L’ATV contient des neurones dopaminergiques qui se projettent via le FMT vers l’Acc, le tubercule olfactif,le cortex frontal,l’amygdale et les régions septales. L’activité de ces neurones est modulée par l’influence de nombreux neurotransmetteurs [43]. La libération somatodendritique de dopamine produit un rétrocontrôle négatif par l’intermédiaire des autorécepteurs dopaminergiques D ₂,et l’inhibition est ensuite fournie par les neurones GABAergiques au sein de l’ATV. Des afférences du cortex, du tronc cérébral, du thalamus et d’autres régions limbiques exercent un contrôle inhibiteur et excitateur supplémentaire : il s’agit d’afférences sérotoninergique, noradrénergique, cholinergique, GABAergique, glutamatergique et peptidique faisant synapse avec les corps cellulaires dopaminergiques ou les interneurones GABAergiques locaux. En inhibant les interneurones GABAergiques (via les récepteurs μ et δ mais pas les récepteurs κ), les opioïdes augmentent de façon indirecte la décharge des neurones dopaminergiques [44]. Les agonistes opioïdes μ et δ sont autoadministrés dans l’ATV tandis que la cocaïne et les amphétamines ne le sont pas [45., 46. and 47.]. L’administration dans l’ATV d’agonistes cholinergiques nicotiniques entraîne une récompense, sans doute en activant des récepteurs nicotiniques excitateurs sur les neurones dopaminergiques [48].

L’Acc se compose de trois parties : l’écorce ( shell), le cœur ( core) et le pôle rostral ( rostral pole), qui sont bien distincts au niveau anatomique et pharmacologique chez les rongeurs [49., 50., 51. and 52.]. Chez l’humain, l’Acc est anatomiquement situé dans la continuité du striatum et est souvent identifié par le nom de « striatum ventral ». Dans le domaine de l’abus des drogues, la partie la plus importante de l’Acc est l’écorce : l’administration systémique aiguë d’une drogue aux propriétés renforçantes chez l’animal, quelle qu’elle soit, augmente les taux extracellulaires de dopamine dans cette structure [53]. Les afférents glutamatergiques de l’Acc proviennent du cortex préfrontal médian, de l’amygdale et de l’hippocampe, et le circuit de récompense est activé lorsque ces zones sont stimulées électriquement. Le contrôle inhibiteur est principalement exercé par des interneurones GABAergiques et cholinergiques ainsi que par les récepteurs opioïdes post-synaptiques μ et δ. Chacune des projections efférentes de l’Acc provient des neurones moyens épineux GABAergiques [53a]. Une voie retourne vers l’ATV, formant ainsi une boucle de rétrocontrôle directe ATV-Acc-ATV. Une seconde voie fait synapse dans le pallidum ventral (PV) qui se projette à son tour dans l’ATV, formant cette fois une boucle de rétrocontrôle indirecte ATV-Acc-PV-ATV (figures 2.1 et 2.2) [1, 45]. Les neurones GABAergiques de l’Acc se projetant directement dans l’ATV contiennent de la dynorphine et de la substance P ; les neurones GABAergiques de l’Acc qui se projettent indirectement dans l’ATV via le PV contiennent des enképhalines [53b]. Il existe également des projections vers le noyau pédonculopontin, situé dans le mésencéphale, le noyau dorsomédian du thalamus, l’aire préoptique et l’hypothalamus latéral. Les zones vers lesquelles les projections sont les moins nombreuses sont le septum, l’amygdale et le noyau basal de Meynert.

