Chapitre 26 Uvéites liées à l’antigène HLA-B27

L’uvéite antérieure aiguë associée à l’antigène HLA-B27 représente la première cause des uvéites. La localisation de l’inflammation est restreinte au segment antérieur dans 50 % à 90 % des cas, selon que les estimations sont réalisées respectivement parmi des patients vus dans des centres tertiaires spécialisés ou parmi une population de patients « de ville » ^[¹^,²^]. Dans une étude épidémiologique récente réalisée en Europe dans un centre de prise en charge spécialisée, l’association d’une uvéite antérieure à l’antigène HLA-B27 représentait 7,1 % de toutes les uvéites et 52,1 % des uvéites antérieures ^[³^]. L’association uvéite et antigène HLA-B27 a été décrite dès 1973, de manière concomitante à l’association à la spondylarthrite ankylosante ^[⁴^–⁶^]. Parmi les populations caucasiennes, la prévalence de l’antigène HLA-B27 est de 7 % à 8 % et atteint environ 50 % parmi des patients présentant une uvéite antérieure aiguë ^[⁷^–⁹^]. À l’inverse, le risque de développer une uvéite chez les porteurs de l’antigène HLA-B27 est estimé à environ 1 % et atteint près de 13 % en cas d’antécédents familiaux d’uvéite au premier degré ^[¹⁰^].

L’uvéite liée à l’antigène HLA-B27 peut rester une maladie oculaire isolée ou être associée à une maladie systémique, principalement représentée par le groupe des spondylarthropathies ou spondylarthrites. Les maladies de ce groupe, pour une grande part, partagent avec l’uvéite la liaison à l’antigène HLA-B27. Malgré d’intenses recherches tant fondamentales que cliniques, les mécanismes physiopathologiques précis conduisant les porteurs de l’antigène HLA-B27 à développer une maladie inflammatoire associée restent peu clairs. De plus, la seule présence de l’antigène HLA-B27 ne rend pas compte de l’ensemble des facteurs de risque de développer la maladie : d’autres facteurs génétiques et des facteurs environnementaux jouent un rôle dans la prédisposition et le développement de ces maladies. Ces données classent l’uvéite et les spondylarthrites dans la catégorie des maladies multifactorielles. La prise en charge thérapeutique des uvéites liées à l’antigène HLA-B27 doit faire distinguer deux parties, le traitement de la crise aiguë d’une part, la prévention des récidives d’uvéite d’autre part. Les biothérapies sont les premiers médicaments capables d’arrêter la progression des spondylarthrites et ont constitué une révolution thérapeutique. Bien qu’il existe peu d’indications purement ophtalmologiques dans ce contexte, les effets des biothérapies anti-TNF sur les poussées d’uvéite liée à l’antigène HLA-B27 sont notables et bénéfiques à des degrés variables selon les molécules.

Physiopathologie

La physiopathologie des affections liées à l’HLA-B27 est multifactorielle, faisant intervenir des facteurs génétiques, des facteurs d’environnement et des modifications de la réponse immunitaire plus ou moins liées à l’antigène HLA-B27. Les études portant sur les familles de patients atteints de spondylarthrite ankylosante laissent suggérer que l’uvéite ainsi que le psoriasis ou les maladies inflammatoires intestinales ne seraient que des variants phénotypiques d’une seule maladie, les spondylarthrites. De ce fait et comme des ségrégations familiales pour l’uvéite n’ont pas été mises en évidence, il y a peu de raisons de penser que la physiopathologie de l’uvéite diffère significativement de celle des spondylarthrites ^[¹¹^–¹⁴^].

