33. Anti-Inflammatoires
Les anti-inflammatoires sont utilisés quand les processus de réaction inflammatoire sont exagérés par rapport à la cause initiale, dans les maladies rhumatismales, dans les réactions immunitaires exagérées, dans les dégénérescences cartilagineuses des articulations.
La réaction inflammatoire
L’inflammation est une réaction de l’organisme à une irritation d’origine diverse: infection, traumatisme mécanique, traumatisme chimique, trouble métabolique, brûlure, irradiation. C’est une réaction du tissu conjonctif et des vaisseaux dans laquelle on distingue plusieurs phases successives, congestive, exsudative, proliférative, nécrotique.
On distingue les inflammations primaires et secondaires. Les inflammations primaires ont une cause immédiate, localisée, les inflammations secondaires sont des réactions systémiques qui se développent à distance.
Sous l’influence d’un agent phlogogène, la réaction inflammatoire classique se développe en quatre phases plus ou moins distinctes et d’importance variable.
La première est une vasodilatation artériolaire qui entraîne un érythème, un dégagement de chaleur locale, une hyperesthésie. La peau de la zone enflammée est rouge, la douleur apparaît à la pression (rubor, calor, dolor). En même temps l’observation démontre une stase du sang dans les vaisseaux capillaires, une augmentation de la perméabilité capillaire, un afflux des leucocytes par diapédèse.
La seconde phase est caractérisée par la formation d’un œdème. Le liquide plasmatique passe dans le compartiment interstitiel du derme. Les cavités séreuses (plèvre, péritoine, synovie) se remplissent de liquide.
La troisième phase consiste en la formation d’un tissu de granulation. Les leucocytes affluent, des macrophages et des fibroblastes apparaissent. Le tissu de granulation est un tissu conjonctif jeune, riche en fibroblastes et en capillaires, pauvre en fibres conjonctives. Ce tissu nouvellement formé peut s’individualiser en granulome.
La quatrième phase est une phase de sclérose du tissu nouvellement formé, qui, envahi par des fibres conjonctives, perd son élasticité et se sclérose.
L’inflammation secondaire est due à une réaction immunitaire. Elle est obtenue expérimentalement avec des produits bactériens comme la cire D du bacille tuberculeux. Elle présente une similitude avec les maladies rhumatismales.
– les collagénoses: lupus érythémateux, périartérite noueuse;
– les inflammations locales: eczéma, psoriasis, kératites, iritis, péricardite, rectocolite hémorragique;
– les maladies rhumatismales: polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante, rhumatisme articulaire aigu.
Médiateurs chimiques de l’inflammation
Une importante activité métabolique accompagne l’inflammation. Des protéoglycannes et du collagène sont synthétisés. Des enzymes protéolytiques sont activés et entraînent la libération d’amines biogènes (histamine et sérotonine) qui favorisent la vasodilatation, la transsudation plasmatique et l’œdème. Ces enzymes provoquent la fragmentation de chaînes peptidiques et la formation de polypeptides comme le bradykinine (fig. 33.1) qui détermine la contraction des fibres lisses, ou comme l’interleukine 8 qui provoque la diapédèse des leucocytes. La bradykinine est inactivée par l’enzyme de conversion laquelle agit également sur l’angiotensine I pour la transformer en angiotensine II (voir p. 258). Les prostaglandines E sont synthétisées et contribuent à la sensibilisation à la douleur, à la vasodilatation, à la contraction des fibres lisses. La substance fondamentale faite des mucopolysaccharides se dépolymérise. Les slow reacting substances apparaissent et contribuent à la réaction inflammatoire.
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| Fig. 33.1 Formation de la bradykinine et de la kallidine. |
Des cytokines pro-inflammatoires entrent en jeu: interleukines IL1, IL6, IL8, tumor necrosis factor, TNFα en abrégé, interferon γ, IFNγ.
Le système de production de monoxyde d’azote est activé: la NO synthétase inductible entraîne la formation de NO en grande quantité conduisant à une vasodilatation. La cyclo-oxygénase 2 est conjointement exprimée; les radicaux libres sont formés.
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Il est doué de propriétés hypotensives vasodilatatrices; il augmente la perméabilité capillaire et favorise l’agrégation plaquettaire. Il est bronchoconstricteur.
Les médicaments anti-inflammatoires vont s’opposer aux effets de l’histamine, de la sérotonine, des prostaglandines. Certains vont avoir une action antiprotéasique s’opposant à l’activation des systèmes enzymatiques protéolytiques. D’autres vont agir sur la répartition intra- et extracellulaire des ions.
ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS (AINS)
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens comprennent les pyrazolés et les salicylés qui vont avoir une action sur la phase initiale de l’inflammation, l’indométacine et ses dérivés qui ont un effet sur la phase initiale et les phases tardives de l’inflammation. Ils inhibent la cyclo-oxygénase et la synthèse des prostaglandines.
