Les axes thérapeutiques

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Les axes thérapeutiques



COMPRENDRE


Les traitements reposent, comme en cancérologie, sur l’utilisation de combinaisons de chimiothérapies, associées ou non à de l’immunothérapie, des thérapeutiques dites ciblées, et plus rarement la radiothérapie. La chirurgie n’est ici pas ou peu employée (en dehors de la biopsie diagnostique). Comme la maladie atteint le tissu hématopoïétique, lieu de la formation des éléments du sang, le recours à la chimiothérapie est le traitement privilégié mais nécessite, pour les pathologies lourdes comme les leucémies aiguës, un transfert dans des structures spécialisées d’hématologie (soins intensifs d’hématologie). La transfusion, la greffe de cellules souches hématopoïétiques, l’utilisation des facteurs de croissance (G-CSF et EPO) sont des thérapeutiques spécifiques présentées dans ce chapitre.


Comme pour les cancers solides, la préparation du patient est organique, sociale et psychologique (voir le chapitre 7). Dès le début de sa prise en charge, les soins de support sont instaurés et la prise en charge thérapeutique est définie en accord avec le patient, sur la base de l’avis rendu en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) et après remise au patient d’un plan personnalisé de soins (PPS), si possible lors d’une consultation d’annonce.



CHIMIOTHÉRAPIE


La chimiothérapie est un traitement systémique qui diffuse dans tout l’organisme et qui constitue, de ce fait, la base du traitement des hémopathies, maladies chimiosensibles. Les principes généraux de la chimiothérapie ayant été vus en première partie de cet ouvrage, ne sont rappelés ici que les principales classes de médicaments utilisés préférentiellement en hématologie, à savoir, les agents alkylants, les antimétabolites, les inhibiteurs des topoisomérases et les poisons du fuseau mitotique.


Il est habituel d’associer plusieurs médicaments cytotoxiques en cures répétées, afin de maximiser l’activité antitumorale et d’exploiter les différents mécanismes d’actions cytotoxiques.


Pour le traitement des leucémies aiguës, on distingue trois phases de traitement :









THÉRAPEUTIQUES CIBLÉES


Trois médicaments sont principalement utilisés.



image Inhibiteurs de tyrosine kinase


Ces médicaments ont été développés dans les années 2000 dans le cadre de la prise en charge thérapeutique de la leucémie myéloïde chronique (LMC). Ils constituent un des premiers exemples de thérapie ciblée développée en hématologie. Leur développement a transformé la prise en charge des patients atteints de LMC, en ne réservant l’indication d’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques qu’aux exceptionnels cas de patients réfractaires ou en transformation aiguë. Ils sont également utilisés dans le traitement des LAL Ph1 en combinaison avec la chimiothérapie.


On distingue des inhibiteurs de tyrosine kinase de première génération et ceux de deuxième génération. Leur place respective dans l’arsenal thérapeutique de la LMC est déterminée en fonction de l’évaluation de la réponse au traitement (rémission hématologique, cytogénétique et moléculaire) et en fonction d’un certain timing :



Ces traitements doivent être administrés sur des périodes très prolongées même chez les patients en rémission moléculaire. Des essais sont en cours afin de déterminer chez quels patients le traitement peut être arrêté, quitte à être repris en cas de réapparition du transcrit de fusion bcr-abl en PCR.




image Immunomodulateurs



image Thalidomide

Il a été introduit dans l’arsenal thérapeutique du myélome dans les années 2000. Ce médicament, à l’origine d’une tératogénicité majeure ayant conduit à son interdiction, constitue une approche thérapeutique très intéressante du fait de son action antiangiogénique. Les premiers résultats en rattrapage du myélome ont montré de bons résultats, conduisant à son introduction dans les protocoles de première ligne thérapeutique.


