31. Histamine et Antihistaminiques
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L’histamine, β imidazol éthylamine, est formée par décarboxylation de l’histidine sous l’action d’une histidine décarboxylase, dont le coenzyme est le phosphate de pyridoxal (vitamine B6). On trouve de l’histamine dans les aliments carnés avariés (poissons, pâtés, viandes faisandées). L’histamine traverse difficilement la barrière intestinale sauf quand elle est associée à d’autres amines de dégradation, putrescine et cadavérine. L’histamine est véhiculée dans le sang liée à une glycoprotéine et aux éléments figurés, à une concentration de 50μg/l.
L’histamine est largement distribuée dans le tissu pulmonaire, le tissu cutané, le tissu hépatique (de 20 à 50μg/g). Elle se trouve concentrée dans les granulations basophiles des mastocytes ou elle est combinée à l’héparine et à une protéine. Hors des mastocytes on trouve de l’histamine dans les neurones histaminergiques du cerveau, dans le tissu cutané humain, dans la muqueuse gastrique.
L’histamine est inactivée dans l’organisme par trois processus enzymatiques. Le premier est une désamination oxydative sous l’effet d’une diamineoxydase, l’histaminase, présente dans le rein, la muqueuse intestinale, les plaquettes sanguines et à un moindre degré dans le foie et les poumons. Au cours de la grossesse on constate une augmentation de l’activité histaminasique du placenta maternel. La réaction d’inactivation est:
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Il se forme de l’imidazolacétaldéhyde qui se transforme en acide imidazolacétique.
Le troisième mécanisme est une acétylation de la fonction amine primaire qui survient dans l’intestin sous l’influence d’enzymes microbiennes. Il se forme de l’acétyl-histamine.
RÔLE PHYSIOLOGIQUE
L’histamine serait un neuromédiateur de fibres histaminergiques situées dans l’hypothalamus. Elle jouerait un rôle dans le contrôle de la température corporelle et du niveau de vigilance. Elle intervient également dans le déclenchement des influx nociceptifs (douleur, prurit) et dans le mécanisme de vasodilatation par réflexe d’axone.
L’histamine stimule les cellules bordantes de la paroi gastrique, qui sécrètent l’acide chlorhydrique. Cette sécrétion est sous la dépendance de mécanorécepteurs et de l’activité du nerf pneumogastrique qui détermineraient la libération d’un polypeptide, la gastrine, qui elle-même libérerait l’histamine.
On a suggéré que l’histamine nouvellement formée favoriserait la multiplication cellulaire (développement embryonnaire, cicatrisation des plaies). L’histamine réglerait la microcirculation lors des lésions tissulaires.
ACTIONS PHARMACODYNAMIQUES
L’injection intraveineuse d’histamine entraîne une hypertension chez les herbivores, une hypotension chez les carnivores et l’homme. L’histamine induit une dilatation des vaisseaux cérébraux, provoquant ainsi des migraines. In vitro, l’histamine est vasoconstrictrice parce qu’elle amène une contraction des fibres lisses vasculaires. In vivo, l’histamine dilate les méta-artérioles et les sphincters précapillaires, contracte les veinules et produit une stase sanguine. Elle augmente la perméabilité des vaisseaux capillaires et permet ainsi une exsudation du plasma et la formation d’œdème. La fuite plasmatique entraîne une hémoconcentration et peut provoquer un collapsus vasculaire avec perte de conscience, caractéristique, appelé choc histaminique.
L’histamine induit une accélération cardiaque, retrouvée in vitro, par stimulation de l’adénylcyclase et augmentation de l’AMP cyclique. En augmentant la perméabilité de la membrane cardiaque à l’égard du sodium, l’histamine peut précipiter la fibrillation.
Injectée dans le derme, l’histamine provoque une réaction vasculaire typique appelée triade de Lewis: au point d’injection apparaît une teinte rouge qui atteint son maximum en une minute; autour se développe un érythème plus clair et plus étendu qui progresse lentement en un contour irrégulier; une boule d’œdème forme en une minute et demie un renflement plus pâle (capillaires collabés). La première composante de la triade est une vasodilatation directe, la seconde une vasodilatation par réflexe d’axone, la troisième une transsudation plasmatique.
L’histamine provoque une bronchoconstriction mortelle chez le cobaye, qu’elle soit administrée par voie intraveineuse ou en aérosol. Chez l’homme la bronchoconstriction est plus discrète sauf chez certains individus prédisposés (asthmatiques). La constriction bronchique est compliquée d’œdème de la glotte.
Sur l’intestin, on observe une contracture puissante, mise en évidence sur l’iléon isolé de cobaye.
Sous l’influence de l’histamine, l’utérus de cobaye se contracte, l’utérus de ratte se relâche. L’utérus humain est moins sensible.
L’histamine est excitoganglionnaire et détermine la sécrétion d’adrénaline par la médullosurrénale.