Nomenclature

L’antigène HLA-B27 appartient au système HLA de classe I, qui est divisé en trois classes A, B et C. La nomenclature internationale désigne chaque molécule HLA par la lettre indiquant le locus où elle est codée, suivi d’un nombre qui lui est propre (HLA-B27, par exemple) ; ce nombre correspond au numéro d’ordre de découverte de l’allèle. La distinction est faite entre la spécificité immunologique, reconnue habituellement par des techniques sérologiques (anticorps), conservant la notation précédente, et les allèles définis par leur séquence nucléotidique, dont plusieurs peuvent parfois correspondre à une seule et même spécificité moléculaire. Dans cette nouvelle désignation des allèles, le nombre est de quatre chiffres dont les deux derniers représentent le sous-groupe et il est précédé par un astérisque (HLA-B*2705, par exemple). Seules les techniques sérologiques sont à risque de faux négatifs.

Structure, Fonction des Molécules Hla de Classe I

La fonction principale du système HLA de classe I est la présentation antigénique de peptides de neuf acides aminés (nonamères) aux lymphocytes T cytotoxiques (CD8⁺). Ces molécules de classe I sont exprimées à la surface de toutes les cellules nucléées et sont un élément essentiel de la reconnaissance du soi en immunologie (cf. chapitre 1). Les molécules de classe I sont constituées de l’association de deux chaînes polypeptidiques : une chaîne lourde polymorphe, c’est-à-dire variable selon le groupe HLA (comprenant une région transmembranaire et trois régions extramembranaires), et une chaîne légère invariable, la β₂-microglobuline, codée sur le chromosome 15 (fig. 26-1). On dénombre actuellement plus de quarante sous-types de B27, correspondant à plus de trente protéines différentes. Ces sous-types varient en fonction des origines ethniques et sont plus ou moins associés au risque de développer les maladies liées à B27 (tableau 26-I). Le sous-type HLA-B*2705 est le sous-type dit « ancestral » — dont dérivent par mutation la plupart des autres sous-types — et le plus associé au développement des spondylarthrites et de l’uvéite. Il est présent dans la plupart des populations. Les sous-types HLA-B*2702, HLA-B*2704 (prédominant en Asie) sont ensuite ceux le plus fréquemment associés aux spondylarthrites. Toutefois, parmi une population japonaise, le sous-type HLA-B*2704 a été trouvé moins associé au développement de l’uvéite que le sous-type HLA-B*2705 ^[¹⁵^]. Les sous-types HLA-B*2706, courant en Asie du Sud-Est, et HLA-B*2709, limité principalement à la Sardaigne, ne sont que peu ou pas du tout associés au risque de développer des maladies liées à B27 ^[⁷^] — ces deux formes alléliques ont en commun une mutation de l’acide aminé en position 116 dans la molécule HLA-B, qui pourrait donc jouer un rôle dans la susceptibilité aux spondylarthrites ^[¹⁶^]. Enfin, un allèle HLA-B rare, structurellement proche du B27, l’HLA-B* 1403 a été identifié comme associé à la spondylarthrite ankylosante au Togo ^[¹⁷^]. Certaines études indiquent également qu’à côté de ces associations bien établies, d’autres allèles HLA-B, comme B60, B35 et B39, pourraient avoir un rôle dans le déterminisme des spondylarthrites dans certaines populations ^[¹¹^,¹²^]. La signification de ces associations reste néanmoins imprécise à ce jour et il n’existe pas actuellement de relevance clinique, tant en termes diagnostiques que pronostiques, à rechercher ces sous-types.

Fig. 26-1 Structure de la molécule HLA-B27. La chaîne lourde (en bleu) est constituée d’un domaine intracytoplasmique d’une faible longueur et d’un domaine extracellulaire important, formé de trois sous-domaines : 1, 2 et 3. Le domaine 3 est très conservé, tandis que les domaines 1 et 2 sont très polymorphes. Les domaines 1 et 2 constituent un sillon composé d’un plancher de feuillets plissés et de deux berges en hélices, où vient se loger le peptide antigénique. Deux acides aminés sont remarquables dans le sillon : l’acide glutamique en position 45 (Glu45) et la cystéine en position 67 (Cys67).

