13. Item 116 – Maladies auto-immunes. Aspects épidémiologiques, diagnostiques et principes de traitement
ECN
◗ Expliquer l’épidémiologie, les facteurs favorisants et l’évolution des principales pathologies auto-immunes d’organes et systémiques.
◗ Interpréter les anomalies biologiques les plus fréquentes observées au cours des pathologies auto-immunes.
◗ Argumenter les principes du traitement et de la surveillance au long cours d’une maladie auto-immune.
Cofer
◗ Définir le concept d’auto-immunité et les principes généraux de la pathogénie auto-immune (interaction hérédité-environnement).
◗ Connaître la classification des maladies auto-immunes systémiques (ou non spécifiques d’organe) et localisées (ou spécifiques d’organe).
◗ Connaître la démarche diagnostique logique pour la prescription et l’interprétation des différents sous-types d’anticorps antinucléaires utiles au diagnostic des différentes maladies systémiques auto-immunes.
◗ Connaître la définition d’une maladie auto-immune sévère justifiant un traitement agressif.
◗ Connaître les principes généraux de la prescription des traitements symptomatiques et des traitements immunomodulateurs (corticoïdes, immunosuppresseurs).
I. Définition du concept d’auto-immunité
L’ Auto-immunitéauto-immunité est la rupture des mécanismes de tolérance qui conduit à l’action pathogène du système immunitaire vis-à-vis de constituants naturels de l’organisme et à l’apparition d’une Maladie auto-immune (dite de)maladie dite auto-immune.
A. Auto-immunité physiologique
L’auto-immunité est un phénomène naturel qui correspond à une Tolérancetolérance du Système immunitairesystème immunitaire. Il est constant. Il existe des lymphocytes B Autoréactifsautoréactifs qui répondent à des anticorps naturels de faible affinité et des lymphocytes T autoréactifs de faible affinité également. Il s’agit d’une auto-immunité physiologique qui régule l’homéostasie du système immunitaire. Elle permet d’éliminer la production de clone autoréactif ou la production d’autoanticorps.
Le système immunitaire a une fonction de reconnaissance de l’environnement exogène et endogène. Les Lymphocytes Blymphocytes B et les lymphocytes T sont programmés pour reconnaître spécifiquement des antigènes par un récepteur spécifique (BCR pour les lymphocytes B, TCR pour les Lymphocytes Tlymphocytes T). En théorie, compte tenu des réarrangements des différents gènes des BCR ou des TCR, le répertoire immunitaire est formé de 10 15 récepteurs. Cette grande richesse de répertoire explique que de nombreux récepteurs peuvent répondre et reconnaître des antigènes propres ou identiques à des molécules de l’organisme qui sont dénommés des Antigènes du soiantigènes du soi. Différents mécanismes de tolérance permettent au système immunitaire de se protéger contre ces clones autoréactifs, de les éliminer ou de les inactiver. Il existe trois types de tolérance :
• la Tolérancecentraletolérance centrale, qui correspond à l’éducation au niveau thymique des lymphocytes T et à l’éducation au niveau de la moelle osseuse des lymphocytes B. Cette tolérance centrale apparaît dès le stade embryonnaire et permet d’effectuer une Sélectionsélection, négative ou positive, qui va éliminer les clones autoréactifs (destruction cellulaire, modification des récepteurs de costimulation) ;
• la Tolérancepériphériquetolérance périphérique qui, elle, correspond à l’éducation, durant toute la vie, de la maturation des lymphocytes ; les clones autoagressifs vont être soit détruits (apoptose par délétion clonale), soit inactivés ( Anergieanergie clonale liée à l’absence de signaux de costimulation) ;
• des mécanismes d’immunorégulation complémentaires : production de Cytokinescytokines anti-inflammatoires, d’ Anticytokinesanticytokines et Réseau idiotypiqueréseau idiotypique (autoanticorps naturels, représentant 30 % environ des anticorps circulants).
B. Auto-immunité pathologique
L’ Auto-immunitéauto-immunité est physiologique mais le système de régulation de cette auto-immunité peut être défaillant. Apparaît alors une auto-immunité pathologique, autoagressive, qui va aboutir au déclenchement d’une maladie auto-immune, soit par la prolifération de lymphocytes B autoagressifs, soit par la prolifération de lymphocytes T autoagressifs de forte affinité. Ces maladies auto-immunes dépendent de facteurs immunogénétiques et de facteurs d’environnement.
1. Rôle du terrain immunogénétique
Le terrain immunogénétique est fondamental, comme le suggère le caractère familial fréquent des maladies auto-immunes. Il ne s’agit pas d’affections monogéniques et différents gènes sont candidats : gènes du système HLAHLA, gènes de la fraction du Complémentcomplément, gènes de Cytokinescytokines.
L’étude de l’expression différentielle de certains gènes au cours des maladies auto-immunes peut orienter la recherche de certains de ces gènes candidats. Ainsi, l’existence d’une « signature interféron » est remarquable au cours du lupus et du syndrome de Sjögren. Cette signature signifie qu’il existe au cours de ces deux affections une surexpression de gènes régulés par l’interféron. Cette observation rappelle également les manifestations auto-immunes induites par les traitements des hépatites virales par l’interféron α… La recherche de gènes de la voie interféron impliqués dans la susceptibilité génétique au lupus a mis en évidence le rôle de variants génétiques d’IRF5 (Interferon Regulatory Factor 5). Ce facteur semble également jouer un rôle dans le déterminisme génétique du syndrome de Sjögren, soulignant ainsi les similitudes importantes de la pathogénie du lupus et du syndrome de Sjögren.
2. Rôle des facteurs d’environnement
De nombreux facteurs exogènes interviennent à côté des facteurs génétiques : agents infectieux (en particulier les virus), agents toxiques, médicaments. Ces agents peuvent mimer des antigènes du soi (mimétisme moléculaire) ou modifier la réponse immunitaire de l’individu. Des facteurs neuroendocriniens jouent également un rôle important : hormones sexuelles, hormones stéroïdes, facteurs psychologiques.
II. Mécanismes lésionnels des maladies auto-immunes
Les lymphocytes T cytotoxiques (LT CD8) peuvent induire des lésions cellulaires par différents mécanismes de cytotoxicité (exocytose de molécules cytotoxiques, induction de l’apoptose de la cellule cible, etc.).
Les autoanticorps peuvent avoir un rôle pathogène par différents mécanismes :
• Cyto-toxicitécytotoxicité en présence du complément lors, par exemple, des anémies hémolytiques ;
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