La perte neuronale est difficilement quantifiable sur une coupe microscopique de cerveau. Tout un ensemble de neurones disposés dans un même axe perpendiculaire à la surface du cortex serait perdu en même temps. Ce modèle de disparition en colonne implique une diminution globale de la surface du cortex cérébral mais pas une diminution de la densité en neurones par gramme de cortex. La perte des neurones pourrait être compensée par l’augmentation du volume des cellules de soutien adjacentes : les astrocytes, réalisant la lésion dite « gliose astrocytaire ». Elle entraînerait également l’activation des effecteurs de l’immunité quiescents dans le cerveau : les cellules microgliales [1].

Dans l’hippocampe, les différents secteurs de la couche des cellules pyramidales sont atteints, de même que le gyrus denté, le subiculum et le cortex transentorhinal et entorhinal. Le cortex transentorhinal et entorhinal est une zone de transition du cortex temporal interne, intercalée entre l’hippocampe, zone très archaïque dans son architecture (trois couches microscopiques seulement) et le néocortex, correspondant à l’organisation la plus élaborée de notre cortex cérébral (six couches continues). Dans ce cortex se mettent progressivement en place les trois couches supplémentaires, discontinues puis continues.

Au cours du vieillissement apparaissent dans le cytoplasme de neurones des filaments non branchés, de 20nm de diamètre, d’aspect hélicoïdal (paired helicoidal filaments ou PHF). Ce sont des fibrilles colorées par des sels d’argent, décrites à la toute fin du XIX^e siècle par des histologistes ayant eu la curiosité d’appliquer des techniques de révélation photographique à des coupes de tissus cérébraux. On décrit trois stades à ces fibrilles intraneuronales : un stade précoce où les fibrilles sont peu colorables mais détectées par la microscopie électronique et l’immunohistochimie² (prédégénérescence neurofibrillaire), un stade mature correspondant à la présence de fibrilles abondantes dans le corps cellulaire du neurone (dégénérescence neurofibrillaire) et un stade très tardif auquel le neurone est mort et laisse place à un dépôt extracellulaire (fantôme neuronal).

Les dépôts d’Aβ se concentrent également dans la paroi de vaisseaux, en particulier des petites artères des méninges et du cortex cérébral. S’ils sont abondants, ces dépôts peuvent entraîner des complications vasculaires et sont associés à une condition pathologique, indépendante ou associée à la maladie d’Alzheimer : l’angiopathie amyloïde (figure 2.2).

Le vieillissement s’accompagne de nombreuses modifications qui vont faciliter la survenue de maladies neurodégénératives. Le stress oxydant est sans doute le plus connu. L’augmentation d’espèces radicalaires³ et la difficulté à les éliminer est une constante du vieillissement. Ce stress oxydant s’accompagne souvent de phénomènes inflammatoires. Ils vont agir sur les protéines du cytosquelette, les lipides et l’ADN. Les modifications des protéines du cytosquelette vont avoir des répercussions sur le transport des neurotransmetteurs et des neurotrophines. Il va se produire des réactions en cascade sur des phénomènes de vasomotricité et de débit sanguin cérébral affectant l’apport de glucose au cerveau. Le déficit de certaines neurotrophines comme le Nerve Growth Factor peut affecter le fonctionnement des neurones cholinergiques. Enfin, la réparation de l’ADN et l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique sont perturbées par ces processus inflammatoires et oxydants. La diminution de la réponse immunitaire et cette perméabilité accrue à diverses substances vers le cerveau ne sont pas favorables à un fonctionnement optimal et faciliteront l’apparition de lésions cérébrales plus sévères.