RÉCEPTEURS DE L’HISTAMINE
L’action de l’histamine est attribuée à l’activation de deux types de récepteurs: les récepteurs H1, les récepteurs H2. Les récepteurs H1 sont couplés à une protéine Gq, les récepteurs H2 à une protéine Gs. Les récepteurs H1 se trouveraient dans les bronches, l’intestin, les glandes salivaires, la médullosurrénale, les récepteurs H2 dans le cœur, la paroi gastrique, les mastocytes et les leucocytes basophiles. Les deux types de récepteurs se rencontreraient dans le système nerveux central, les vaisseaux et la paroi de capillaires (tableau 31.I). Les récepteurs H1 seraient sensibles à l’histamine en conformation trans, la distance entre l’azote de la fonction amine primaire et l’un des azotes du cycle imidazole étant de 4,55 angströms, et ils seraient activés par la méthyl-2 histamine (fig. 31.1). Les récepteurs H2 seraient sensibles à l’histamine en conformation gauche, la distance entre les deux azotes étant de 3,6 angströms, et ils seraient activés par la méthyl-4 histamine. La diméthylaminopropylisothiourée ou dimaprit est un agoniste H2. L’histamine serait un agoniste H2 à l’égard de l’adénylcyclase productrice d’AMP cyclique.
| Cœur | Effet chronotrope + Effet inotrope + Effet dromotrope – Stimulation AMPc | H2 H2 H2 H2 |
| Vaisseaux | Dilatation Augmentation de la perméabilité capillaire | H1 et H2 H1 et H2 |
| Bronches | Contractions | H1 |
| Estomac | Sécrétion acide Stimulation AMPc Ulcère expérimental | H2 H2 H2 |
| Intestin | Contraction | H1 |
| Médullosurrénale | Sécrétion | H1 |
| Glandes salivaires | Sécrétion | H1 |
| Système nerveaux | Stimulation AMPc | H1, et H2 |
| central | Hypothermie Vomissements Sécrétion de la Vasopressine | H1, et H2 H1, et H2 H1, et H2 |
| Mastocytes | Inhibition | H2 |
| et basophiles | de la libération d’histamine |
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| Fig. 31.1 Configuration des agonistes H1 et H2. |
L’activation des récepteurs H1 entraîne la contraction de l’iléon de cobaye, la contraction des bronches, la sécrétion salivaire, la sécrétion de la médullosurrénale. L’activation des récepteurs H2 induit la tachycardie de l’oreillette de cobaye, la sécrétion de suc gastrique par l’estomac, l’inhibition des contractions de l’utérus de ratte déterminées par stimulation électrique.
Nous devons à Ash et Schild, 1966, la notion des deux types de récepteurs histaminiques. Les récepteurs H1 sont bloqués par les antihistaminiques, dits classiques, dérivés de l’éthylène-diamine, les récepteurs H2 sont bloqués par des dérivés de l’imidazole et de la thiourée.
Au niveau central la clonidine serait douée des propriétés agonistes H2 alors que l’imipramine, l’amitriptyline, la doxépine, antidépresseurs seraient des antagonistes H2.
L’antagoniste est le thiopéramide. Les récepteurs H3 dans le cerveau sont des autorécepteurs présynaptiques et des hétérorécepteurs inhibiteurs de la libération de la sérotonine et de la noradrénaline.
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LIBÉRATION DANS LE CHOC ANAPHYLACTIQUE
L’histamine des tissus et des mastocytes est soustraite aux processus cataboliques et ne possède pas d’action. Sa libération brutale est déclenchée par une réaction antigène-anticorps ou par certains produits chimiques ou médicaments comme la D-tubocurarine. Elle entraîne une hypotension, une vasodilatation cutanée, une accélération cardiaque, un bronchospasme, une contracture intestinale.
La réaction antigène-anticorps est provoquée par administration répétée de substances anaphylactogènes. Celles-ci sont des protéines ou des polypeptides contenus dans le blanc d’œuf, les crustacés, les pollens, les poussières, les fruits (fraises). Plusieurs médicaments peuvent déterminer une réaction anaphylactique: les sérums et vaccins, les peptides (pénicillines), les substances susceptibles de se combiner aux protéines (quinines). La réaction anaphylactique s’observe par répétition des doses, à la 2e ou à la 3e injection. Les chocs anaphylactiques sont variables d’une espèce à l’autre: bronchospasme chez le cobaye, collapsus cardiaque chez le chien et l’homme. D’autres substances que l’histamine sont libérées au cours du choc anaphylactique: sérotonine, bradykinine, slow reacting substance (SRS), héparine, cytokines.
Le phénomène d’histaminolibération a fait l’objet de plusieurs hypothèses: l’antigène agirait en inhibant une antiprotéase activant ainsi une protéase qui lyserait les protéines des mastocytes; une lécithinase serait à l’origine de la libération de l’histamine.
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