Dérivés de la pyrazolone (voir aux analgésiques antipyrétiques)
Phénylbutazone. Butazolidine
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La phénylbutazone est très active dans les affections rhumatismales sur les symptômes articulaires, l’œdème, l’hyperthermie et l’hyperesthésie, en particulier dans la spondylarthrite ankylosante. Elle est utilisée aux doses orales journalières de 0,6 à 1g abaissées progressivement à 0,4g.
L’usage thérapeutique de la phénylbutazone peut entraîner des accidents gastriques: réveil d’ulcère et des accidents sanguins: agranulocytose et anémie aplastique.
Dérivés salicylés (voir aux analgésiques antipyrétiques)
Le salicylate de sodium employé aux doses de 1 à 12g/j per os dans la polyarthrite rhumatoïde est abandonné.
L’aspirine est utilisée comme anti-inflammatoire aux doses orales journalières de 2 à 4g. À dose prolongée elle peut provoquer des saignements gastriques, de l’acidocétose et chez le diabétique diminuer la glycosurie et l’hyperglycémie.
L’acétylsalicylate de lysine (Aspégic ) est administré par voie IM ou IV aux doses de 1 à 4g par jour.
L’acide amino-5 salicylique ou mésalazine (Pentasa ) est administré en lavement dans la recto-colite hémorragique.
La sulfasalazine, Salazopyrine, sulfamide antibactérien dérivé de l’acide acétylsalicylique, est indiquée dans la rectocolite hémorragique et dans la maladie de Crohn.
On a invoqué plusieurs mécanismes d’action anti-inflammatoire des salicylés:
– un effet local sur le foyer rhumatismal par une action d’inhibition de l’enzyme dépolymérisant l’acide hyaluronique, la hyaluronidase;
– un effet d’hypersécrétion d’ACTH qui stimule la corticosurrénale;
– un effet de stimulation directe de la corticosurrénale;
– un effet antibradykinine (mis en évidence sur le bronchospasme du cobaye);
– un effet inhibiteur de la synthèse des prostaglandines par acétylation du site actif de la cyclo-oxygénase;
– un effet d’inactivation des radicaux oxydants.
Dérivés de l’acide phénylacétique
Diclofénac. Voltarène-Xenid
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Le diclofénac est un dérivé de l’acide anilino-phénylacétique. Il présente les mêmes indications que les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens. Il est contre-indiqué dans l’ulcère gastro-duodénal et chez les sujets allergiques sensibilisés par l’aspirine ou d’autres inhibiteurs de la prostaglandine synthétase. Il est administré aux doses orales quotidiennes de 0,075 à 0,150g, dans les lombalgies, les douleurs rhumatismales, les états inflammatoires posttraumatiques.
Dans la même série on trouve l’étodolac (Lodine ) 0,4g/j per os
Dérivés de l’indole
Indométacine. Indocid
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Action anti-inflammatoire
L’indométacine empêche l’œdème de la patte du rat in vivo, provoqué par injection intraplantaire de carragénine. Elle inhibe la formation d’un granulome sous-cutané par injection de carragénine chez le rat. Elle atténue l’érythème induit par les rayons ultraviolets sur la peau épilée du cobaye. Elle diminue la perméabilité capillaire accrue par badigeon de la peau de lapin albinos avec de l’huile de croton.
L’indométacine est peu active sur l’arthrite à l’adjuvant de Freund chez le rat.
L’indométacine est deux à quatre fois plus active que l’hydrocortisone et 20 à 80 fois plus que la phénylbutazone.
Elle empêche la synthèse des prostaglandines et antagonise leur action sur les vaisseaux et les fibres lisses.
Indications thérapeutiques
Retenue par l’OMS, l’indométacine est prescrite aux doses orales quotidiennes de 75 à 150mg dans les affections rhumatismales, polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante (arthrite des articulations intervertébrales), les inflammations des articulations, la goutte.
Elle entraîne des céphalées, des urticaires, des ulcères gastro-duodénaux.
Elle est contre-indiquée chez les ulcéreux, les colitiques, les allergiques, les femmes enceintes et les enfants.
L’indométacine est rapidement absorbée par le tube digestif. Elle est désacétylée et déméthylée et éliminée par voie urinaire sous forme de glycuroconjugué.
L’indométacine est susceptible de déplacer les anticoagulants coumariniques de leurs liaisons avec les protéines plasmatiques et d’accroître les risques de saignement.
Elle a été associée à la dexaméthasone ce qui cumule les avantages des corticoïdes à action tardive, aux anti-inflammatoires à action initiale.
Dérivés de l’acide phénylpropionique
Les nombreux dérivés de l’acide phénylpropionique ou profénides sont analgésiques, antipyrétiques, anti-inflammatoires, utilisés dans les rhumatismes, les lombalgies, les traumatismes de l’appareil locomoteur. Ils sont à éviter chez les ulcéreux et la femme enceinte. On en connaît plusieurs dont l’ibuprofène (Brufen) utilisé aux doses orales quotidiennes de 0,6-1,2g et le kétoprofène (Profénid) aux doses orales quotidiennes de 0,1 à 0,3g et à la dose intramusculaire de 0,1g.
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