Chapitre 8 Cellule cancéreuse et tissu cancéreux

PLAN DU CHAPITRE

Bases moléculaires du cancer

Modifications fonctionnelles et morphologiques

Stroma tumoral

Cancer et angiogenèse

Immunité anti-tumorale

Objectifs

Décrire les bases moléculaires de la cancérogenèse et connaître quelques exemples dans chacune des trois grandes familles de gènes (oncogènes, gènes suppresseurs et gènes de l’homéostasie génétique).

Connaître les grands mécanismes de régulation de l’expression ou de la fonction de ces gènes.

Connaître les principaux facteurs de risque génétiques et environnementaux des cancers.

Connaître des exemples de dérégulation du cycle cellulaire et de l’apoptose dans les cancers.

Décrire les caractéristiques biologiques et morphologiques d’une cellule cancéreuse. Décrire les cellules constituant généralement le stroma des tumeurs.

Connaître les principales caractéristiques de la vascularisation des tumeurs

Connaître les grands mécanismes de réponse immune anti-tumorale.

La maladie cancéreuse se caractérise par l’envahissement progressif de l’organe d’origine, puis de l’organisme entier, par des cellules devenues peu sensibles ou insensibles aux mécanismes d’homéostasie tissulaire et ayant acquis une capacité de prolifération indéfinie (immortalisation).

Ces cellules tumorales dérivent dans la grande majorité des cas d’une seule cellule (monoclonale). Les particularités des cellules tumorales sont liées à l’accumulation d’altérations de leur génome (génotype). Ces altérations sont le plus souvent acquises au cours de la genèse tumorale, mais certaines peuvent être d’origine héréditaire (prédispositions familiales).

Les clones tumoraux peuvent perdre ou conserver certaines caractéristiques morphologiques et fonctionnelles des cellules originelles, ou en acquérir de nouvelles (variabilité du phénotype des sous-clones).

Ces modifications vont s’inscrire à la fois dans le noyau, dans le cytoplasme et sur la membrane des cellules pathologiques.

Bases moléculaires du cancer

Un néoplasme est la conséquence d’altérations successives du génome des cellules tumorales, qui perturbent de façon permanente l’homéostasie tissulaire (figure 8.1).

Figure 8.1 Bases moléculaires de la cancérogénèse.

Dans la cellule cancéreuse, il y a rupture permanente de l’équilibre entre les signaux intracellulaires :

• activation de voies stimulatrices ;

• suppression de voies inhibitrices.

La coexistence de plusieurs événements est nécessaire à la transformation cancéreuse. L’activation de nouveaux oncogènes se poursuit tout au long de la progression tumorale : processus multi-étapes.

Différents agents de l’environnement conduisent au développement d’un cancer

• Agents initiateurs : ils induisent une lésion définitive de l’ADN (ex : mutation, cassure). Souvent, ces carcinogènes sont activés par des réactions métaboliques.

Exemples :

– carcinogènes chimiques : hydrocarbures polycycliques aromatiques (pétrole, tabac), amines aromatiques (colorants, industrie du caoutchouc), 2-naphtylamine, agents alkylants, aflatoxine b1;

– virus (hépatite B, d’Epstein-Barr, etc.) ;

– radiations.

• Agents promoteurs : ils favorisent l’expression d’une lésion génétique, préalablement induite par un agent initiateur. Ils n’induisent pas de lésions de l’ADN. Le temps écoulé entre l’initiation et l’apparition des tumeurs est réduit en présence d’agents promoteurs.

Exemples :

– esters de phorbol (TPA) (huile de croton) ;

– hormones : œstrogènes (cancer du sein) ;

– nutrition : alcool (tumeurs ORL), graisses alimentaires (cancers coliques) ;

– schistosomiase et cancer de la vessie.

