LEUCÉMIES AIGUËS – PROTOCOLE D’INDUCTION

LEUCÉMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE (LLC)

La leucémie lymphoïde est encore incurable. Son traitement vise à prolonger la survie en respectant la qualité de vie. Cependant les progrès actuels ont rendu son traitement plus complexe, et justifient la prise en charge de cette maladie par des équipes spécialisées. Sa prise en charge ne peut plus se passer des Réunions de concertation pluridisciplinaire (RCP).

Évaluation préalable

Ganglions et nombre de territoires atteints, splénomégalie et troubles hématologiques (anémie et thrombopénie) permettent de définir 3 groupes pronostiques selon Binet.

– Stade A : lymphocytose exclusive sans anomalie hématologique et atteinte ganglionnaire (≤ 3 territoires).

– Stade B : tableau précédent avec polyadénopathie et/ou splénomégalie.

– Stade C : l’un des stades précédents, mais avec anémie ou thrombopénie.

A côté des groupes pronostiques cliniques, il faut réunir aussi les facteurs pronostiques biologiques qui conditionnent le choix thérapeutique.

Indications thérapeutiques

Le traitement précoce des stades A ne prolonge pas la survie. Leur surveillance est de rigueur pour traiter lors du passage aux stades B ou C. Les stades B et C sont à traiter.

Monochimiothérapie

Par chlorambucil chez les patients âgés, en cure continue ou discontinue ± associée aux corticoïdes, sa tolérance est en général bonne. L’objectif est de réduire les adénopathies et la lymphocytose et de restaurer les constantes hématologiques.

La fludarabine en monothérapie mensuelle donne de bons résultats. Selon les facteurs pronostiques, elle peut être associée au cyclophosphamide et au rituximab.

Radiothérapie splénique

C’est un très bon palliatif en cas d’hypersplénisme. À faible dose journalière, la dose de 20 à 25 Gy permet en général de mettre la rate en rémission.

Polychimiothérapie (CHOP, FC, R-FC)

À discuter devant la résistance ou la rechute après monochimiothérapie, voire suspicion de syndrome de Richter. L’association de cyclophosphamide et fludarabine (FC) seule ou en combinaison avec rituximab (R-FC) tend à prendre une place prépondérante dans le traitement de première ligne des LLC mais ses indications doivent être établies et confirmées par la RCP de référence.

LEUCÉMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE – MALADIE DE WALDENSTRÖM – CHIMIOTHÉRAPIE (1)

Protocoles

MALADIE DE WALDENSTRÖM

Au préalable : anémie (aggravée par la dilution), syndrome tumoral, syndrome d’hyperviscosité; une IgM à faible taux ne justifie pas à elle seule le traitement.

Moyens thérapeutiques

• Échanges plasmatiques en cas d’hyperviscosité.

• Chimiothérapie par association de chlorambucil – corticoïdes selon le schéma discontinu mensuel ou en continu, si la masse est élevée, remplacée par fludarabine ou cyclophosphamide en cas d’échec.

• Radiothérapie palliative d’une splénomégalie symptomatique, s’il y a un hypersplénisme.

Indications thérapeutiques

IgM < à 20 g/L et absence de syndrome tumoral justifient une simple surveillance. Autrement, association chlorambucil + corticoïdes, ou fludarabine en cas d’échec.

LEUCÉMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE – MALADIE DE WALDENSTRÖM – CHIMIOTHÉRAPIE (2)

CHLORAMBUCIL – CORTICOÏDES CONCENTRÉS (LLC et maladie de Waldenström)

FLUDARABINE (LLC et maladie de Waldenström)

SURVEILLANCE

Clinique : état général, poids, adénopathies, splénomégalie.

Hémogramme.

État immunitaire : test de Coombs, dosage d’immunoglobulines.

Penser au syndrome de Richter :

– en cas d’évolution aiguë d’adénopathie localisée;

– confirmer l’acutisation par biopsie;

– et traiter comme un lymphome non hodgkinien de grande malignité.

LYMPHOMES NON HODGKINIENS (LNH) DE FAIBLE MALIGNITÉ

Préalables au traitement

Anatomie pathologique

• Biopsie ganglionnaire ou d’un viscère.

• Classement en différents groupes :

– folliculaire (centroblasto-centrocytique);

– lymphocytique, voisin de LLC;

– lymphoplasmocytaire voisin de la maladie de Waldenström;

– lymphome du manteau de comportement variable;

– de type MALT.