La dopamine envoyée dans l’Acc provient de l’ATV et les drogues addictives ayant des mécanismes d’action différents facilitent la libération de dopamine à partir des neurones de l’ATV projetant dans l’Acc [53c]. Comme dans le striatum (où les afférents dopaminergiques sont issus de la substance noire [SN] pars compacta), l’expression des récepteurs dopaminergiques D ₁ dans l’Acc est corrélée à celle de la substance P, tandis que l’expression des récepteurs D ₂ est corrélée à l’expression des enképhalines [54]. Les récepteurs D ₁ et D ₂ ne se situent pas aux mêmes endroits mais les récepteurs D ₃ (corrélés à l’expression de la substance P) se trouvent dans des sousensembles de neurones exprimant les récepteurs D ₁ et D ₂ [55]. Le caractère inhibiteur ou excitateur des récepteurs dopaminergiques dans le striatum et l’Acc est depuis longtemps l’objet d’une controverse. En fait, selon l’état du neurone, ils peuvent être l’un ou l’autre [56]. Les neurones moyens épineux GABAergiques de l’Acc et du striatum évoluent d’un état membranaire à un autre, dénommés états up et down. Les neurones qui se trouvent en état down sont hyperpolarisés, mais lorsqu’ils reçoivent une impulsion synaptique excitatrice temporairement convergente (par exemple, de l’hippocampe à l’Acc), ils se dépolarisent pour entrer en état up, à proximité du seuil de production de pics. Dans l’Acc se trouvent des microzones de transitions d’état fortement corrélées, liées par leur fonction [57]. L’activation des récepteurs dopaminergiques D ₁ interrompt le passage de l’état down à l’état up, mais lorsqu’un neurone a atteint l’état up, l’activation des récepteurs D ₁ accroît l’apparition de pics, sans doute en augmentant les courants Ca ²⁺ de type L et, de façon indirecte, les potentiels post-synaptiques excitateurs (PPSE) médiés par les récepteurs AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole propionate) et NMDA ( N-méthyl-Daspartate) du glutamate. Ainsi, la stimulation du récepteur D ₁ active de façon sélective des ensembles neuronaux recevant un influx excitateur fortement convergent et augmente alors le rapport signal/bruit [56]. Cette modulation des cellules cibles en fonction de l’état, générée par la dopamine, est probablement la raison pour laquelle il est apparu dans des études que les récepteurs dopaminergiques peuvent être à la fois excitateurs et inhibiteurs, et explique certainement les descriptions contradictoires des réponses aux drogues.

Les neurones moyens épineux GABAergiques de l’Acc expriment des récepteurs opioïdes μ et δ et sont inhibés par la morphine. Les agonistes opioïdes μ, δ, mais pas κ sont autoadministrés dans l’Acc ; cet effet est indépendant de la dopamine et persiste même après que les efférents de l’ATV vers l’Acc ont été bloqués [58., 59. and 60.]. Les amphétamines et la cocaïne sont elles aussi autoadministrées dans l’Acc et cette réponse est dépendante de la dopamine (si les premiers rapports sur le sujet affirmaient que la cocaïne n’était pas autoadministrée dans l’Acc, c’est probablement soit parce que le dosage était inadapté, soit parce que l’injection se faisait dans le cœur plutôt que dans l’écorce) [45]. L’administration de PCP dans l’Acc n’est pas dépendante de la dopamine ; il est probable que cette substance bloque l’excitation glutamatergique des neurones moyens épineux [61]. L’effet net de l’administration des opioïdes, des psychostimulants et du PCP semble donc être l’inhibition des efférents des neurones épineux GABAergiques (on présume que l’explication du phénomène d’activation du circuit de récompense chez les animaux par la stimulation électrique est que d’autres éléments de l’Acc que les neurones moyens épineux sont activés de manière préférentielle [31]).

Le cortex préfrontal médial ( medial prefrontal cortex [mPFC]) reçoit des afférents dopaminergiques issus de l’ATV et envoie des efférents glutamatergiques vers l’ATV, l’Acc et d’autres zones encore. Les animaux s’autoadministrent la cocaïne dans le mPFC. Ils s’administrent également le PCP dans le mPFC, et ces injections augmentent le renouvellement de la dopamine dans l’Acc [31, 61, 62]. Étonnamment, les animaux ne s’autoadministrent pas les amphétamines dans le mPFC [63, 63a] et l’injection des opioïdes dans cette zone n’entraîne pas non plus de récompense [64]. Néanmoins, il faut noter que le mPFC n’est pas une structure homogène et que des lésions à divers endroits produisent des réponses de PPC et de sensibilisation différentes à la cocaïne, aux amphétamines et à la morphine. À l’intérieur du mPFC, le cortex cingulaire antérieur semble jouer un rôle significatif dans le conditionnement pavlovien [65].

Comme nous l’avons vu précédemment, le PV reçoit une projection GABAergique inhibitrice majeure de l’Acc et projette en retour vers l’ATV et d’autres zones limbiques, thalamiques et mésencéphaliques comprenant notamment le noyau dorsomédian du thalamus, qui est à son tour lié sur un plan de réciprocité au cortex préfrontal [65a]. En plus de moduler la sortie dopaminergique de l’ATV, le PV transmet également des informations de l’Acc vers les systèmes de neurones impliqués dans la réponse motrice, c’est-à-dire le comportement de recherche de drogue. Le PV est nécessaire à l’hyperactivité générée par la drogue. Les animaux autostimulent électriquement leur PV, et s’y autoadministrent également les amphétamines et la cocaïne [60, 66]. Les agents qui, de façon directe ou indirecte, inhibent les neurones moyens épineux GABAergiques de l’Acc désinhibent le PV et activent le renforcement [45, 66a].

