mesure était prévisible. Étant donné que les patients étaient obligés de retourner chez leur médecin tous les 30 j pour obtenir un renouvellement de leur ordonnance et que les médecins craignaient de retrouver leur nom inscrit dans une liste noire électronique, des traitements qui s’avéraient nécessaires ont cessé d’être administrés. En outre, même si cette mesure a eu pour effet de diminuer fortement la prescription de benzodiazépines, d’autres sédatifs moins efficaces et souvent plus dangereux (méprobamate, méthyprylone, éthchlorvynol, butalbital, hydrate de chloral, hydroxyzine) ont commencé à être prescrits beaucoup plus fréquemment (alors même que leur utilisation diminuait au niveau national). Rien ne permet enfin d’affirmer que la diminution de la prescription de benzodiazépines a conduit à une diminution des détournements du médicament vers les circuits illégaux [102, 103].

La grande majorité des consommateurs récréatifs de benzodiazépines utilisent également d’autres drogues psychoactives, et en particulier l’éthanol [31, 104., 105., 106., 107. and 108.]. Les agents ayant un délai d’action court (comme le diazépam) sont plus populaires que les agents dont le délai d’action est plus long (comme l’oxazépam) [109]. La consommation par voie parentérale est rare [110]. L’utilisation illicite est particulièrement fréquente chez les patients participant à un programme de maintenance par la méthadone [31, 111., 112. and 113.], un phénomène qui pourrait refléter les interactions entre drogues qui contribuent à augmenter les effets subjectifs des opiacés [114]. Au Royaume-Uni, l’administration intraveineuse du liquide contenu dans les gélules de témazépam s’est répandue au cours des années quatre-vingt-dix [115]. L’injection intra-artérielle accidentelle a provoqué des cas d’ischémie des membres, de myoglobinurie et d’insuffisance rénale. Le témazépam est aujourd’hui uniquement commercialisé sous forme de comprimés [116., 117. and 118.].

Selon certains rapports, l’abus concomitant d’opiacés et de benzodiazépines (par voie orale ou intraveineuse) est fréquent en Irlande [119], en France [120] et en Australie [121].

Pendant les années quatre-vingt-dix, un abus à grande échelle de flunitrazépam (Rohypnol®) par voie orale a été décrit chez les adolescents et les jeunes adultes américains, surtout en Floride et au Texas. Également appelée roofies, « R-2 » et roche, cette drogue a suscité une forte attention des médias pour son association avec l’amnésie et les agressions sexuelles (la « pilule du viol prémédité ») [122, 123]. Le flunitrazépam est un sédatif sept à dix fois plus puissant que le diazépam, et son délai d’action est court (entre 15 et 20 min). Interdit aux États-Unis, il reste fabriqué légalement en Europe et de façon légale et illégale au Mexique [124]. Entre 1992 et 1998 en Suède, 641 décès ont été attribués à une intoxication au flunitrazépam, très souvent en association avec d’autres drogues ou avec l’éthanol [125].

Bien que certaines benzodiazépines soient commercialisées en tant qu’anxiolytiques et d’autres en tant qu’hypnotiques, les différences s’avèrent « potentiellement insignifiantes » [9]. Leur efficacité comme myorelaxants aux doses usuelles par voie orale a également été remise en question. Il existe des différences entre les benzodiazépines au niveau de la vitesse d’absorption après une administration orale et de la durée d’action. Ainsi, par exemple, l’oxazépam nécessite plusieurs heures pour atteindre un pic de concentration plasmatique, tandis qu’il suffit de 1 h au diazépam ; l’alprazolam, le lorazépam et le chlordiazépoxyde ont des vitesses d’absorption intermédiaires. L’une des raisons pour lesquelles le triazolam a remplacé le flurazépam en tant qu’hypnotique le plus prescrit aux États-Unis est sa demi-vie biologique plus courte, qui réduit le risque de somnolence (et par conséquent d’accidents de la route) le lendemain. Certaines benzodiazépines, comme le diazépam, ont des métabolites biologiquement actifs, une caractéristique qui, associée au mode de redistribution des benzodiazépines lipophiles après leur entrée dans le cerveau, signifie que les effets cliniques, comme pour les barbituriques, sont rarement corrélés aux demi-vies sériques [9]. Parmi les benzodiazépines disponibles, seule l’absorption du lorazépam après une injection intramusculaire peut être prédite avec certitude.