(D’après Bowness et al., Expert Reviews in Molecular Medicine, Cambridge Journals, 1999^[⁷⁸^].)

Tableau 26-I Sous-types fréquents ou particuliers de l’antigène HLA-B27 et associations à l’uvéite et aux spondylarthrites.

Principales Hypothèses Liées À La Présence de L’antigène Hla-B27

Les sous-types de B27 diffèrent par des substitutions d’un ou de plusieurs acides aminés dans les domaines α1 et α2 de la chaîne lourde de la molécule ; ils influencent ainsi la sélection des peptides présentés aux lymphocytes T. Ces propriétés, ainsi que le grand polymorphisme des molécules HLA-B, sont à l’origine des théories physiopathologiques classiques du peptide « arthritogène » ou « uvéitogène » et du mimétisme moléculaire. De plus, des hypothèses récentes, indépendantes des fonctions de présentation antigénique, mettent en cause les particularités biochimiques de la molécule B27 et leurs conséquences sur la réponse immunitaire (tableau 26-II).

Tableau 26-II Principales hypothèses expliquant le rôle de la molécule HLA-B27 au cours des spondylarthrites et de l’uvéite.

Théorie du Peptide « Arthritogène » Ou « Uvéitogène »

Cette théorie suppose que la molécule HLA-B27 aurait la propriété unique de présenter un (ou plusieurs) peptides provenant d’un antigène exprimé spécifiquement dans les tissus cibles (articulations, œil) des spondylarthrites et d’activer des lymphocytes T CD8⁺ pathogènes vis-à-vis de ces tissus. Cette hypothèse est confortée par l’analyse des peptides présentés par B27 et lui seul, montrant qu’une grande majorité d’entre eux possède un résidu arginine en position 2 (Arg2) (fig. 26-1). L’hypothèse du mimétisme moléculaire, complémentaire de la précédente, fait intervenir en plus un rôle de l’environnement bactérien. En effet, dans ce cas, l’infection bactérienne provoquerait une réaction immunitaire croisée entre un antigène bactérien et des peptides du soi. Bien que quelques peptides communs aient pu être identifiés (comme le peptide partagé par la molécule B27 et des entérobactéries), le caractère pathogène des réponses immunitaires dans ce contexte n’a jamais pu être formellement démontré.

Particularités Biologiques de La Molécule Hla-B27

Plus récemment, des anomalies biologiques de la molécule HLA-B27 ont été observées, telles que la possibilité pour B27 de former des dimères de chaînes lourdes, sans association à la β₂-microglobuline, tout en maintenant sa capacité à s’exprimer à la surface cellulaire ^[¹⁸^]. L’appariement des chaînes lourdes d’HLA-B27 est favorisé par l’existence de cystéines en position 67 capables de créer des ponts disulfures (fig. 26-2). Les conséquences immunologiques de ces homodimères de chaînes lourdes sont potentiellement très nombreuses, de la présentation anormale d’autoantigènes aux lymphocytes T CD4⁺ à des interactions de ces dimères avec les récepteurs de type Natural Killer^[¹⁸^,¹⁹^]. De plus, des anomalies du repliement de la molécule B27 dans le réticulum endoplasmique sont responsables d’une réponse de stress avec activation de la voie NF-κB et d’une amplification de la réponse inflammatoire (tableau 26-II).

Fig. 26-2 Homodimère de l’antigène HLA-B27. Homodimère de chaînes lourdes de la molécule HLA-B27, reliées par des ponts disulfures (en rouge) à partir des cystéines en position 67.

(D’après Bowness et al., Expert Reviews in Molecular Medicine, Cambridge Journals, 1999^[⁷⁸^].)