On peut considérer l’ensemble Acc-PV comme les éléments d’un « système striatopallidal ventral », analogue au système striatopallidal dorsal (putamen, noyau caudé et globus pallidus). Ils sont d’ailleurs tous deux adjacents et formés de projections corticostriato-pallido-corticales parallèles, et chacun est fondamentalement un circuit réentrant cortico-sous-cortical [65a]. Le système dorsal, principalement lié au cortex moteur et à l’aire motrice supplémentaire, entre en jeu dans la planification motrice, tandis que le système ventral est principalement lié aux aires préfrontale et limbique et entre en jeu dans les émotions et les récompenses.

Contrairement à l’Acc (striatum ventral), dont les afférences principales sont issues des structures limbiques et du mPFC, le noyau caudé et le putamen (striatum dorsal) reçoivent des afférences provenant des cortex sensitivomoteur et cérébral associatif. Le striatum ventral communique avec le striatum dorsal par l’intermédiaire de relais synaptiques récurrents dans le mésencéphale (qui comprend les projections dopaminergiques de la SN). Cette voie est probablement impliquée dans les tout derniersstadesdel’addiction.Lestriatumdorsal est considéré comme le « centre cérébral de la formation des habitudes » [66b]. Une certaine plasticité synaptique du striatum peut s’avérer nécessaire à l’évolution entre usage et addiction à une drogue, l’addiction étant une forme d’habitude ressemblant au trouble obsessionnel compulsif et au syndrome de Gilles de la Tourette (qui joue également sur les circuits du striatum dorsal).

L’amygdale contient trois noyaux principaux. Le noyau corticomédial reçoit des afférents majoritairement olfactifs et se projette dans les noyaux ventromédians de l’hypothalamus. Le noyau basolatéral reçoit des informations provenant de tous les modules sensitifs et transmet ces informations au noyau central, qui possède deux projections efférentes principales. La strie terminale se projette vers l’hypothalamus, le noyau du lit de la strie terminale et l’Acc.La voie amygdalofuge ventrale se projette dans le tronc cérébral, le thalamus, le gyrus cingulaire et le cortex orbitofrontal. L’amygdale joue un rôle prépondérant dans les processus de récompense et d’apprentissage. L’expression végétative des états émotionnels est médiée par des connexions entre l’amygdale et l’hypothalamus, tandis que les émotions conscientes sont médiées par des connexions entre le cortex cingulaire et préfrontal [67].

La cytoarchitecture cellulaire et les circuits du noyau central de l’amygdale (CeA) présentent des similarités avec l’écorce de l’Acc et le noyau du lit de la strie terminale, ce qui laisse penser que ces structures – qui lorsqu’elles sont considérées comme une unité sont appelées « amygdale étendue » – forment un substrat anatomique commun pour l’« interface limbique-motrice » ou, plus précisément, pour les récompenses aiguës associées aux drogues et pour l’usage compulsif de drogue ainsi que, semblerait-il, pour les effets négatifs de l’administration compulsive de drogue sur la fonction de récompense [53a, 62, 67a, 68]. Ces trois éléments de l’amygdale étendue reçoivent de la dopamine en provenance de l’ATV et du glutamate venant du noyau basolatéral de l’amygdale [69]. Ils reçoivent également des afférences de l’hippocampe et envoient des projections importantes vers le PV et l’hypothalamus. Une micro-injection de différents neurotransmetteurs agonistes et antagonistes dans le CeA modifie les réponses induites par diverses drogues : éthanol, cocaïne, morphine, nicotine et tétrahydrocannabinol. Des lésions dans le CeA éliminent les effets potentiateurs des psychostimulants sur les réponses obtenues par un renforcement conditionné. Des effets semblables sont également constatés à la suite de lésions de l’écorce de l’Acc, confirmant les similitudes entre le CeA et l’Acc. Néanmoins, certaines manipulations du CeA et de l’écorce de l’Acc produisent des effets différents. Par exemple, les lésions du CeA éliminent le conditionnement pavlovien aversif – pas les lésions de l’écorce de l’Acc. L’amygdale étendue n’est donc pas totalement homogène sur le plan fonctionnel et pour certains anatomistes, le terme « amygdale étendue » s’applique uniquement au CeA et au noyau du lit de la strie terminale [65a].

Les aires préoptique et basolatérale de l’hypothalamus reçoivent un influx direct en provenance de l’écorce de l’Acc et sont directement interconnectées à l’amygdale, à l’hippocampe et à d’autres structures limbiques. Les animaux s’autoadministrent la morphine dans l’hypothalamus latéral et selon d’autres études, utilisant des ligands plus sélectifs, les récepteurs opioïdes δ sont plus importants que les récepteurs μ et κ dans le processus de récompense hypothalamique [45, 60, 70, 71].

