Elles ont lieu surtout dans le foie et parfois dans différents autres tissus (poumons, reins, sang…). Ces transformations dépendent de la formule chimique du médicament et sont des réactions très variées : oxydation, réduction, hydrolyse, ou conjugaison du médicament à des molécules qui le rendent hydrosoluble, facilitant ainsi son élimination urinaire ou biliaire sous forme inactive. Cette transformation des médicaments peut conduire à des dérivés aux effets pharmacologiques et toxiques diminués (il y a inactivation du médicament) ou augmentés (il y a activation du médicament).

Certains médicaments sont des précurseurs inactifs qui se transforment dans l’organisme en molécule active : l’antidépresseur imipramine est actif après transformation en déméthylimipramine, l’antiparkinsonien dopa est actif après transformation en dopamine, l’anti-inflammatoire phénylbutazone est actif après transformation en oxyphénylbutazone, la vitamine D est active après transformation en dérivé dihydroxylé, etc.

De même, les médicaments appelés prodrogues sont des dérivés inactifs obtenus par combinaison d’un médicament avec une molécule qui l’inactive : dans l’organisme le médicament est libéré. Les prodrogues permettent d’améliorer les conditions d’utilisation de certains médicaments ; on peut citer l’azathioprine et la cyclophosphamide (anti-cancéreux), l’acétylsalicylate de lysine (analgésique antipyrétique), la pivampicilline (antibiotique).

Le plus souvent un médicament subit dans l’organisme non pas une mais plusieurs réactions de transformation donnant naissance à de très nombreux dérivés. Plus de 30 dérivés ont par exemple été recensés après administration de chlorpromazine !