Facteurs Génétiques

L’antigène HLA-B27 peut être considéré comme un marqueur génétique de prédisposition aux spondylarthrites ou à l’uvéite antérieure. Le principal argument de l’implication directe de B27 dans la prédisposition à la maladie est l’existence de modèles animaux transgéniques pour la molécule HLA-B27 qui développent spontanément un tableau proche de celui des spondylarthrites ^[²⁰^,²¹^]. Ainsi, l’hypothèse ancienne d’une association fortuite de B27 avec les spondylarthrites due à l’existence d’un autre gène proche et/ou en déséquilibre de liaison avec B27 paraît peu probable. En revanche, de même que le fonds génétique des animaux transgéniques influence la susceptibilité à la maladie, les études familiales suggèrent l’existence d’autres facteurs génétiques associés à l’antigène HLA-B27.

Épidémiologie Génétique des Spondylarthrites Et de L’uvéite B27

Dans la population française, 80 % à 90 % des patients atteints de spondylarthrites sont porteurs du HLA-B27, contre 7,5 % des individus de la population générale. Pourtant, le rôle du complexe majeur d’histocompatibilité n’explique pas l’ensemble de la prédisposition génétique aux spondylarthrites. En effet, bien que la prévalence de la spondylarthrite ankylosante soit corrélée à la prévalence de B27 et bien que plus de 90 % des patients soient porteurs de l’antigène HLA-B27, moins de 1 % à 5 % des porteurs de l’antigène HLA-B27 dans la population générale développeront une spondylarthrite ^[⁹^,²²^]. Au total, l’antigène HLA-B27 n’expliquerait pas plus de 20 % à 30 % du risque génétique total de développer une spondylarthrite ankylosante ^[²³,²⁴^].

Les arguments formels pour le rôle de facteurs génétiques dans la susceptibilité à la maladie sont les suivants :

– l’atteinte familiale, avec des cas qui touchent préférentiellement les sujets porteurs de l’antigène HLA-B27 ^[²⁵^]. En effet, la prévalence d’une forme de spondylarthrite plus fréquente au sein des familles que ne le voudrait le hasard est un argument majeur d’une prédisposition génétique sous-jacente ^[²⁶^]. De plus, l’héritabilité de la maladie chez les apparentés au premier degré, avec une prévalence supérieure à celle de personnes porteurs de B27 dans la population générale, démontre l’existence d’autres gènes de prédisposition au-delà de B27 ^[^12,²⁷^]. Ainsi, la fréquence des atteintes familiales permet d’évaluer le poids des facteurs génétiques ou environnementaux en dehors de l’antigène HLA-B27 ;

– le taux de concordance pour une maladie entre jumeaux monozygotes, lequel indique le niveau maximum de contribution génétique à une maladie. Une discordance entre jumeaux monozygotes est en première approximation d’origine environnementale et une différence de concordance entre jumeaux monozygotes et jumeaux dizygotes est d’origine génétique. La présence de facteurs de susceptibilité en dehors de l’antigène HLA-B27 peut donc aussi être évaluée à partir de l’étude de jumeaux ^[²⁸^]. Le taux de concordance chez des jumeaux monozygotes a été évalué entre 50 % et 63 %. Le taux de concordance chez des jumeaux dizygotes a été évalué entre 12,5 % et 15 %. Le taux de concordance chez des jumeaux dizygotes HLA-B27⁺ a été évalué entre 20 % et 23 %. La différence du taux de concordance entre les jumeaux dizygotes B27⁺ et les jumeaux monozygotes B27⁺ démontre à nouveau l’existence de facteurs de prédisposition génétique autres que l’antigène HLA-B27.