L’hippocampe, indispensable aux fonctions de mémoire déclarative et d’apprentissage, envoie des projections glutamatergiques directement vers l’Acc, à l’intérieur duquel ce courant excitateur est modulé par un courant présynaptique inhibiteur en provenance des neurones cholinergiques locaux. Ces projections sont également modulées au sein de l’hippocampe par un courant issu des cortex préfrontal et entorhinal, de l’amygdale et du thalamus. Les animaux s’autoadministrent la morphine dans l’hippocampe, en particulier dans la région C3, riche en récepteurs opioïdes. L’hippocampe ne semble pas avoir d’effet sur la récompense des psychostimulants [60].

Le noyau pédonculopontin tegmental (NPPT) contient des neurones cholinergiques et glutamatergiques. Les projections inhibitrices GABAergiques provenant des ganglions de la base (striatum), de l’Acc et du PV font synapse en grande partie avec les cellules non cholinergiques. Le NPPT projette à la fois en direction rostrale et caudale : les projections cholinergiques principales sont dirigées vers la SN, le thalamus, l’hypothalamus latéral et l’amygdale. Il projette également vers l’ATV, le pons postérieur, le bulbe rachidien, le cervelet et la moelle épinière. Il semble donc que le NPPT serve d’interface supplémentaire entre les informations limbiques/motivationnelles et les réponses motrices complexes. Des lésions du NPPT élèvent le seuil du renforcement des opioïdes et des psychostimulants [60, 72, 73].

L’influx principal vers les noyaux de l’habenula (médiale et latérale) provient de la strie médullaire, qui contient des projections de la région septale (en grande partie cholinergiques), la bandelette diagonale de Broca, l’Acc,l’hypothalamus,le cortex frontal,le globus pallidus (principalement GABAergiques), les noyaux du raphé, la substance grise périaqueducale du mésencéphale (SGPA), l’ATV et la SN.Les influx issus de l’ATV et de la SN sont dopaminergiques. Les projections efférentes de l’habenula traversent le faisceau rétroflexe et se dirigent vers le noyau interpédonculaire, l’ATV, les noyaux du raphé, la SN et plusieurs noyaux thalamiques et hypothalamiques. En toute logique, du fait du vaste réseau de connexions de l’habenula, des lésions de cette dernière entraînent des modifications de l’autostimulation électrique. L’habenula et le faisceau rétroflexe semblent être particulièrement vulnérables aux dommages infligés par l’administration répétée de psychostimulants [74] (voir le chapitre 4).

Les autres zones susceptibles de participer au processus de récompense sont, notamment, la SGPA, la région septale et le système sérotoninergique du raphé. Les animaux s’autoadministrent la morphine dans la SGPA et les lésions septales abaissent le seuil de renforcement de la cocaïne [60, 75].

Considéré comme une manifestation de l’apprentissage, le renforcement des drogues met en jeu des systèmes séparables de la mémoire et leurs substrats anatomiques [76]. Au moins trois formes de mémoire interviennent dans le renforcement. L’apprentissage motivationnel (conditionnement pavlovien classique aux composants autonomes, activateurs comportementaux et orienteurs de stimulus) génère des réponses renforçantes ou aversives et dépend de stimulus conditionnants, externes (c’est-à-dire l’environnement) ou internes (c’est-à-dire l’effet subjectif produit par une drogue). Cette forme de mémoire est inconsciente (« implicite ») et requiert l’intervention de l’amygdale. On pense qu’elle contribue au phénomène d’appétence [77]. L’apprentissage par habitude (conditionnement instrumental) fait appel aux réponses motrices répétitives (par exemple, appuyer sur une barre pour s’autoadministrer une drogue) réalisées en présence de stimulus liés à la drogue (là aussi, internes ou externes). L’apprentissage par habitude, qui est également inconscient, implique le noyau caudé et le putamen [78].Parce qu’ils sont inconscients,les apprentissages motivationnel et par habitude entraînent des comportements nécessitant des explications a posteriori. Celles-ci sont fournies par la mémoire déclarative, qui évalue les informations en rapport avec la drogue (y compris le contexte environnemental et les états affectifs) à un niveau de cognition conscient. Pour certains chercheurs, l’écorce de l’Acc intervient de façon préférentielle dans l’apprentissage motivationnel tandis que le cœur de l’Acc intervient dans l’apprentissage par habitude [79]. L’hippocampe joue un rôle déterminant dans le processus conscient qu’est la mémoire déclarative. Bien que différentes drogues partagent les mêmes substrats anatomiques, elles n’interagissent pas de la même façon avec ces systèmes de mémoire.

