6 Cytosquelette
I Organisation générale
Contrairement à l’impression de rigidité évoquée par le terme de squelette, les trois structures qui composent le cytosquelette sont des édifices moléculaires en perpétuel renouvellement avec un comportement très dynamique et une grande plasticité structurale. Le cytosquelette est constitué de trois types de structures : les microtubules (MT), les microfilaments (MF) et les filaments intermédiaires (FI).
II Microtubules
A Tubuline et microtubules
La sous-unité élémentaire des MT est un dimère de α et de β-tubuline où chaque monomère présente un site de liaison nucléotidique. Le site de la sous-unité α est bloqué sous forme GTP. L’état nucléotidique global du dimère ne dépend que du site de β qui peut lier le GTP ou le GDP et est qualifié d’échangeable. La β-tubuline est aussi une GTPase. Sous forme GTP, le dimère de tubuline est rectiligne tandis que sous forme GDP, elle présente une légère angulation.
La structure théorique formée par l’enchaînement de dimères αβ-αβ-αβ… est appelée protofilament. La juxtaposition latérale de 13 protofilaments selon un arrangement cylindrique de 25 nm de diamètre forme un MT. L’extrémité des MT qui expose des α-tubulines est appelée extrémité moins (−) ; celle qui expose des β-tubulines est l’extrémité plus (+). Les extrémités (+) et (−) des MT présentent des propriétés différentes.
L’extrémité (+) change de conformation selon l’état du polymère. Un MT en phase de croissance incorpore la tubuline-GTP sous la forme d’un feuillet dont les bords se rapprochent pour fermer le MT. L’incorporation de nouvelles sous-unités stimule l’activité GTPase des dimères incorporés récemment (la tubuline est sa propre GAP). Un MT en phase de croissance présente donc au bout (+) une coiffe de tubuline-GTP tandis que le reste du polymère est essentiellement sous forme GDP. Cette coiffe empêche le désassemblage spontané d’un MT. Si elle est perdue, les protofilaments deviennent libres de se courber vers l’extérieur du cylindre et de se dissocier en sous-unités de GDP-tubuline libres (fig. 6.1A).
B Centrosome, nucléation et élongation des microtubules, notion de concentration critique
Dans la cellule, les MT croissent à partir de centres organisateurs, le plus connu étant le centrosome. C’est une structure proche du noyau qui comprend deux centrioles perpendiculaires et un matériel protéique péricentriolaire amorphe. Un centriole est formé de neuf triplets de MT assemblés en un supercylindre. Chaque triplet comprend un MT complet (tubule A) et deux tubules incomplets (B et C) qui lui sont accolés longitudinalement. Des liens protéiques unissent latéralement les neuf triplets pour former le supercylindre centriolaire. Dans le matériel péricentriolaire, la cellule concentre des complexes de γ-tubuline organisés en anneaux ouverts (un tour avec un décalage de trois sous-unités) qui servent de matrice pour nucléer (= initier l’assemblage) de nouveaux MT. Le bout (−) des MT est au contact de la γ-tubuline, son extrémité (+) est donc orientée vers la périphérie cellulaire (fig. 6.1B).
La phase de nucléation est suivie d’une phase de croissance ou d’élongation. In vitro, la vitesse d’élongation de MT nucléés sur un centrosome est fonction de la disponibilité de la tubuline-GTP soluble (fig. 6.2A gauche).
À la concentration critique, la vitesse d’assemblage nette s’annule. À des concentrations inférieures, elle devient négative : la dilution favorise le désassemblage des MT. Des tracés semblables peuvent être obtenus pour les extrémités (+) et (−) (fig. 6.2A droite). La concentration critique du bout (+) est plus faible que celle du bout (−). Dans une cellule, la tubuline est à une concentration de 5 à 10 μM soit entre les concentrations critiques des bouts (+) et (−). Ceci implique que l’extrémité (−) de tout MT non lié au centrosome dépolymérise, alors que son extrémité (+) peut croître.
C Modalités de la dynamique microtubulaire
1 Instabilité dynamique
Le comportement des MT caractéristique de leur bout (+) est l’instabilité dynamique (fig. 6.2B haut). Elle consiste en une alternance de phases de polymérisation et de dépolymérisation qui opèrent indépendamment pour chaque MT. L’historique de longueur d’un MT au cours du temps permet de visualiser ces phases, de situer les transitions (catastrophes vers le désassemblage et sauvetages vers la croissance). Dans la cellule, un MT nouvellement nucléé croît sans accident jusqu’à la périphérie cellulaire où il peut entrer en instabilité dynamique pendant quelques centaines de secondes et finit par se désassembler complètement. Ceci permet aux MT d’explorer le cytoplasme en le parcourant depuis leur site de nucléation jusqu’à la périphérie cellulaire sous la MP.
2 Treadmilling
La génération d’une nouvelle extrémité (−) libre (par détachement du centrosome ou par coupure interne d’un MT) conduit au comportement de treadmilling qui propage un MT vers la périphérie cellulaire (fig. 6.2B bas). De nouvelles sous-unités de tubuline incorporées au bout (+) à un instant t0 vont se trouver dans le corps du MT à t1 et libérées par dépolymérisation du bout (−) à t3. Parallèlement, le MT progresse vers la périphérie cellulaire sans déplacement net des sous-unités de tubuline dans le cytoplasme. Elles sont juste passées transitoirement par un état polymère. Le terme treadmilling s’applique aux MT mais caractérise aussi le comportement de certaines protéines régulatrices de la dynamique associées au bout (+) des MT en croissance.
D Protéines se liant aux microtubules
La dynamique des MT résulte des propriétés intrinsèques de la tubuline. Dans la cellule cependant, ce comportement est amplifié et régulé par de nombreuses protéines associées aux MT. Parmi ces microtubule-associated proteins (MAPs), on distingue des MAPs structurales qui copolymérisent avec la tubuline, des protéines qui se lient transitoirement au bout (+), les plus-end tracking proteins (+TIPs) et des moteurs moléculaires capables de se déplacer le long des MT.
1 MAPs et +TIPs
Les MAPs structurales liées à la surface du MT stabilisent le polymère. Ces protéines comme MAP1, MAP2, MAP4 ou tau présentent un domaine d’interaction avec la tubuline et un domaine qui se projette perpendiculairement à la surface des MT et qui prévient leur rapprochement trop important. La cellule module la liaison des MAPs à la surface des MT par phosphorylation (inhibitrice) et déphosphorylation (fig. 6.3A). Si la phosphorylation est excessive comme avec tau dans la maladie d’Alzheimer, une déstabilisation délétère des MT peut se produire.
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