Stade d’extension

• Selon le nombre de territoires envahis, lymphoïdes (examen clinique des ganglions superficiels, de l’anneau de Waldeyer, la rate, radio pulmonaire, TDM thoraco-abdominale) et viscéraux (selon clinique, scanner et BOM). Dans certains cas une tomographie à émission de positons peut être nécessaire

• Selon le volume tumoral, important si masse > 10 cm de diamètre ou nombreuses tumeurs plus petites.

Signes généraux

• Fièvre, sueurs profuses, amaigrissement > 10 %.

• A (absents), B (présents).

Signes biologiques

• LDH.

• β₂-microglobuline.

• Sous-types histologiques.

Autres

• Âge presque toujours > 40 ans, plus défavorable après 60-65 ans.

• Sexe masculin plus défavorable que sexe féminin.

• Vitesse évolutive, selon ancienneté des troubles.

Préparation

• Information du malade.

• Bilan et soins bucco-dentaires.

• Repérage des « cibles » tumorales sur schéma avec mesures, date, signature.

Indications

Stades I et II, rares

Irradiation à visée radicale du territoire envahi. La discussion sur une éventuelle chimio-immunothérapie est du ressort des RCP.

Stade III1

Chimio-immunothérapie de type rituximab-CVP (MABTHERA-CVP) suivie de radiothérapie optionnelle des territoires envahis.

Stade III2

Chimio-immunothérapie ± radiothérapie optionnelle des territoires les plus volumineux (icebergs).

Stade IV

Chimio-immunothérapie jusqu’à rémission complète, puis selon la réponse abstention thérapeutique ou chimiothérapie d’entretien par cyclophosphamide ou anticorps monoclonaux.

Rechutes

• À confirmer par une nouvelle biopsie.

• Reprendre bilan préthérapeutique.

• Selon intervalle depuis traitement initial.

• Selon traitement antérieur : par ex. CEC.

• Si acutisation : cf. Lymphones non hodgkiniens de grande malignité.

Traitement

Chirurgie

À côté du diagnostic, parfois exérèse d’une localisation viscérale (thyroïde, tube digestif, sein).

Radiothérapie

Capable de stériliser les volumes irradiés à 40 Gy en 4 sem. (5 séances de 2 Gy/sem.).

Chimiothérapie

• En induction : association de type R-CVP ou chlorambucil + corticoïdes (cf. LLC), voire R-CHOP.

• En entretien : chlorambucil + corticoïdes ou cyclophosphamide oral.

LYMPHOMES NON HODGKINIENS DE FAIBLE MALIGNITÉ – CHIMIOTHÉRAPIE

LYMPHOMES NON HODGKINIENS (LNH) DE GRANDE MALIGNITÉ (1)

Le traitement des lymphomes agressifs nécessite une décision collégiale préalable en RCP dédiée.

Préalables au traitement

Anatomopathologie agressive

• Biopsie ganglionnaire ou d’un viscère.

• Classement en différents groupes, principalement :

– à grandes cellules, centroblastique ou immunoblastique;

– anaplasique à grandes cellules;

– lymphoblastique, Burkitt, cf. LAL;

– typage en B (80 %) ou T (20 %) par immuno-histochimie.

Stade d’extension

• Selon le nombre de territoires envahis, lymphoïdes (examen clinique des ganglions superficiels, de l’anneau de Waldeyer, de la rate, radio pulmonaire, TDM abdominale) et viscéraux (selon clinique, BOM). La tomographie à émission de positons est le standard pour ces lymphomes agressifs.

Stade I : un territoire ganglionnaire ou viscéral (IE) envahi.

Stade II : plusieurs territoires contigus d’un seul côté du diaphragme.

Stade III : territoires ganglionnaires de part et d’autre du diaphragme, discrètement d’un côté (III1) ou massivement des deux côtés (III2).

Stade IV : territoires ganglionnaires et non ganglionnaires multiples.

L’introduction de IPI (index pronostique international) permet de moduler l’intensité thérapeutique et de l’adapter aux facteurs pronostiques.

• Selon le volume tumoral, important si masse > 10 cm de diamètre ou nombreuses tumeurs plus petites.

• Parfois localisé par acutisation (Richter) d’un lymphome de faible malignité généralisé.