Dans le cas de la spondylarthrite ankylosante, une méta-analyse des données disponibles a estimé le risque de spondylarthrite ankylosante à 8,2 % chez les frères et sœurs (germains) et à 7,9 % chez les parents de patients ^[²⁷^]. Compte tenu d’une fréquence de la spondylarthrite ankylosante estimée à 0,1 % dans la population générale, le risque de développer une spondylarthrite ankylosante pour un apparenté au premier degré par rapport au risque dans la population générale est d’environ 80 (dit aussi risque relatif de récurrence : λR = 8 %/0,1 %). Dans le cas des spondylarthrites, une seule étude récente réalisée en France a évalué le risque de récurrence chez les apparentés du premier degré à partir de l’étude des fratries de quatre-vingt-trois patients (deux cent soixante-huit individus) ^[²⁹^] et rapporte un risque un peu plus faible, estimé à 40 (λR). Le risque de récurrence dans les familles permet également de quantifier le poids des gènes non-HLA-B27 dans la prédisposition à la maladie. Ce dernier, λR_non-HLA-B27 est le rapport entre la fréquence de la maladie chez les apparentés porteurs du B27 et celle de la maladie chez les porteurs de l’antigène HLA-B27 dans la population générale. Dans le cas de la spondylarthrite ankylosante, la prévalence est estimée entre 1,2 % et 1,3 % chez les porteurs de B27 dans la population générale, pour une fréquence de 15 % à 21 % chez les apparentés au premier degré, ce qui permet d’estimer un λR_non-HLA-B27 entre 12 à 16 ^[³⁰^]. Concernant les spondylarthrites, avec une fréquence de l’antigène HLA-B27 dans la population générale à 7,2 %, la même étude a pu estimer un λR_non-HLA-B27 à 6,5.

De même, le risque de développer une uvéite pour un apparenté de patient ayant présenté une uvéite B27 est de 13 %, contre 1 % pour les porteurs de B27 dans la population générale ^[¹⁰^]. Le taux de concordance chez les jumeaux homozygotes est de 40 % contre 7 % chez les jumeaux dizygotes pour l’uvéite, suggérant également que d’autres gènes non-HLA-B27 participent au développement de l’uvéite ^[²⁸^].

Au total et à partir de ces modélisations génétiques, l’antigène HLA-B27 interviendrait pour environ un tiers dans la prédisposition génétique des spondylarthrites dans un modèle comptant de trois à neuf gènes (incluant le HLA-B27) exerçant entre eux des effets multiplicatifs (interaction épistatique) ^[¹¹^].

Rôle Et Identification des Gènes de Susceptibilité En Dehors de L’antigène Hla-B27

Différentes stratégies sont adoptées pour la mise en évidence des gènes impliqués dans la susceptibilité à la maladie, autres que le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) ou sa région chromosomique :

– la stratégie du criblage génomique (utilisant des microsatellites, ou SNP, pour Single Nucleotide Polymorphisms) à partir de familles de patients ;

– la stratégie dite des gènes candidats ;

– les études d’association sur génome entier.

Les criblages génomiques portent pour la plupart sur des familles souffrant de spondylarthrite ankylosante. Les études de liaison par criblage génomique consistent à rechercher des facteurs de susceptibilité génétique inconnus transmis avec le phénotype malade. Ces études ont mis en évidence sans surprise une liaison génétique principale dans la région du CMH située sur le bras court du chromosome 6, où se situe l’antigène HLA-B27 ^[^11,³¹^]. Ces études, en accord avec les études d’épidémiologie génétique, ont attribué de 40 % à 50 % de poids de la composante génétique totale à cette région. Si l’antigène HLA-B27 explique la plus grande partie de cette liaison, des données suggèrent que d’autres gènes de cette région pourraient aussi y contribuer. Ainsi, quelques études ont recherché une participation des allèles du CMH de classe II (HLA-DR), des gènes du TNF ou du complément, et des gènes qui participent à la présentation des peptides par les molécules de classe I (gènes TAP et LMP) ^[³²^–³⁴^]. Seule une étude a pu clairement s’affranchir du déséquilibre de liaison avec B27 et a mis en évidence un effet supplémentaire de l’HLA-DR4 dans la susceptibilité aux spondylarthrites chez des apparentés B27⁺ de patients ^[¹¹^]. Un rôle de l’HLA-DR8 dans la susceptibilité au développement des uvéites a été mis en évidence dans une étude japonaise comparant des patients atteints de spondylarthrite ankylosante avec et sans uvéite ^[³⁵^].