Le facteur limitant de son utilisation est la survenue d’une neuropathie sensitivomotrice pouvant être douloureuse et conduisant à l’arrêt du traitement. Par ailleurs, les patients en âge de procréer doivent signer un engagement de contraception et un consentement au traitement. Son administration, comme les autres immunomodulateurs, fait l’objet d’une surveillance dans le cadre d’un plan de gestion des risques imposé par les tutelles. Les autres complications sont une somnolence, une constipation, une majoration du risque thromboembolique conduisant à l’administration systématique d’un traitement préventif, soit antiagrégant (Aspirine à faible dose) soit anticoagulant (héparine de bas poids moléculaire : HBPM, à dose préventive).



image Lénalidomide (Revlimid)

C’est un immunomodulateur de seconde génération. Sa toxicité est principalement hématologique (divers dosages sont disponibles) et il est plutôt actuellement utilisé en rechute dans le myélome. Compte tenu de son élimination rénale, la posologie doit être adaptée en cas d’insuffisance rénale. Ce médicament est également proposé dans le traitement de certaines myélodysplasies (syndromes myélodysplasiques 5q–) avec une très bonne efficacité.


Comme la thalidomide, il fait l’objet d’un plan de gestion des risques du fait de sa tératogénicité potentielle. Son administration est orale par cures de vingt et un jours suivis d’une semaine sans traitement.


D’autres immunomodulateurs sont en cours de développement, notamment le pomalidomide (Pomalyst) qui fait l’objet aujourd’hui d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) dans le traitement du myélome multiple.



INTERFÉRON α


Les interférons sont des protéines produites normalement par les macrophages et certains lymphocytes. Ils ont pour rôle de défendre l’organisme des agents pathogènes (forte action antivirale) et cellules tumorales en produisant les protéines nécessaires à la fonction immunitaire mais aussi antiproliférative. Il est possible de synthétiser l’interféron pour l’utiliser comme médicament. Son action est double : il empêche la multiplication des cellules tumorales et stimule les cellules saines du système immunitaire afin qu’elles contribuent à éliminer les cellules tumorales.


Ils sont donc utilisés comme médicaments anti-infectieux (hépatite C) et aussi anti-oncogènes en combinaison avec la chimiothérapie et/ou la radiothérapie. Les effets indésirables sont digestifs (nausées, vomissements, diarrhées), neurologiques (somnolence, confusion, fatigabilité, dépression), hématologique (granulopénie, thrombopénie), et il apparaît un syndrome pseudogrippal. Ils ne sont quasi plus utilisés en onco-hématologie en dehors de la LMC (en combinaison avec les inhibiteurs de tyrosine kinase) sous leur forme retard (forme pégylée).




ANTICORPS MONOCLONAUX


Les plasmocytes, cellules B les plus matures de l’organisme, sont des globules blancs spécialisés dans la fabrication des anticorps. Chacune de ces cellules produit un anticorps précis qui agit de façon spécifique contre un antigène particulier présent à la surface d’une cellule. Grâce aux techniques de laboratoire, il est aujourd’hui possible de produire de grandes quantités d’un anticorps très spécifique, appelé anticorps monoclonal (ou Mab, Monoclonal Antibody). Ces anticorps sont produits par génie génétique et sont en général d’origine murine. Ils peuvent être chimériques (-ximab), humanisés (-zumab) ou complètement humains (-mumab).


Les anticorps monoclonaux sont dirigés contre un antigène précis et permettent la destruction de la cellule qui le porte, avec des effets secondaires en général peu importants (type frissons, état fébrile), mais, parfois, une réaction anaphylactique est observée : leur administration doit donc faire l’objet d’une surveillance étroite et une prémédication systématique avec des corticoïdes et un antihistaminique est nécessaire. La première perfusion de ces anticorps monoclonaux doit être réalisée très lentement. Les perfusions ultérieures peuvent être réalisées plus rapidement en cas d’absence de réaction allergique lors de la première perfusion, mais jamais en moins de 2 heures.