Signes généraux

• Fièvre, sueurs profuses, amaigrissement > 10 % sont inconstants.

Signes biologiques

• LDH.

• β₂-microglobuline.

• Sous-types histologiques.

• Sérologie VIH.

Autres

• Âge : avant ou après 40 ans (voire enfants).

• Sexe masculin plus défavorable que féminin.

• Vitesse évolutive, selon ancienneté des troubles.

Préparation

• Information du malade.

• Bilan et soins bucco-dentaires.

• Repérage des « cibles » tumorales sur schéma avec mesures, date, signature.

Indications

Stade I, fréquent

Chimiothérapie initiale de type CHOP ou plutôt R-CHOP suivie d’irradiation radicale du territoire envahi.

Stade II

Chimiothérapie initiale de type R-CHOP suivie d’irradiation radicale des territoires envahis.

Stade III

Chimiothérapie de type R-CHOP ± radiothérapie optionnelle des territoires les plus volumineux.

Stade IV

Chimiothérapie de type R-CHOP ± radiothérapie optionnelle des territoires les plus volumineux.

Rechutes

• À confirmer par une nouvelle biopsie.

• Reprendre bilan préthérapeutique.

• Selon intervalle depuis traitement initial.

• Selon traitement antérieur : par ex. VPH.

LYMPHOMES NON HODGKINIENS DE GRANDE MALIGNITÉ CHIMIOTHÉRAPIE (1)

LYMPHOMES NON HODGKINIENS (LNH) DE GRANDE MALIGNITÉ (2)

LYMPHOMES NON HODGKINIENS DE GRANDE MALIGNITÉ CHIMIOTHÉRAPIE (2)

Protocole VPH

MALADIE DE HODGKIN

Préalables au traitement

Anatomopathologie

Biopsie ganglionnaire indispensable au diagnostic; classement en deux groupes principaux : sclérose nodulaire plus favorable que cellularité mixte.

Stade d’extension

• Selon le nombre de territoires envahis, ganglionnaires (appréciés par examen clinique des ganglions superficiels et de la rate, par radio pulmonaire et éventuelles TDM thoracique et abdominale) et extraganglionnaires (en particulier moelle osseuse) par biopsie ostéo-médullaire. La tomographie à émission de positons est le standard dans la maladie de Hodgkin.

• Selon le volume tumoral (important si diamètre ganglionnaire > 10 cm ou si dans le médiastin le ratio médiastin/thorax est ≥ 0,35 ou s’il y a plus de 3 territoires ganglionnaires atteints).

Signes généraux

• Fièvre (38 °C plus d’une semaine sans autre cause), sueurs profuses, amaigrissement (10 %), accessoirement prurit.

• A (absents) ou B (présents).

Signes inflammatoires biologiques

• VS, fibrinogène.

• a (absents) ou b (présents).

Autres

• Âge défavorable au-delà de 40 ans.

• Sexe masculin moins favorable.

• Vitesse évolutive, selon l’ancienneté des troubles.

Préparation

• Information du malade.

• Bilan et nettoyage stomato-dentaire.

• Conservation du sperme ou contraception hormonale.

• Repérage précis des « cibles » tumorales sur schéma avec mesures, date, cosignature avec le radiothérapeute.

Indications

Stades I et II

• Et autres facteurs favorables : association de chimiothérapie et de radiothérapie limitée.

• Et facteur défavorable (âge > 40 ans, VS accélérée à plus de 50 mm, B, volume) : chimiothérapie préalable suivie de radiothérapie du volume envahi.

Stades III et IV

Chimiothérapie ± radiothérapie optionnelle des territoires les plus volumineux.

Rechutes

• À confirmer par une nouvelle biopsie.

• Reprendre bilan préthérapeutique.

• Selon intervalle depuis traitement initial.

• Selon traitement antérieur.

Traitement

Chirurgie

N’a pas d’autre place que diagnostique.

Radiothérapie

Capable de stériliser les volumes irradiés à 40 Gy en 4 sem. (5 séances de 2 Gy/séance). Ex. : mantelet sus-diaphragmatique, Y inversé sous-diaphragmatique.

Chimiothérapie

• Toujours administrée en associations (ABVD pour formes favorables, ABVD ou MOPP-ABV pour formes défavorables ou rechutes, VPH pour rechutes : cf. Lymphomes non hodgkiniens).

