Les conséquences physiopathologiques

COMPRENDRE

TISSU NORMAL ET MÉCANISMES DE RÉGULATION

Angiogenèse physiologique et angiogenèse tumorale

Les tissus de l’endothélium vasculaire, comme les autres, doivent être en mesure de se renouveler : en effet, l’angiogenèse ¹⁷ physiologique est indispensable au cours de nombreux processus tels que le développement embryonnaire, l’implantation du placenta, la cicatrisation ou le développement cyclique de l’endomètre.

Cependant, l’angiogenèse peut aussi être pathologique dans le cas de la croissance des tumeurs (où elle participe à l’apport d’oxygène, de nutriments et de facteurs de croissance, et à l’évacuation des déchets cellulaires) et le développement des métastases.

Lorsque des cellules tumorales sont inoculées dans un organe avasculaire ¹⁸, elles ne prolifèrent que jusqu’à une taille d’environ 1 mm³, puis elles stagnent et deviennent dormantes. Lorsqu’on les inocule dans un organe vascularisé, elles prolifèrent de nouveau, donnant naissance à une tumeur massive et à des métastases. Ainsi, la croissance d’une tumeur solide est fortement dépendante de la mise en place d’un réseau vasculaire adéquat.

¹⁸ Sans vaisseaux sanguins.

Bien que le phénomène soit connu depuis 1971 (Volkman), ce n’est que plus tard que le mécanisme a pu être mieux élucidé et que des développements thérapeutiques ont pu être envisagés.

L’angiogenèse tumorale, comme l’angiogenèse physiologique, commence par l’expression de facteurs de croissance, principalement le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), qui favorisent la formation de néovaisseaux. L’hypoxie est le déterminant principal de cette expression : elle attire les macrophages dans la tumeur et ces derniers sécrètent du VEGF (production qui est stimulée par les protéines impliquées dans le mécanisme de l’inflammation). Ces changements induits par la tumeur naissante dans le voisinage des microvaisseaux augmentent leur perméabilité, leur dilatation et leur tortuosité ; puis, des bourgeons de néovaisseaux se développent. Les étapes finales de la néovascularisation sont la formation d’une nouvelle membrane basale puis la stabilisation du néovaisseau.

L’angiogenèse est essentielle pour la croissance tumorale mais aussi pour l’envahissement métastatique : l’entrée des cellules tumorales dans la circulation sanguine est facilitée par la proximité entre la tumeur et le néovaisseau (dont la paroi fenêtrée est perméable) et par la présence de protéases qui dégradent les membranes basales.

Transformation cellulaire et tissulaire

Les caractéristiques principales d’une cellule cancéreuse sont les suivantes :

– une capacité de croissance en excès : comme vu précédemment, il peut s’agir :

– d’une surexpression des récepteurs de facteurs de croissance ;

– d’un échappement aux mécanismes de régulation de la croissance cellulaire, c’est-à-dire d’un échappement à l’apoptose (ou suicide cellulaire, quand une anomalie du génome est détectée lors de la mitose) ou aux mécanismes d’immunosurveillance ;

– la capacité de se diviser de façon illimitée :

– par échappement aux phénomènes de sénescence cellulaire (« immortalité ») ;

– par l’induction de la néoangiogenèse ;

– par le pouvoir d’invasion et de dissémination à distance.

Le bel agencement décrit au chapitre 3 peut donc être mis à mal ! Les mécanismes qui règlent l’harmonie et la régulation de la croissance cellulaire, les mécanismes qui coordonnent le renouvellement, le remplacement des tissus de l’organisme sont bousculés. Ainsi, à l’opposé d’une cellule normale qui ne se multiplie qu’un nombre limité de fois et uniquement dans le but de renouveler ou remplacer des cellules détruites, la cellule cancéreuse a une prolifération illimitée, désordonnée, qui ne permet pas de reproduire l’architecture normale du tissu. Enfin, la cellule cancéreuse provoque la formation de nouveaux vaisseaux (angiogenèse tumorale) qui vont lui permettre de recevoir l’oxygène et les nutriments indispensables à sa survie et/ou à sa prolifération dans un nouvel organe où elle va former des métastases.