Le principal avantage des benzodiazépines sur les barbituriques est la sécurité lors d’un surdosage. Les benzodiazépines sont impliquées dans approximativement 20% des rapports issus du réseau DAWN (Drug Abuse Warning Network) et 15 % des décès d’origine toxicologique, mais dans la plupart des cas, d’autres drogues – souvent d’autres sédatifs ou de l’éthanol – ont également été consommées [31]. Il est rare que les benzodiazépines seules aient entraîné une dépression respiratoire, et les patients ayant pris des benzodiazépines avec des barbituriques ne sont pas plus susceptibles de souffrir d’une dépression respiratoire que s’ils n’avaient consommé que des barbituriques [126]. Dans une étude chez la souris, le diazépam n’a pas augmenté la DL-50 de l’éthanol [127]. Il est extrêmement difficile de se suicider avec les benzodiazépines. Une analyse ayant examiné 1239 décès dans lesquels le diazépam était impliqué a découvert que ce dernier avait été consommé seul dans seulement 2 cas [128]. Même prises à des doses très importantes, les benzodiazépines sont plus susceptibles de provoquer une somnolence, l’ataxie et une dysarthrie qu’un coma ou une dépression respiratoire. Dans un rapport décrivant 60 cas d’empoisonnement au chlordiazépoxyde, aucun coma n’a été observé, même avec des concentrations sanguines supérieures à 60 µg/ml (les doses thérapeutiques de chlordiazépoxyde produisent en général des concentrations sanguines comprises entre 0,5 et 3 µg/ml [129]).

Lorsque les benzodiazépines contribuent à la survenue du coma, la prise en charge globale du patient est la même que pour l’intoxication aux barbituriques ou à l’éthanol. Le surdosage de benzodiazépines seules nécessite rarement une assistance ventilatoire ou une régulation de la pression artérielle, et l’hémodialyse est inefficace [50, 130]. L’administration intraveineuse de flumazénil, un antagoniste spécifique des benzodiazépines, inverse rapidement l’état de stupeur ou le coma lorsque les benzodiazépines ont été consommées seules, mais en raison de sa durée d’action courte (entre 20 et 45 min), plusieurs bolus, voire une perfusion en continu, sont nécessaires [15, 131]. En outre, le surdosage de benzodiazépines est rarement à l’origine de morbidité ou de mortalité. Le flumazénil peut déclencher des crises convulsives chez les consommateurs à long terme de benzodiazépines et une arythmie cardiaque chez des patients ayant pris des antidépresseurs tricycliques [132]. Le flumazénil est également contre-indiqué chez les patients ayant reçu de la théophylline, de la carbamazépine, de l’hydrate de chloral, de la chloroquine ou des hydrocarbures chlorés [133].

En plus d’une léthargie, les benzodiazépines produisent des effets gênants et potentiellement dangereux, particulièrement chez les personnes âgées [133a, 133b]. Les troubles de la performance psychomotrice miment les effets de la vieillesse elle-même : diminution de la force musculaire et de la coordination, troubles de la mémoire et confusion [134]. Les sujets âgés qui consomment des benzodiazépines présentent un risque accru de chutes et de fractures, surtout avec des agents comme le nitrazépam ou le flurazépam, qui sont non seulement à action longue, mais dont les métabolites sont eux aussi à action longue [135]. Le risque augmente encore lorsque les benzodiazépines sont consommées en même temps que l’éthanol, qui renforce leur absorption et qui a ses propres effets sédatifs et ataxiques additionnels [136]. Au cours d’un essai clinique randomisé, le fait de diminuer progressivement puis d’interrompre les administrations de médicaments psychotropes, parmi lesquels les benzodiazépines, d’autres hypnotiques, des neuroleptiques et des antidépresseurs sur une période de 14 semaines, a réduit les chutes de 39 % [137].