• Possibilité de relais quand le traitement commencé n’est pas (assez) efficace.

MALADIE DE HODGKIN – CHIMIOTHÉRAPIE

SURVEILLANCE

• Toxicité immédiate (vomissements) et différée (hémogramme).

• Efficacité après deux cycles de chimiothérapie : si elle est insuffisante, changer de protocole.

COMPLICATIONS RETARDÉES

• Deuxième cancer généralisé (rarement leucémie aiguëmyéloïde) ou localisé dans le territoire irradié (sein chez les jeunes femmes irradiées).

• Rétrécissement vasculaire (infarctus du myocarde) en territoire irradié.

MYÉLOME MULTIPLE (1)

Mesures générales

La prise en charge médicale justifie le transfert à un service spécialisé en raison des choix thérapeutiques variables selon le tableau initial et les progrès récents qui ont amélioré la prise en charge mais ont aussi compliqué les décisions. Le bilan préalable évalue les os, la moelle osseuse et l’hémogramme, la fonction rénale.

L’objectif principal est de permettre la mobilisation du malade le plus longtemps possible, notamment en réduisant les douleurs invalidantes.

Les gammapathies monoclonales bénignes et les myélomes avérés mais débutants et non symptomatiques (stade I) justifient une abstention thérapeutique.

Classification de Durie et Salmon

Stade I à faible masse tumorale (< 0,6.10¹² cellules/m²) : avec tous ces critères

Plasmocytome ou absence de lésions osseuses

Hémoglobine > 10 g/dL

Calcémie < 3 mmol/L

Taux des Ig monoclonales si :

– IgA < 30 g/L

– IgG < 50 g/L

– Protéinurie de chaînes légères < 4 g/24 h

Stade II à masse tumorale intermédiaire (de 0,6 à 1,2.10¹² cellules/m²)

Ne répond à la définition ni du stade I, ni du stade III

Stade III à forte masse tumorale (> 1,2.10¹² cellules/m²) : avec l’un de ces critères

Lésions osseuses multiples (> 3)

Hémoglobine < 8,5 g/dL

Calcémie > 3 mmol/L

Taux des Ig monoclonales si :

– IgA > 50 g/L

– IgG > 70 g/L

– Protéinurie de chaînes légères > 12 g/24 h

Selon qu’il y a une insuffisance rénale ou pas : A (créatininémie < 180 μmol/L) ou B (créatininémie ≥ 180 μmol/L).

À ces éléments classiques, il faut rajouter d’autres facteurs de pronostic sévère :

– un taux élevé de LDH et un taux bas d’albumine;

– un taux de β₂-microglobuline supérieur à 3 mg/L en l’absence d’insuffisance rénale;

– une infiltration massive de la moelle et/ou des formes jeunes ou dysplasiques dans la moelle;

– les anomalies du chromosome 13, délétion ou translocation;

– le type D d’immunoglobuline (très rare);

– un taux élevé de IL-6;

– un index de marquage élevé;

– et surtout la réponse au traitement, beaucoup plus concrète.

Classification pronostique internationale

• Stade I : β₂-microglobuline < 3,5 mg/L et albumine ≥ 35 g/L.

• Stade III : β₂-microglobuline ≥ 5,5 mg/L.

• Stade II : ni I ni III.

MYÉLOME MULTIPLE – CHIMIOTHÉRAPIE

MYÉLOME MULTIPLE (2)

Traitement spécifique

Chimiothérapie

Dans les stades II et III de Durie et Salmon (DS) des sujets de plus de 60 ans

• Protocole MP dit d’Alexanian.

• Surveillance clinique, hématologique et dosage des immunoglobulines (Ig) sériques avant chaque cure.

• En cas de réduction des Ig, poursuite du traitement de la même manière 18 à 24 mois selon la vitesse de réduction des Ig (jusqu’à 6 mois après l’obtention du plateau).

• En cas d’échec (non-réduction voire augmentation des Ig) et/ou apparition des troubles métaboliques, passage :

– au bortézomib (VELCADE) en injection IV dès la deuxième ligne;

– à une association : ABOP ou VAD;

– à l’association de MP et thalidomide;

– ou en cas d’insuffisance rénale majeure SOLUMÉDROL 1 g/m² /j IV, 4 j de suite une fois par mois, ou dexaméthasone 40 mg/j en 3 séries de 4 j : J1 à J4, J9 à J11 et J17 à J20.