Certaines formes en vue d’administrations sous-cutanées sont déjà disponibles ou sont en cours de développement afin d’en simplifier l’administration et de diminuer les effets secondaires potentiels.



image Exemples :



• en hématologie, le rituximab (Mabthera) est un anticorps monoclonal dirigé contre l’antigène CD20 présent à la surface des lymphocytes B normaux et tumoraux. Le CD20 joue un rôle dans l’activation, la prolifération et la différenciation des lymphocytes B. Le rituximab cible à la fois les cellules saines portant l’antigène CD20 et les cellules cancéreuses ; en revanche, les lymphocytes B immatures ne possèdant pas encore l’antigène CD20, ils ne sont pas affectés par l’action de ce médicament : une fois le traitement terminé, la population de lymphocytes B est donc régénérée66. Toutefois, l’administration prolongée de ce médicament peut conduire à observer un déficit immunitaire secondaire avec hypogammaglobulinémie, responsable quelquefois d’infections à répétition, conduisant à l’administration de perfusions mensuelles d’immunoglobulines polyvalentes. Le rituximab est prescrit dans les lymphomes folliculaires B et diffus à grandes cellules B, en combinaison avec la chimiothérapie, afin de détruire les cellules lymphomateuses. Il peut aussi être utilisé dans le traitement de la LLC et en traitement de maintenance en monothérapie dans les lymphomes folliculaires après le traitement initial (administration tous les deux ou trois mois pendant deux ans) ;


• d’autres anticorps monoclonaux apparaissent progressivement : l’anti-CD33 (Mylotarg) pour la LAM, l’anti-CD52 (Mabcampath) pour la LLC (avec del17p), l’anti-CD30 (brentuximab) dans la MDH, le nouvel anti-CD20 (ofatumumab, Arzerra) dans les LLC en rechute ;


• certains de ces anticorps monoclonaux peuvent être combinés avec un isotope radioactif afin de combiner les deux thérapeutiques : il s’agit de la radio-immunothérapie (par exemple, le Zevalin est un anti-CD20 radiomarqué utilisé dans le traitement de certains lymphomes).


66Livret « Comprendre les lymphomes » réalisé par l’Association France Lymphome Espoir en partenariat avec l’INCa, septembre 2011.



GREFFE DE CELLULES SOUCHES HÉMATOPOÏÉTIQUES


On distingue deux types de greffes de cellules souches hématopoïétiques (CSH).


L’une consiste à réinjecter les cellules souches périphériques prélevées sur le patient lui-même : il s’agit d’une greffe autologue. Dans ce cas, ce « support cellulaire » ne sert qu’à diminuer la toxicité hématologique de la chimiothérapie intensive prescrite dans le cadre du traitement du patient. Il n’y a aucun conflit immunologique.


L’autre technique est une allogreffe : le greffon provient alors d’un autre individu — choisi dans la fratrie du patient s’il existe un donneur HLA compatible, on parle alors de greffe géno-identique ; soit dans un fichier de donneurs volontaires, on parle alors de greffe phéno-identique — : il est donc étranger à l’organisme du receveur et peut induire soit une réaction de rejet (qui est exceptionnelle aujourd’hui) soit une réaction du greffon contre l’hôte liée aux antigènes mineurs d’histocompatibilité (GVHD, Graft Versus Host Disease), réaction qui est en fait corrélée à l’effet antitumoral de la greffe allogénique. Il s’agit d’un authentique traitement d’immunothérapie qui a un véritable effet antitumoral (d’où le nom donné parfois d’effet GVL, Graft Versus Leukemia) et qui contribue à la guérison potentielle du patient.