Bien qu’une tolérance s’installe rapidement à la sédation et à l’incoordination, ce phénomène est moins évident pour l’amnésie antérograde [138], une caractéristique recherchée lorsque les benzodiazépines sont utilisées pour induire l’anesthésie mais réellement gênante pour les voyageurs qui prennent des benzodiazépines pour s’endormir en avion [139., 140. and 141.]. On ignore toujours quels sont les mécanismes qui sous-tendent l’amnésie. Le diazépam entraîne une légère amnésie lorsqu’il est administré par voie orale, mais une amnésie rapide et courte par voie intraveineuse ; en revanche, le lorazépam provoque une amnésie plus tardive mais plus longue, que la voie d’administration soit orale ou intraveineuse [31].

Les benzodiazépines entraînent une dépendance physique, et des signes d’abstinence sévères ont été observés chez le rat, le chat et le babouin [142., 143., 144. and 145.]. Le rebond de l’insomnie survient suite à l’arrêt brusque des hypnotiques benzodiazépines, et un réveil trop tôt le matin ainsi qu’une anxiété durant la journée peuvent apparaître chez les utilisateurs chroniques d’agents à action courte [146, 147]. De la même manière, les symptômes de sevrage survenant chez les patients qui prennent des tranquillisants benzodiazépines peuvent être consécutifs à une interruption d’une administration de doses thérapeutiques [107, 143, 148., 149., 150., 151., 152. and 153.] mais ils peuvent également se manifester pendant une utilisation chronique (ils indiquent alors une tolérance) [135].

Les symptômes de sevrage surviennent généralement entre 3 et 10 j après l’arrêt des agents à action longue et dans les 24 h qui suivent l’arrêt des agents à action courte [154]. Le symptôme principal, l’anxiété, peut parfois être difficilement détectable par rapport à l’état du sujet d’avant la prise de drogue, mais d’autres symptômes apparaissent également : céphalées, raideur musculaire, tachycardie, sudation, anorexie, diarrhée, trémulations, paresthésies, psychose, hallucinations, délire et crises convulsives [155., 156., 157., 158., 159. and 160.]. Des perturbations inhabituelles de la perception, avec un sens erroné du mouvement et une hypersensibilité aux stimulus sensitifs – la lumière, les sons et le toucher – sont deux caractéristiques spécifiques du syndrome de sevrage des benzodiazépines, qui peut durer de 1 à 6 semaines [96]. Au cours d’une étude à double insu contrôlée contre placebo, les patients qui avaient interrompu brutalement la prise de doses thérapeutiques de benzodiazépines après une consommation ayant duré au moins 9 mois ont manifesté des symptômes qui étaient réellement différents de l’anxiété d’avant le traitement, tels que des acouphènes, des secousses musculaires, des paresthésies, des troubles de la vision et une confusion ; aucun patient n’a souffert de crises convulsives, de désorientation ou de psychose [150]. Des symptômes de sevrage ont également été observés chez des patients qui prenaient des benzodiazépines pour des raisons autres que psychiatriques, par exemple pour traiter des spasmes musculaires [145]. Les symptômes les plus graves surviennent avec les agents à action courte et ils peuvent être réduits par un fractionnement du traitement sur plusieurs périodes courtes, l’administration de doses quotidiennes faibles ou modifiées de façon intermittente et par une diminution progressive du dosage [96, 159., 160. and 161.]. Les fortes doses d’alprazolam recommandées pour les crises de panique ont rendu des utilisateurs à long terme particulièrement vulnérables à la dépendance physique. Des cas de réduction des symptômes de sevrage des benzodiazépines ont été rapportés avec le propanolol, la carbamazépine et les médicaments sédatifs et antidépresseurs [149, 156, 162].