• En cas de rechute après une réponse initiale, on peut reprendre le schéma général ou avoir recours au thalidomide (THALIDOMIDE CELGENE) ou lénalidomide (REVLIMID) dans le cadre de l’ATU de cohorte.

Dans les stades II et III DS

des sujets « jeunes » de moins de 50 ans

Des protocoles d’intensification avec autogreffe sont en évaluation. La chimiothérapie de référence reste valable pour ceux qui, pour une raison ou une autre, ne recevront pas un traitement intensifié.

Radiothérapie

• Sur lésion douloureuse ou menaçante.

• Après fracture et correction chirurgicale.

• Irradiation de préférence concentrée et courte.

Traitements symptomatiques

Traitement de la douleur

Primordial d’emblée et tout au long de la maladie. Les douleurs locales peuvent être traitées par radiothérapie et doivent l’être s’il y a menace de fracture ou tassement (membres ou vertèbres). Les douleurs diffuses peuvent bénéficier d’un traitement antalgique oral (cf. Douleurs).

Traitement des infections

En particulier respiratoires favorisées par les lésions osseuses des côtes. Préférer les antibiotiques à tropisme pulmonaire et non néphrotoxiques.

Traitement de l’anémie

Transfusions ponctuelles si l’hémoglobine est inférieure à 8 g/dL; préférer les transfusions phénotypées et déleucocytées pour retarder les réactions d’allo-immunisation anti-érythrocytaires et anti-HLA qui risquent d’apparaître à terme. L’utilisation de l’érythropoïétine peut se justifier dans les conditions de l’AMM.

Traitement de l’hypercalcémie

Initial et symptomatique (cf. encadré).

Hypercalcémie

– Hydratation salée isotonique de 2 à 3 L/24 h et obtention d’une diurèse équivalente après correction de la déshydratation.

– Acide ibandronique, BONDRONAT, 2 à 4 mg en perfusions de 2 h, renouvelable au 4^e jour.

– Pamidronate de sodium, 60 à 90 mg en 2 à 4 h en perfusion salée de 500 mL, renouvelable après 3^e jour si réponse partielle, ou acide clodronique, CLASTOBAN, 300 mg en perfusion salée de 500 mL, 3 à 5 j de suite, ou acide zolédronique, ZOMETA, 4 mg en perfusion de 15 min.

– Corticoïdes à fortes doses (120 mg/j).

– Surveillance : fonction rénale, ionogramme, calcémie, poids et diurèse.

ANTIANGIOGÈNES

INDICATIONS

Myélome non traité, en association avec le melphalan et la prednisone, chez les patients de plus de 65 ans ou présentant une contre-indication à la chimiothérapie à haute dose. Myélome multiple réfractaire et/ou en rechute.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au thalidomide.

Grossesse.

Absence de contraception féminine efficace.

Absence de contraception masculine.

Allaitement : éviter.

PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Risque tératogène. Homme fertile. Surveillance neurologique. Neuropathie périphérique.

Majoration par l’alcool de l’effet sédatif du thalidomide.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effet tératogène. Neuropathie périphérique des membres. Bradycardie. Somnolence. Vertige. Céphalée. Modification de l’humeur. Accident thromboembolique veineux. Nausée. Constipation. Sécheresse cutanée. Xérostomie. œdème des extrémités. Éruption maculopapuleuse. Syndrome de Lyell. Hypotension orthostatique. Neutropénie.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Zalcitabine, didanosine, stavudine : risque majoré de survenue de neuropathies périphériques par addition d’effets indésirables.

INDICATIONS

Myélome multiple réfractaire et/ou en rechute en association avec la dexaméthasone.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au lénalidomide.

Grossesse.

Allaitement : éviter.

PRÉCAUTIONS D’EMPLOI

Risque thromboembolique et de neuropathie périphérique.

Surveillance NFS, plaquettes, hormones thyroïdiennes.

ECG.

EFFETS INDÉSIRABLES

Neutropénie, thrombocytopénie, anémie, asthénie, constipation, crampe musculaire, diarrhée et rash.

Fibrillation auriculaire, palpitations.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Warfarine, digoxine.

OSTÉOSARCOME

L’enjeu est curatif même au stade métastatique.

La prise en charge se fait par équipe spécialisée pour éviter la perte de chance vitale et/ou fonctionnelle.

