18. Anxiolytiques
CARBAMATES
Méprobamate. Équanil
Le méprobamate ou dicarbamate de méthylpropylpropanediol se rapproche d’un autre dérivé du propanediol, myorelaxant, la méphénesine ou crésoxypropanediol.
Action sur le système nerveux central
Le méprobamate régularise le sommeil, par un effet sédatif. Il paralyse progressivement sans entraîner d’inquiétude ni d’excitation. Il inhibe les circuits polysynaptiques des centres corticaux, thalamiques et hypothalamiques et réduit les postdécharges rhinencéphaliques. Il diminue l’anxiété. Il potentialise les barbituriques et antagonise les effets convulsivants de la strychnine, du pentétrazol et de l’électrochoc.
Action myorelaxante
Le méprobamate interrompt les circuits polysynaptiques de la moelle. Il n’agit pas sur la plaque motrice, ne bloque pas la conduction du nerf moteur mais présente une action directe sur le muscle.
Indications thérapeutiques et posologie
Le méprobamate est utilisé dans les états d’anxiété modérée, dans les spasmes et les contractures aux doses journalières orales de 0,40 à 0,80g. Il entre en association dans de nombreuses spécialités: Mépronizine, etc.
DÉRIVÉS DU BENZHYDROL
Hydroxyzine. Atarax
L’hydroxyzine est à rapprocher par sa formule d’un antihistaminique, la diphénhydramine et d’un spasmolytique parasympatholytique, l’adiphénine. Elle provoque la détente sans effet hypnotique ni curarisant. Elle est tranquillisante dans les états de tension nerveuse, d’hyperémotivité, d’inhibition. Elle est utilisée dans les dystonies neurovégétatives, en cardiologie et en gastroentérologie pour ses propriétés antihistaminique, antispasmodique, hypotensive, aux doses de 0,075 à 0,1g/j. Elle ne présente pas d’effet secondaire sauf parfois une légère somnolence. Par ailleurs, elle s’est révélée expérimentalement anesthésique locale.
DÉRIVÉS DE LA BENZODIAZÉPINE
Les dérivés de la benzodiazépine-1,4 ou 1,5 dépriment les activités du rhinencéphale et de l’hypothalamus et ainsi diminuent l’activité spontanée et l’agressivité. Ils présentent également des propriétés myorelaxantes et anticonvulsivantes. Ils sont utilisés comme anxiolytiques. Nous prendrons comme type le chlordiazépoxide.
Chlordiazépoxide
Le chlordiazépoxide est le N-oxyde de la chlorométhylaminophénylbenzodiazépine. Il a été synthétisé en 1955 aux États-Unis.
Effet sur le système nerveux central
Le chlordiazépoxide améliore à dose faible les performances des réflexes conditionnés mais les déprime à dose forte. Il diminue la durée du sommeil paradoxal et l’intensité de la réaction d’arrêt provoquée par la stimulation de l’hypothalamus ou de l’amygdale. On observe dans le néocortex, l’hippocampe et le noyau amygdalien, l’apparition d’ondes lentes et de haut voltage.
Autres actions
Le chlordiazépoxide atténue certains troubles digestifs et diminue les contractions musculaires. Il est sédatif dans le rhumatisme et l’intoxication alcoolique. Il est décontracturant de la fibre lisse.
Mécanisme d’action
Le chlordiazépoxide se fixe sur les récepteurs des benzodiazépines qui se trouvent dans le cortex, l’hippocampe, le striatum, l’hypothalamus et le bulbe. Il augmente l’affinité des récepteurs du gaba pour la gaba. Il facilite la transmission gaba-ergique et augmente le taux de gaba dans le cerveau.
On observe une diminution de l’activité des neurones noradrénergiques du locus niger et une diminution de la vitesse de renouvellement de la noradrénaline.
La stimulation du récepteur gaba-A détermine une hyperpolarisation de la cellule par ouverture du canal chlorure (entrée des ions chlorures dans la cellule).
Pharmacocinétique et effets latéraux
Le chlordiazépoxide comme les autres benzodiazépines est bien absorbé par le tube digestif. Sa demi-vie sanguine est de 25 heures. Il se lie aux protéines musculaires et aux protéines plasmatiques. Il est trouvé dans tous les tissus et en particulier dans la substance grise nerveuse et dans le foie où il est métabolisé tout en provoquant une induction enzymatique. Le métabolisme complexe conduit au 4-hydroxyoxazépam avec plusieurs métabolites intermédiaires de demi-vie différente mais néanmoins anxiolytiques. On observe successivement ou simultanément une N-déalkylation, une oxydation conduisant à un alcool secondaire, une désamination et une oxydation conduisant à une cétone, une hydroxylation en para du radical phényl, une réduction du Noxyde. L’excrétion est urinaire sous forme native ou sous forme de métabolites