Comme nous l’avons vu, les propriétés dépolarisantes ou hyperpolarisantes de la dopamine sur les neurones cibles dépend de l’état de la membrane de ces neurones. La dopamine touche indirectement les potentiels postsynaptiques de la membrane par l’intermédiaire de la protéine G et des systèmes de seconds messagers (voir plus bas). Les récepteurs dopaminergiques type-D ₂ (comprenant les sous-ensembles D ₂, D ₃ et D ₄) et type-D ₁ (comprenant les sous-ensembles D ₁ et D ₅), bien qu’ayant des effets opposés sur les systèmes de seconds messagers, médient chacun des effets renforçants directs, indépendamment les uns des autres [80, 81]. Des études chez l’être humain à l’aide de la tomographie par émission de positons (TEP) et d’un ligand du récepteur D ₂ ([ ¹¹C]raclopride) ont établi que la perception des effets de récompense induits par les psychostimulants était corrélée au niveau d’activation des récepteurs D ₂ [78]. Il est apparu, chez l’être humain n’abusant pas des drogues soumis à une administration de psychostimulants, que les personnes décrivant les effets de la drogue comme plaisants avaient des taux plus bas de récepteurs D ₂ (mesurés par TEP) que celles pour qui les effets étaient déplaisants. Il semble ainsi qu’il existe un intervalle de valeurs dans lequel la stimulation des récepteurs D ₂ est perçue comme renforçante : une stimulation trop faible serait insuffisante, mais une stimulation trop importante deviendrait aversive [82].

Les animaux s’autoadministrent les agonistes sélectifs des récepteurs D ₁ et D ₂, et les antagonistes D ₁, D ₂ et D ₃ contribuent tous trois à atténuer les effets de récompense des drogues psychostimulantes [83., 84., 85., 86. and 87.]. Les agonistes D ₂ sélectifs des autorécepteurs (qui inhibent la libération de dopamine par rétrocontrôle négatif) ne sont pas autoadministrés. Des études portant sur les agonistes et antagonistes des récepteurs D ₃ indiquent que ces récepteurs auraient une fonction au sein du processus d’addiction aux drogues [88., 89., 90., 91. and 92.]. Les résultats d’études sur les effets de la clozapine, un antagoniste préférentiel D ₄, sur le renforcement de la cocaïne sont contradictoires, sans doute parce que la clozapine touche d’autres récepteurs. Les neurones dopaminergiques mésocorticolimbiques présentent une densité de récepteurs D ₃ et D ₄ plus élevée que les neurones dopaminergiques nigrostriataux [93]. Les souris KO ( knock-out) chez qui manquent les récepteurs D ₄ sont très sensibles aux effets de stimulation locomotrice de la cocaïne, de la méthamphétamine et de l’éthanol (la stimulation locomotrice est considérée comme l’équivalent chez les souris de l’euphorie de l’humain) [94].

Des études portant sur les effets des agonistes et antagonistes dopaminergiques D ₁ et D ₂ sur le renforcement des opioïdes s’avèrent elles aussi contradictoires, probablement parce que le renforcement des opioïdes est dépendant de la dopamine au niveau de l’ATV et indépendant de la dopamine au niveau de l’Acc [95., 96. and 97a.]. Des résultats tout aussi discordants ont été obtenus dans des études sur le renforcement de l’éthanol et des sédatifs, mais il est malgré tout important de garder à l’esprit que, comme nous l’avons dit plus haut, l’administration aiguë de toutes les drogues renforçantes augmente les taux de dopamine extracellulaire dans l’écorce de l’Acc [62]. À l’opposé, pendant le sevrage de drogues renforçantes, le taux de dopamine extracellulaire diminue dans l’Acc (ce qui reflète la diminution des taux de décharge dopaminergique et non du nombre de neurones spontanément actifs) [98]. Le sevrage de la consommation des psychostimulants, des opioïdes, de l’éthanol, du d-9-tétrahydrocannabinol et de la nicotine, indiquant également des modifications adaptatives, est associé à un seuil élevé d’autostimulation cérébrale intracrânienne [53, 62].