Traitement des formes localisées

• Biopsie faite par chirurgien devant assurer le geste chirurgical curatif.

• Diagnostic par anatomopathologiste spécialisé.

Chimiothérapie première pour prévention des micrométastases

• Méthotrexate (MTX) à fortes doses (3 cures hebdomadaires) + doxorubicine.

– MTX : 12 g/m² pour enfant, 8 g/m² pour adolescent.

– Associé à antidote à partir de la 24^e h (LEDERFOLINE).

– Suivi de la concentration sérique du MTX pour surveillance de la toxicité et recherche d’efficacité.

– Risque iatrogène mortel +++ → uniquement en unité spécialisée.

– 3 cycles.

– Suivi clinique, radiologique (radio standard, TDM, IRM) pour adaptation du protocole si inefficacité du traitement.

• Ou protocole à base de cisplatine, ifosfamide et doxorubicine si adulte ou échec 1^re ligne MTX à fortes doses.

Pas de protocole de référence. Inclusion dans protocoles prospectifs.

Chirurgie

• Elle doit avoir lieu dans les 21 j suivant la fin de la chimiothérapie préopératoire.

• Plutôt conservatrice qu’amputation.

• Elle doit comprendre :

– résection de la cicatrice de biopsie;

– exérèse de la tumeur en bloc sans l’ouvrir;

– limites larges;

– reconstruction pour la fonction.

• Elle permet l’analyse anatomopathologique de la tumeur pour analyser le pourcentage de cellules viables de la pièce opératoire. Elle précise l’efficacité de la chimiothérapie préopératoire qui conditionne la poursuite thérapeutique.

Chimiothérapie postopératoire

• Protocole identique à la phase préopératoire si la pièce opératoire est classée en bonne réponse, pour 3 cycles supplémentaires.

• Modification de protocole préopératoire si la pièce opératoire est classée en mauvaise réponse. Pas de protocole standard.

• Inclusion dans protocoles prospectifs.

Traitements des formes métastatiques

• Chimiothérapie première : protocoles identiques à la forme localisée.

• Chirurgie : doit se discuter si efficacité de la chimiothérapie sur la tumeur primitive aussi bien que sur les métastases.

OSTÉOSARCOME – CHIMIOTHÉRAPIE

SARCOME DES TISSUS MOUS DE L’ADULTE

Traitement des tumeurs primitives sans métastases

L’enjeu est curatif :

– préservation de la fonction;

– tumeur rare justifiant la prise en charge par une équipe spécialisée et une décision pluridisciplinaire;

– diagnostic et grading pronostique apportés par anatomopathologiste spécialisé.

Tumeur primitive opérable d’emblée

Chirurgie

• Chirurgie large conservatrice :

– exérèse de la tumeur en bloc, sans l’ouvrir, sans être vue pendant la dissection;

– exclusive uniquement si tumeur superficielle ou profonde de faible grade de malignité;

– ou associée à une radiothérapie.

• Résection compartimentale ou amputation ou désarticulation si chirurgie exclusive.

Radiothérapie

• Pour améliorer le contrôle local et la préservation fonctionnelle.

• Radiothérapie externe de 50 Gy + 10 Gy sur volume réduit si résidu microscopique.

• Curiethérapie non validée.

Chimiothérapie adjuvante

• Discuter au cas par cas de l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante en RCP.

• Protocoles contenant de la doxorubicine mais pas de protocoles de référence : seule ou associée.

• A considérer pour les sarcomes des tissus mous de grade élevé de malignité. A discuter pour les tumeurs de grade intermédiaire en fonction de la taille de la tumeur, de l’envahissement en profondeur, de la qualité de l’exérèse.

Tumeur primitive non opérable d’emblée

Traitement premier

• Chimiothérapie néoadjuvante par le protocole de référence, polychimiothérapie contenant de la doxorubicine, ou

• Radiothérapie préopératoire.

• Suivie d’une chirurgie fonctionnelle ± radiothérapie.

Amputation ou désarticulation

Perfusion isolée de membre avec TNF, melphalan et hyperthermie (centres spécialisés).

Traitements des formes métastatiques

• Enjeu : palliatif. Peut être curatif pour certaines formes pulmonaires.

• Monochimiothérapie par doxorubicine.

• Polychimiothérapie de type MAID si enjeu curatif comprenant une association chirurgicale sur les sites tumoraux.