Dans les années soixante-dix, l’abus de méthaqualone s’est répandu parmi les jeunes Américains, Allemands de l’Est, Japonais et Britanniques [187] (une préparation commerciale britannique, le Mandrax®, contient des antihistaminiques). La méthaqualone – Canadian blues, quacks, sopars, ludes – était souvent consommée avec du vin ou des sodas dans des « juice bars » (pratique appelée luding out) et était populaire comme downer (substance permettant de « redescendre ») chez les consommateurs de cocaïne [188, 189]. L’intoxication entraîne un délire, des hallucinations, une hypertonicité, des myoclonies, des crises convulsives, un œdème papillaire, et même un coma et la mort [190., 191., 192., 193. and 194.]. Il existe aussi une tendance à développer une insuffisance cardiaque congestive contre-indiquant la diurèse forcée [193]. Un allongement du temps de Quick entraînant des saignements peut survenir, et des neuropathies périphériques ont été signalées [195, 196].

Au début des années soixante-dix, la majorité des décès associés à la méthaqualone était due au surdosage ; dix ans plus tard, alors que l’abus de méthaqualone est devenu une épidémie qui s’est propagée à l’ensemble des États-Unis, les décès traumatiques (en particulier les accidents au volant de véhicules) étaient plus courants [197, 198]. Des « contrefaçons » de comprimés de méthaqualone vendues dans la rue contenaient des quantités aléatoires de la drogue ainsi que d’autres agents, notamment la phencyclidine, des barbituriques ou le diazépam [198]. Un homme a souffert de crises convulsives et a été victime d’un coma après avoir pris de la méthaqualone avec de la diphénhydramine ; les concentrations sanguines en méthaqualone étaient très inférieures à celles habituellement associées au coma, ce qui indique une potentialisation par l’antihistaminique [199].

Dans les années quatre-vingt, la production et la distribution de méthaqualone est devenue illégale aux États-Unis, et le phénomène d’abus a fini par s’atténuer. Toutefois, il reste possible de se procurer de la méthaqualone fabriquée et importée de manière illégale [200].

De tous les sédatifs évoqués dans ce chapitre, le glutéthimide est probablement le moins recommandable. Il comporte le même potentiel addictif que les barbituriques et sa demivie plasmatique suite à un surdosage est de 100 h, ce qui rend le traitement particulièrement difficile. Il provoque des effets aigus du type de ceux des barbituriques ; toutefois, le surdosage entraîne une dépression respiratoire moindre et des troubles circulatoires plus graves. Il entraîne également un état fébrile, des spasmes musculaires, des secousses et même des crises convulsives. Le coma peut se prolonger et sa profondeur est variable et imprévisible [201., 202., 203. and 204.]. L’action anticholinergique provoque la dilatation des pupilles, qui ne réagissent plus, une xérostomie, un iléus paralytique et une vessie atone ; un rapport mentionne une dilatation pupillaire unilatérale [205]. En plus d’avoir une longue demi-vie propre, le glutéthimide a des métabolites actifs qui s’accumulent lors d’une utilisation chronique ou après un surdosage. La prise en charge consiste à maintenir les fonctions vitales du patient, comme pour les barbituriques. L’hémodialyse peut permettre de raccourcir la durée du coma.

Dans les années quatre-vingt, dans le cadre d’une utilisation toxicomaniaque, le glutéthimide était consommé par voie parentérale en association avec de la codéine ( hits, loads), et de nombreux décès ont été signalés (voir le chapitre 3) [206, 207]. Les symptômes du sevrage du glutéthimide, comprenant des crises convulsives, surviennent chez les consommateurs abusifs qui prennent des doses quotidiennes élevées (0,5–3 g) [1]. Des rapports ont mentionné le cas de personnes dépendantes au glutéthimide ayant développé une neuropathie périphérique durable, une ataxie cérébelleuse et des troubles cognitifs [208., 209. and 210.]. Un jeune homme ayant abusé du glutéthimide pendant 15 ans a souffert d’une hypocalcémie symptomatique avec des taux élevés de parathormone [211].