La majorité des 14 sous-types de récepteurs 5HT connus sont métabotropiques, et activent les voies de signalisation liées à la protéine G, mais le récepteur 5HT ₃ est ionotropique, avec un canal ionique ligand-dépendant. Les effets de la sérotonine sur le circuit de la récompense sont difficilement observables du fait de la variété de récepteurs 5HT. Chez l’animal, l’élévation des taux de sérotonine dans le cerveau par un régime alimentaire riche en tryptophane entraîne la réduction de l’autoadministration de psychostimulants ; l’administration d’un inhibiteur de la recapture de la sérotonine (la fluoxétine) réduit l’autoadministration de psychostimulants, d’héroïne et d’éthanol [99., 100., 101. and 102.]. Ces observations pourraient indiquer soit une diminution de la récompense (c’est-à-dire une diminution de la motivation pour s’administrer la drogue), soit une augmentation de la récompense (c’est-à-dire qu’une dose plus faible est suffisante pour obtenir l’effet recherché). En faveur de la première hypothèse, des études ont permis de constater que l’augmentation des taux de sérotonine abaisse le point de rupture lors d’autoadministrations en rapport progressif programmé et qu’un agoniste de l’autorécepteur 5HT ₁ (qui réduirait l’activité sérotoninergique) génère un conditionnement de préférence de place [103, 104]. Les administrations aiguës d’opioïdes, via les récepteurs μ, désinhibent les neurones sérotoninergiques du tronc cérébral en supprimant les projections GABAergiques inhibitrices dirigées vers eux. En revanche, l’administration chronique de morphine induit une augmentation de l’influx GABAergique, ayant pour conséquence la diminution de l’activité sérotoninergique pendant le sevrage des opioïdes [104a]. Une étude a montré que les récepteurs 5HT _1B augmentent les effets renforçants de la cocaïne [105]. D’autres études ont révélé que les antagonistes 5HT ₃ empêchent la stimulation de la transmission dopaminergique mésolimbique par les opioïdes et réduisent la prise d’éthanol chez l’animal [106., 107. and 108.]. Cependant, la plupart des données disponibles privilégient l’hypothèse d’un effet inhibiteur global de la sérotonine sur la récompense des drogues. Aucune étude menée jusqu’à ce jour sur les sous-types de récepteurs 5HT n’a permis de déterminer la spécificité de chaque sous-type dans ces effets inhibiteurs.

Les récepteurs du glutamate, un acide aminé neurotransmetteur excitateur, sont de trois sous-types principaux. Les récepteurs glutamatergiques ionotropiques, qui activent directement les canaux ioniques, regroupent des récepteurs qui se lient au NMDA et d’autres qui ne s’y lient pas. Ces derniers sont à leur tour classés en récepteurs se liant avec l’AMPA ou avec le kainate. Les récepteurs à l’AMPA et au kainate régulent un canal perméable aux ions Na ²⁺ et K ⁺. Les récepteurs au NMDA régulent un canal perméable aux ions Na ²⁺, K ⁺ et Ca ²⁺. Ils possèdent en outre des sites de liaison avec la glycine, qui facilite l’activation du récepteur par le glutamate et ouvre le canal, ainsi qu’à la PCP et à la dizocilpine (MK801), qui bloquent le canal de façon non compétitive. Le troisième type de récepteurs du glutamate est métabotropique et actionne indirectement les canaux ioniques en activant les systèmes de seconds messagers [109].

Les drogues qui bloquent les récepteurs au NMDA déclenchent le circuit de récompense. La PCP et la dizocilpine génèrent un conditionnement de préférence de place chez les animaux, qui se les autoadministrent [110, 111]. Indépendamment de la dopamine, la PCP et la dizocilpine sont autoadministrées dans l’Acc [112]. Les recherches étudiant les effets des bloqueurs du NMDA sur d’autres drogues entraînant une récompense sont moins précises [113, 114]. L’un des facteurs confondants potentiels est que les antagonistes perturbent de façon non spécifique certains types d’apprentissage [115].

Le rôle de la neurotransmission glutamatergique dans les processus de tolérance et de sensibilisation est complexe. Les antagonistes du NMDA ont la capacité d’empêcher l’installation d’une tolérance et d’une sensibilisation aux psychostimulants et aux opioïdes. Ces effets, qui semblent opposés, rappellent le rôle obligatoire des récepteurs du NMDA dans la potentialisation à long terme (PLT) et la dépression à long terme (DLT) [116., 117. and 118.]. Dans la PLT, l’activation des récepteurs de l’AMPA, qui rend perméables les canaux sodiques,provoque une dépolarisation qui active à son tour les récepteurs du NMDA, rendant ainsi perméables les canaux calciques. Cette chaîne d’événements entraîne l’influx de calcium et l’activation de différentes kinases (en particulier calcium/calmoduline) et de leurs voies de signalisation. Ces dernières, lorsqu’elles sont activées, conduisent à la phosphorylation des récepteurs de l’AMPA ainsi qu’au recrutement de récepteurs de l’AMPA, précédemment au repos, à la membrane cellulaire post-synaptique. Ceci entraîne une réponse accrue des neurones post-synaptiques au glutamate. L’altération de l’expression génique (ce point est étudié plus loin) cause probablement une augmentation encore plus durable de l’efficacité synaptique [53, 119, 120].