image Autogreffe de cellules souches hématopoïétiques


L’autogreffe est un support cellulaire, c’est-à-dire qu’elle permet de réaliser une chimiothérapie intensive ayant une forte toxicité hématologique et de compenser partiellement cette toxicité létale en transfusant secondairement les cellules souches prélevées. Elle n’a donc aucune efficacité sur l’hémopathie. Elle permet de réaliser un traitement hautement hématotoxique, ce qui peut contribuer à diminuer la résistance tumorale à la chimiothérapie et détruire toutes les cellules tumorales. Cependant, le risque théorique de réinjecter des cellules tumorales, bien que probablement très faible et non quantifiable, existe, surtout lorsque la maladie a un tropisme pour la moelle osseuse et/ou qu’il existe un envahissement médullaire. L’évolution technique permet de réduire ce risque en améliorant le procédé de prélèvement puisqu’il est possible de sélectionner les cellules souches CD34+ par immuno-sélection et de décontaminer le greffon. Cependant, ces techniques de sélection positive des CD34+ n’ont pas montré de bénéfice en termes de rechute et, au contraire, ont montré un effet délétère sur la reconstitution immune des patients greffés, qui est très retardée. Ces techniques sont donc abandonnées en routine aujourd’hui.



image Préparation du patient

Dans un premier temps, il est nécessaire d’augmenter le nombre de cellules souches circulantes dans le sang périphérique. C’est la mobilisation. Cette étape consiste à administrer une chimiothérapie aplasiante, dite de mobilisation, et d’utiliser ensuite un facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) permettant une sortie d’aplasie avec une re-circulation conséquente de cellules souches exprimant le CD34 (progéniteurs hématopoïétiques). La mobilisation des cellules souches hématopoïétiques autologues peut aussi être assurée par l’administration de cinq à six jours de G-CSF à la dose de 10 μg/kg par jour permettant de multiplier jusqu’à un facteur 10 les cellules souches hématopoïétiques circulantes. Cette étape de mobilisation peut se solder par un échec dans environ 10 à 15 % des cas selon la pathologie du patient et ses antécédents thérapeutiques. D’autres cytokines ont été utilisées pour mobiliser les cellules souches hématopoïétiques (Stem Cell Factor, SCF, par exemple) et récemment une molécule avec un mode d’action original permet de « rattraper » les patients en échec de mobilisation. Il s’agit du plerixafor (Mozobil), produit qui détache les cellules souches hématopoïétiques du stroma médullaire, qui peut donc être utilisé en recours.


En cas de succès de la mobilisation, les cellules sont recueillies par cytaphérèse et le greffon obtenu est cryoconservé avec un cryoprotecteur (DMSO, diméthylsulfoxyde) dans l’azote liquide dans l’attente de la greffe.


Le patient reçoit alors une chimiothérapie intensive de conditionnement avec des doses cinq à dix fois plus importantes qu’une chimiothérapie conventionnelle. Cette chimiothérapie vise à éradiquer l’ensemble des cellules malignes résiduelles, sans se préoccuper de la toxicité hématologique. Elle peut être associée à une irradiation corporelle totale (TBI) selon le schéma de conditionnement retenu. Cette approche est toujours réalisée en fin de traitement alors que la maladie est le moins détectable possible voire si le patient est déjà en rémission complète de son hémopathie.


Avant de débuter le traitement intensif, un bilan est réalisé systématiquement, à la recherche de foyers infectieux potentiels (odontologique, ORL, pulmonaire) et de contre-indications viscérales à l’intensification (insuffisance cardiaque, évaluation pulmonaire avec épreuves fonctionnelles respiratoires, par exemple selon le type de chimiothérapie). Les problèmes infectieux doivent impérativement être résolus avant de débuter le traitement.




image Complications post-greffe

Les complications sont celles induites par l’aplasie et les toxicités de la chimiothérapie intensive, notamment (voir chapitre 8) :



La greffe étant autologue, il n’y a pas de complication d’incompatibilité receveur/donneur.



image Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques


L’allogreffe par l’utilisation d’un greffon étranger va induire une réaction immunologique qui peut se manifester par une réaction du greffon contre l’hôte (GVH, Graft Versus Host) donc du greffon contre la leucémie ou le lymphome (effet GVL, Graft Versus Leukemia), ou exceptionnellement par un rejet (qui correspond à une « non-prise » du greffon). C’est donc cet effet immunologique qui fait l’intérêt de ce traitement, qui reste par ailleurs fortement empreint d’une morbi-mortalité du fait même de la réaction du greffon contre l’hôte.




image Greffe

Le conditionnement du receveur est à base de chimiothérapie, associée éventuellement à une radiothérapie corporelle totale (TBI, Total Body Irradiation). Il est aplasiant et très immunosuppresseur : il requiert que le patient soit en chambre dite « protégée », avec flux laminaire, et que des précautions d’isolement protecteur soient mises en place. L’aplasie dure deux ou trois semaines et, pendant cette période, l’immunosuppression profonde et la pancytopénie nécessitent des soins intensifs reposant sur les transfusions de produits sanguins irradiés et des traitements lourds contre les infections.


La transfusion du greffon est réalisée. Est débuté en même temps un traitement immunosuppresseur (utilisant notamment la ciclosporine) visant à limiter la réaction du greffon contre l’hôte.


Les cellules souches peuvent provenir de la moelle osseuse à partir de ponctions multiples de la moelle dans les crêtes iliaques du donneur, sous anesthésie générale. Les cellules souches périphériques (CSP) peuvent être prélevées par cytaphérèse après leur mobilisation par un facteur de croissance, le G-CSF (ce qui constitue la majorité des cas aujourd’hui pour les patients adultes).


Enfin, une autre source est possible : le sang du cordon ombilical (mais la quantité de cellules est limitée) ; ce type de greffe est destiné actuellement essentiellement aux enfants et éventuellement aux adultes de petit poids. Dans ce contexte particulier, la compatibilité HLA peut être moins complète que pour les autres sources de cellules souches hématopoïétiques. De plus, des protocoles utilisant la combinaison de plusieurs sangs de cordon (deux) sont en cours d’évaluation chez l’adulte. Des banques de sang de cordons ont donc été créées au niveau national pour assurer le prélèvement et la conservation de ces cellules dans des conditions conformes.


Historiquement, l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques était réservée aux patients jeunes (avant 45 ans), du fait des risques liés à la procédure (les conditionnements utilisés pour l’allogreffe étaient dits myélo-ablatifs). Le développement, depuis une dizaine d’années, de conditionnements peu myélotoxiques mais très immunosuppresseurs, afin que la greffe prenne, a permis d’élargir les indications aux patients plus âgés (en pratique jusqu’à 65 ans), transformant ainsi leur prise en charge, en leur proposant un traitement curateur de leur pathologie hématologique. On parle alors de greffe à conditionnement atténué (ou RIC, Reduced Intensity Conditionning regimens). Dans ce cas, la chimère donneur s’installe progressivement et l’immunosuppression peut être levée plus rapidement. De même, des injections de lymphocytes du donneur (DLI, Donor Lymphocyte Injection) peuvent éventuellement être utilisées après afin de réinduire un effet GVL en cas de rechute.



image Complications

Plusieurs complications sont à distinguer :




image Aplasie médullaire

Sa durée est prolongée, quinze à quarante jours, durant lesquels le patient reste en isolement protecteur car il est fortement exposé aux risques infectieux.


L’infection provient majoritairement de la propre flore intestinale du patient et de la flore oropharyngée, d’où l’intérêt de la préparation buccale avant la greffe et de l’éradication des foyers infectieux. Pendant la greffe, la prévention est poursuivie par des bains de bouche et une décontamination digestive.


Les infections à partir de l’environnement sont prévenues par l’isolement protecteur.


Toute fièvre durant l’aplasie impose un traitement antibiotique probabiliste à large spectre (antibiothérapie dite empirique).


Les infections opportunistes sont possibles ;



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Aug 7, 2017 | Posted by in GÉNÉRAL | Comments Off on Les axes thérapeutiques

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