32. Eicosanoïdes
Les prostaglandines sont des acides gras en C 20, à structure particulière. Elles présentent dans leur formule un cycle pentagonal qui provient de la cyclisation partielle de l’acide arachidonique ou de l’acide gammalinolénique.
La cyclisation est induite par un système enzymatique dénommé cyclo-oxygénase. On reconnaît deux isoformes de la cyclo-oxygénase, la cyclo-oxygénase 1 (COX1) constitutive et la cyclo-oxygénase 2 (COX2) inductible par les cytokines, inhibée par les glucocorticoïdes. Les prostaglandines possèdent des propriétés hypotensives, contracturantes des fibres lisses, anticonceptionnelles. Elles agissent sur l’agrégation des plaquettes sanguines. Certaines de leurs actions sont antagonisées par les anti-inflammatoires.
La prostacycline et les thromboxanes dérivent de l’acide arachidonique comme les prostaglandines. La prostacycline empêche l’agrégation plaquettaire, le thromboxane la favorise.
Leur biosynthése est la suivante :
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Les leucotriènes sont des acides gras hydroxylés insaturés qui dérivent de l’acide arachidonique sous l’influence d’une enzyme oxydante dite lipoxygénase. Celleci oxyde l’acide arachidonique en acide 5 hydroperoxyeicosatétraénoique (5 HPETE). Les leucotriènes sont des agents de l’inflammation et des contracturants des fibres lisses.
L’acide arachidonique est libéré des phospholipides membranaires sous l’influence de la phospholipase A2 activée, au cours de l’inflammation, par des stimuli chimiques ou mécaniques.
PROSTAGLANDINES
Le liquide séminal humain est doué de propriétés contracturantes des fibres lisses; il est aussi hypotenseur. Ces actions sont dues à un acide liposoluble (VonEuler, 1934). En 1960, Bergström isole deux acides gras sécrétés par la prostate, l’un est soluble dans l’éther (prostaglandine E), l’autre dans un tampon phosphate (prostaglandine F). Par la suite on isole des prostaglandines de la paroi intestinale, de l’iris de mouton, des lipides du cerveau, etc.
Nomenclature succincte
Les prostaglandines (PG) dérivent de l’acide prostanoïque.
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Elles sont classées en six séries A, B, C, D, E, F.
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Variété 1: double liaison en 13-14.
Variété 2: doubles liaisons en 13-14 et 5-6.
Variété 3: doubles liaisons en 13-14, 5-6 et 17-18.
Toutes les prostaglandines comportent un hydroxyle en 15 sous le plan de la molécule.
Les prostaglandines les plus étudiées sont les PGE2 et les PGF2.α
Biosynthèse et biotransformation
Les prostaglandines sont synthétisées par les membranes cellulaires de nombreux tissus dont l’iris, l’intestin, le cerveau, à partir d’acide arachidonique (eicosatétraénoïque) et d’acide gamma linolénique (eicosatriénoïque). Le premier conduit aux prostaglandines E2 et F2, le second aux prostaglandines E1 et F1. Au cours de la synthèse on observe l’incorporation d’oxygène dans la molécule, la cyclisation entre les carbones 8–12, la formation d’un endoperoxyde en 9–1 1 et d’un peroxyde en 15. L’enzyme responsable de la cyclisation a reçu le nom de cycloxygènase.
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L’endoperoxyde se transforme en prostaglandines. Ces transformations ont lieu sous l’influence d’un système enzymatique appelé prostaglandine synthétase dont l’activité est bloquée par un acide gras à triple liaison; l’acide eicosatétraynoïque.
Les prostaglandines sont très vite captées par le poumon, le foie et le rein. Elles ne circulent pas avec le sang. Leur concentration est de l’ordre du nanogramme par gramme de tissu sauf dans le liquide séminal où elle varie du microgramme par millilitre ou dixième de milligramme par millilitre.
Les prostaglandines subissent la β- oxydation et l’oméga oxydation des acides gras. De plus l’hydroxyle en 15 est oxydé par une hydroxy-15 prostaglandine déshydrogénase, présente dans le poumon, la rate, le rein, qui est inhibée par des méthyl-15 prostaglandines synthétiques.
La prostaglandine A est métabolisée par un prostaglandine réductase qui se trouve dans la rate, le rein, le foie, l’intestin grêle, le tissu adipeux.
Après injection à l’homme de prostaglandine E2 on a trouvé dans l’urine le métabolite suivant:
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Les prostaglandines peuvent être transformées d’une série à l’autre. Ainsi la réduction de la fonction cétone des prostaglandines E conduit aux prostaglandines F.
Propriétés pharmacodynamiques
Action sur le système nerveux central
Les prostaglandines seraient des neurotransmetteurs car on en trouve dans le tissu cérébral, le tissu médullaire, le liquide céphalo-rachidien. Injectées par voie intracérébrale, elles provoquent d’importantes modifications de l’électroencéphalogramme. Les PGE1 et PGE2 agiraient sur l’hypothalamus comme médiateur de l’hyperthermie. L’injection intracérébrale de pyrogènes augmente le taux de PGE dans le liquide céphalo-rachidien qui passe de 1 à 10ng/mL à 4 à 35ng/mL tandis que la température corporelle croît. L’aspirine qui est antipyrétique inhibe la synthèse des prostaglandines.
La prostaglandine E2 détermine une hyperalgie par activation des récepteurs situés sur les terminaisons nerveuses des protoneurones bipolaires situés dans la racine postérieure de la moelle (voir p. 123).
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