Selon un investigateur, « l’addiction aux drogues doit être envisagée comme une forme de plasticité dépendant du glutamate » [121]. D’autres en revanche, ayant relevé la notion d’ accentuation de la sensibilisation aux psychostimulants par les antagonistes NMDA, ont insisté sur la complexité des interactions entre les drogues étudiées [122]. Ainsi, par exemple, les antagonistes NMDA préviennent les incidents cellulaires (augmentation de la sensibilité des récepteurs D ₁, diminution de la sensibilité des autorécepteurs D ₂) associés à la sensibilisation aux psychostimulants, alors qu’ils en sont la cause lorsqu’ils sont administrés seuls [123]. Une micro-injection de psychostimulants dans l’ATV entraîne l’installation d’une sensibilisation, mais la microinjection dans l’Acc est nécessaire pour maintenir la sensibilisation ; ce « transfert »de sensibilisation de l’ATV vers l’Acc, reflétant probablement une modification du taux ou du rythme de décharge des neurones dopaminergiques de l’ATV et de l’Acc, requiert un courant entrant glutamatergique local et fait sans doute intervenir des récepteurs AMPA et métabotropiques, mais également NMDA. L’étude des lésions indique que les projections glutamatergiques issues du mPFC ventral, qui font synapse sur des cellules dopaminergiques et non dopaminergiques de l’ATV, jouent un rôle primordial dans le développement d’une sensibilisation [124]. Au contraire, des lésions du mPFC dorsal, qui envoie des projections glutamatergiques vers l’Acc, empêchent l’expression de la sensibilisation[125].Cependant, les spécialistes ne parviennent pas à s’accorder sur la manière dont le glutamate et la dopamine (qui ont tous deux des récepteurs sur les mêmes neurones moyens épineux inhibiteurs GABAergiques projetant à l’extérieur de l’Acc) interagissent au niveau cellulaire pour générer une sensibilisation [116, 126].

L’éthanol inhibe les récepteurs du NMDA et dans les études de discrimination, les animaux substituent les antagonistes du glutamate à l’éthanol [127]. Les antagonistes du NMDA et la nitro-L-arginine, un inhibiteur de la NO synthase, bloquent le développement d’une tolérance à l’éthanol, ce qui indique que le phénomène de tolérance impliquerait la PLT et la DLT [128].

Les récepteurs de l’acide γ-aminobutyrique (GABA), qui transmet les informations des synapses inhibitrices, sont de deux sortes : le récepteur GABA _A, ionotropique, qui active un canal Cl ⁻, et le récepteur GABA _B, métabotropique, qui agit par l’intermédiaire des protéines G et des systèmes de seconds messagers, et dont les effets sont entre autres l’activation d’un canal K ⁺ inhibiteur [109]. L’éthanol, les barbituriques et les benzodiazépines potentialisent les récepteurs GABA _A. Une étude chez l’animal a montré une augmentation de la consommation d’éthanol par voie orale causée par un agoniste GABA _A et une diminution de cette même consommation suite à la prise d’un antagoniste GABA _A, mais comme dans toutes les études d’autoadministration, ces observations n’établissent pas de façon concluante que les agonistes ou les antagonistes aient réellement augmenté ou diminué, respectivement, la récompense [129]. Une micro-injection d’antagonistes GABA _A dans le noyau central de l’amygdale réduit également l’autoadministration d’éthanol [130, 131]. Selon certaines études utilisant l’agoniste GABA _B baclofène, les récepteurs GABA _B n’interviennent pas dans la récompense déclenchée par la prise d’éthanol [60].

La stimulation du site benzodiazépine provoque la récompense ; les animaux s’autoadministrent les benzodiazépines et la plupart des études (mais pas toutes) ont observé un conditionnement de préférence de place avec elles [132, 133]. Les agonistes des benzodiazépines gênent l’installation d’une préférence de place avec les amphétamines mais pas avec la morphine[134],et ils réduisent l’autoadministration de cocaïne [135].

Des études sur le rôle de l’acétylcholine sur l’obtention d’une récompense ont mis en cause la nicotine, un agoniste cholinergique. Les études de préférence de place portant sur la nicotine sont contradictoires, suggérant que sa capacité à déclencher le circuit de la récompense est faible [136]. En faveur de cette opinion, il s’avère que l’autoadministration de nicotine chez l’animal est moins prévisible que celle de cocaïne ou d’amphétamines [137]. Le sevrage de la nicotine peut être accéléré par les antagonistes opioïdes [138].