• Inclusion recommandée dans des essais thérapeutiques.

SARCOME DES TISSUS MOUS DE L’ADULTE – CHIMIOTHÉRAPIE

Protocoles

SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS (1)

Les quatre syndromes myéloprolifératifs – la leucémie myéloïde chronique, la polyglobulie de Vaquez, la thrombocytémie, la splénomégalie myéloïde – ne posent pas des problèmes identiques même s’ils partagent un mécanisme de prolifération (de l’une des lignées myéloïdes) semblable.

Leucémie myéloïde chronique (LMC)

Sa prise en charge par une équipe spécialisée est nécessaire en raison des différents choix thérapeutiques selon les facteurs pronostiques et les formidables avancées de la biologie moléculaire de décision et de monitoring. Le traitement doit s’efforcer d’obtenir une rémission hématologique et si possible une éradication complète et durable des cellules à chromosome Philadelphie Ph+.

Moyens thérapeutiques

Inhibiteur de tyrosine-kinase, Bcr-Abl

Imatinib (GLIVEC) : 400 à 600 mg/j selon la phase de la maladie. C’est le traitement de choix de la leucémie myéloïde chronique quelle que soit la forme. Le traitement est prescrit à la dose initiale de 400 mg/j tous les jours, en une prise le matin. La surveillance est clinique, hématologique, et surtout cytogénétique et moléculaire. Dasatinib (SPRYCEL) : pour les échecs (en raison de mutations de Bcr-Abl conférant une résistance à l’imatinib) ou intolérance à l’imatinib des phases chroniques ou accélérées, 400 à 800 mg/j selon la phase de la maladie et la tolérance.

Nilotinib (TASIGNA) : pour les échecs ou intolérance à l’imatinib des phases chroniques ou accélérées, 800 mg/j. Certaines mutations de Bcr-Abl ne sont pas sensibles au nilotinib, alors que d’autres (qui sont insensibles au dasatinib comme la mutation F317L) restent sensibles au nilotinib.

Cytokine (interféron)

Elle a un effet de cytoréduction lente mais dose dépendante et peut s’accompagner d’un effet réducteur sur le nombre de cellules chromosome Phi+ (réponse cytogénétique); l’en association avec la cytarabine dans les cas où le patient est résistant à l’imatinib et où il n’y a pas de possibilité de greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Chimiothérapie

Par hydroxyurée (HYDRÉA) ou par busulfan

(MYLERAN).

La cytarabine, en cure discontinue de 10 j/mois (10 à 20 mg/m² /j) en association avec l’interféron, peut donner des résultats plus rapides au prix d’une intolérance plus marquée.

Greffe de moelle

L’allogreffe est la seule méthode thérapeutique radicale, sous réserve d’un donneur familial compatible. Dans cette technique, seule la survie compte. Elle garde ses indications en cas d’échec de l’imatinib, ou pour les sujets jeunes si les facteurs de risques sont importants et si l’on suspecte d’emblée une résistance à l’imatinib. Elle est indiquée secondairement dans les très rares cas où le traitement par imatinib n’est pas bien toléré ou inefficace.

Indications thérapeutiques

• Information du patient sur la nature et le pronostic de la maladie. Hydratation orale de 2 L/j.

• Réalisation de cytaphérèses et mise en congélation des cellules souches avant tout traitement en prévision d’une éventuelle utilisation est de moins en moins d’actualité, surtout depuis l’avènement des inhibiteurs de tyrosine-kinase.

• En première intention, quelle que soit la phase de la maladie : imatinib 400 mg/j dont la dose sera adaptée secondairement à la toxicité et à la réponse cytogénétique et moléculaire (possibilité d’augmenter la dose à 600 ou 800 mg).

• En cas d’intolérance ou de résistance à l’imatinib : recours aux inhibiteurs de seconde génération (nilotinib et dasatinib), en particulier en fonction des mutations secondaires.

• Possibilité d’allogreffe en cas d’échec de l’imatinib ou rarement d’emblée en cas de sujets jeunes avec prévision de résistance primaire à l’imatinib.

• En cas de résistance aux inhibiteurs de tyrosine-kinase et en cas d’impossibilité d’allogreffe, possibilité de traitement par interféron seul ou associé à la cytarabine.

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AIGUËS – PROTOCOLE D’INDUCTION

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