9 Beaucoup de médicaments ont pour cible des récepteurs métabotropiques (i.e., dont stimulation a pour effet de modifier des voies métaboliques cellulaires), heptahélicoïdaux (i.e. formés de sept hélices transmembranaires) couplés à des protéines G (récepteurs couplés aux protéines G, RCPG), qui sont les facteurs de transduction du signal qui apparaît dans la cellule à la suite de l’occupation du récepteur par son ligand naturel ou par des molécules qui en reproduisent les effets. « Protéines G », car leur fonction repose sur les modifications de leur affinité pour deux nucléotides à guanine (G comme guanine) : la guanosine diphosphate (GDP) et la guanosine triphosphate (GTP). Le récepteur étant au repos (non stimulé), la sous-unité α de la protéine G ancrée au récepteur est liée au GDP. Quand le récepteur s’associe à son ligand (par exemple, le récepteur D2 de la dopamine), l’affinité de la sous-unité α pour le GDP chute et le GDP s’en détache ; en revanche, l’affinité pour le GTP de cette sous-unité α devient élevée et, ainsi, le GTP s’y associe. Cela a pour effet de libérer la sous-unité α liée au GTP des deux autres constituants de la protéine G (les sous-unités β et γ). Le complexe sous-unité α-GTP diffuse à la face interne de la membrane vers un effecteur. Pour le récepteur D2, il s’agit d’une enzyme, l’adénylate cyclase, qui catalyse la transformation de l’ATP (adénosine triphosphate) en un second messager, l’AMPc (adénosine monophosphate cyclique). Pour le récepteur D2, la sous-unité α liée au GTP inhibe l’activité tonique de l’adénylate cyclase. C’est une sous-unité αi (« i » comme inhibitrice) ; elle a donc pour effet de faire chuter le taux cellulaire d’AMPc. Au contraire, la sous-unité α activée par les récepteurs D1 de la dopamine est du type αs (« s » comme stimulatrice), car elle accroît l’activité de l’adénylate cyclase et accroît donc le taux d’AMPc endocellulaire. Les agents pharmacologiques qui agissent sur ces récepteurs le font : En fait, cette présentation binaire de type « agoniste »/« antagoniste » est simplificatrice : • si cette intensité est élevée, ils pourront être utilisés pour pallier une transmission défaillante, sans trop risquer de débordement fonctionnel quand on y recourrait à des doses élevées (ainsi le piribédil, Trivastal®, agoniste partiel des récepteurs D2, utilisé avec profit dans la maladie de Parkinson) ; • si cette intensité de stimulation est moindre (faible), ils pourront être utilisés pour apaiser une transmission excessive, sans l’annihiler cependant. Ainsi, l’aripiprazole (Abilify®), agoniste très partiel des récepteurs dopaminergiques D2, est utilisé dans la schizophrénie pour réduire une transmission dopaminergique débordante, débridée, dans les structures limbiques du cerveau. Ces caractères — agoniste complet, agoniste partiel, antagoniste neutre, agoniste inverse partiel et agoniste inverse complet — sont quantifiés par ce qu’on appelle l’activité intrinsèque, matérialisée par la lettre grecque α. Le ligand L se lie le plus habituellement au récepteur R de façon réversible : À l’équilibre, à chaque instant, il se forme autant de complexes [RL] qu’il s’en dissocie en R + L. L’affinité de L pour R correspond au rapport de la vitesse d’association au récepteur, à la vitesse de dissociation. Une affinité élevée correspond donc à une vitesse d’association beaucoup plus rapide que la vitesse de dissociation. Une affinité de l’ordre du nanomolaire (nM, 10−9 M) est considérée comme élevée ; cela signifie que lorsque le ligand est à cette concentration de x nM à proximité des récepteurs, à tout instant 50 % de ces récepteurs sont occupés par le ligand.
Regard pharmacologique sur les récepteurs
Généralités sur les récepteurs
Mode d’action des ligands
soit en reproduisant l’action de leur ligand endogène (par exemple, le ropinirole, Requip®, qui reproduit les effets de la dopamine au niveau de ses récepteurs D2) ; il s’agit alors d’agonistes (« agonistes entiers », full agonists des Anglo-Saxons) ; on y recourt quand le ligand endogène d’un type de récepteur est défaillant, comme la dopamine dans le striatum du parkinsonien ;
d’abord parce que certains récepteurs présentent, spontanément, une activité constitutive : cela signifie qu’en l’absence de toute occupation par un ligand agoniste, par le jeu de leurs protéines G, ils influencent toniquement le métabolisme cellulaire, comme s’ils étaient stimulés à un certain degré. L’occupation de tels récepteurs par certains types de ligands (« agonistes inverses ») faisant disparaître cette activité constitutive basale, suscite un effet de sens opposé à celui des ligands agonistes ; de là l’expression pour les désigner, d’agonistes inverses. On sait désormais que dans leur grande majorité, les antipsychotiques, qu’ils soient ou non neuroleptiques, sont des agonistes inverses au niveau des récepteurs D2 ;
en outre, parce qu’entre les agonistes complets (full agonists) et les antagonistes neutres, existent tous les états intermédiaires possibles, correspondant aux « agonistes partiels » : ceux-ci stimulent les récepteurs, mais toujours avec une intensité inférieure à celle des agonistes complets (souvent abrégés « agonistes ») :
Affinité du ligand pour le récepteur
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