Les agonistes opioïdes µ et δ activent le circuit de récompense, et augmentent également la récompense générée par les psychostimulants. La morphine, l’héroïne et la buprénorphine, un agoniste partiel, réduisent l’autoadministration de cocaïne (interprétée comme augmentant la récompense) et accentuent le conditionnement de préférence de place induit par cette dernière [139, 140]. Les antagonistes opioïdes gênent l’installation d’un conditionnement de préférence de place avec les psychostimulants et atténuent la récompense générée par l’éthanol [141, 142]. Contrairement aux récepteurs opioïdes μ et δ, les récepteurs κ ne médient pas la récompense des drogues [145], et ont plutôt tendance à produire, chez l’humain, une dysphorie [144]. La fonction de l’agoniste du récepteur κ, la dynorphine, est activée lors d’une administration chronique de cocaïne et diminue la récompense obtenue avec cette dernière, probablement en inhibant la libération de dopamine dans l’Acc via les récepteurs κ présynaptiques [145].

Chez l’homme et l’animal, le stress peut entraîner le passage d’une consommation de drogue occasionnelle à un usage compulsif. La réponse locomotrice d’un rat face à la nouveauté (un stress léger) est prédictive de la quantité de psychostimulants que l’animal s’autoadministrera par la suite [146]. Les glucocorticoïdes pourraient être des médiateurs de cette réponse comportementale au stress. Chez des rats recevant de la cocaïne ou de la morphine, il a été observé qu’une adrénalectomie réduisait les taux de dopamine extracellulaire dans l’écorce de l’Acc, et que cet effet pouvait être inversé par l’administration de corticostérone (le glucocorticoïde majeur du rat) [147]. Le mécanisme par lequel la corticostérone stimule l’activité des neurones dopaminergiques de l’ATV n’est pas entièrement connu. Parmi les alternatives, il est possible que la synthèse de la dopamine augmente par l’action de la tyrosine hydroxylase, que son métabolisme diminue par l’inhibition de la monoamine oxydase, que sa recapture s’affaiblisse ou encore que les récepteurs dopaminergiques répondent plus fortement à la dopamine [148].

Les récepteurs dopaminergiques type-D ₂ (comprenant les sous-types D ₂, D ₃ et D ₄), les récepteurs opioïdes µ et δ et les récepteurs cannabinoïdes sont tous couplés aux protéines G du type G _i et G _o (tableau 2.1) . Ces protéines G inhibent la formation d’adénylyl cyclase et d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc). Les protéines kinases liées à l’AMPc sont par conséquent désactivées, réduisant la phosphorylation de leurs protéines cibles, y compris des enzymes, des canaux ioniques et d’autres récepteurs. Les protéines G _i et G _o activent également de façon indirecte les canaux potassiques à rectification entrante, un effet inhibiteur [7a]. La diminution de l’activité de la protéine kinase A réduit la phosphorylation des canaux sodiques, et contribue ainsi à abaisser davantage l’excitabilité neuronale [81].

Au contraire, les récepteurs type-D ₁ (comprenant les sous-types D ₁ et D ₅) sont couplés à la protéine G _s stimulatrice, qui agit sur la formation d’AMPc ainsi que sur le système de phosphorylation des protéines par les seconds messagers.

Ces actions opposées suggéreraient que si les récepteurs de la classe D ₂ (ainsi que les récepteurs μ et δ et les récepteurs cannabinoïdes) transmettent le renforcement, les récepteurs D ₁ ne devraient pas le transmettre. Pourtant, il se trouve que la stimulation des récepteurs D ₁est renforçante, et ce même en présence d’un antagonisme du récepteur D ₂ [151]. Ce paradoxe apparent reste sans explications. Une hypothèse de mécanisme est que les deux voies fonctionnent dans des populations neuronales distinctes. Une seconde hypothèse suggère que les propriétés des effets opposés agissant sur la voie de l’AMPc sont différentes d’un point de vue chronologique : par exemple,une hausse constante de l’activité de l’AMPc par médiation D ₁ pourrait augmenter l’effet d’une diminution ultérieure intermittente de l’activité de l’AMPc médiée par D ₂ [81].

La toxine pertussique inactive les protéines G _i et G _o et la toxine cholérique active les protéines G _s. L’instillation locale de ces toxines dans l’Acc fait apparaître des preuves comportementales d’une diminution du renforcement de la cocaïne et de l’héroïne, indiquant qu’une élévation aiguë de l’AMPc jouerait le rôle d’un antagoniste du renforcement des drogues [81, 152].