Les trois familles de gènes impliquées dans la cancérogenèse

Oncogènes

Certains virus animaux sont capables d’induire des tumeurs (ex : sarcome de Rous du poulet, découvert en 1911). Les propriétés transformantes de ces virus sont dues à la présence dans leur génome de séquences particulières, les oncogènes viraux (v-onc).

Ces gènes renferment à eux seuls toute l’information pour l’activité transformante. Ces gènes sont des formes altérées de gènes normaux d’origine cellulaire, les proto-oncogènes, capturés par les rétrovirus au cours de leur réplication.

Les proto-oncogènes sont conservés dans toutes les espèces (de l’insecte à l’homme) et jouent un rôle essentiel dans des étapes clés de la régulation de l’embryogénèse ou de la croissance cellulaire ou tissulaire. Ces gènes normaux lorsqu’ils sont remaniés et/ou sur-exprimés deviennent des oncogènes (c-onc). Ils peuvent induire l’apparition et/ou le développement d’une tumeur.

Les oncogènes sont schématiquement classés en :

• gènes immortalisants (ex : c-myc) codant pour des protéines nucléaires se liant à l’ADN ;

• gènes transformants (ex : KRAS, RET, KIT) (tableau 8.1).

Tableau 8.1 Exemples de proto-oncogènes impliqués dans des tumeurs humaines.

Proto-oncogènes	Type d’anomalie	Exemples de tumeurs impliquées
ERBB1 (EGFR)	sur-expression ou mutation activatrice	nombreux carcinomes
ERBB2 (HER2)	amplification	carcinomes mammaires et ovariens
FLT3	mutation activatrice	leucémies aiguës myéloïdes
RET	mutation activatrice	carcinomes thyroïdiens
PDGFR	mutation activatrice	sarcomes, gliomes
KIT	mutation activatrice	tumeurs stromales gastro-intestinales
KRAS	mutation activatrice	carcinomes coliques, bronchiques, pancréatiques
NRAS	mutation activatrice	leucémies, mélanomes
BRAF	mutation activatrice	mélanomes
ABL	translocation	leucémie myéloïde chronique
CMYC	translocation	lymphome de Burkitt
NMYC	amplification	neuroblastomes
cycline D	translocation	lymphomes du manteau
CDK4	mutation activatrice	mélanomes

Gènes suppresseurs

Les gènes suppresseurs de tumeur (ou anti-oncogènes) sont des inhibiteurs de la croissance cellulaire. L’inactivation du produit de ces gènes par perte de fonction biallélique se traduit par l’absence d’un signal de non-prolifération cellulaire : il s’agit d’une perte de fonction.

Le premier gène suppresseur de tumeur décrit est le gène Rb du rétinoblastome. Le gène suppresseur de tumeur le plus souvent impliqué est la TP53, avec des mutations somatiques dans de très nombreux cancers et des mutations germinales dans le syndrome de Li-Fraumeni.

Les oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur codent pour des protéines qui interviennent dans les grandes fonctions cellulaires : signalisation, prolifération, différenciation, cycle, apoptose (tableau 8.2).

Tableau 8.2 Exemples de gènes suppresseurs de tumeurs impliqués dans des tumeurs humaines.

Gènes suppresseurs	Exemples de tumeurs impliquées
TP53	nombreux cancers
NF1	tumeurs des nerfs périphériques
NF2	méningiomes
APC	carcinomes digestifs
WT1	néphroblastome (tumeur de Wilms)

Gènes de maintien de l’intégrité (care takers)

Des agents pathogènes (rayons X, UV, hydrocarbures) peuvent entraîner des lésions ponctuelles de l’ADN (cassure d’un brin, délétion, mutation d’une base). Les gènes de maintien de l’intégrité codent pour un complexe multi-fonctionnel capable de surveiller l’intégrité du génome (MSH2, MSH6.). En cas d’anomalies, différents systèmes de réparation sont mis en place (BRCA1, rad50, MLH-1). S’ils échouent, la cellule lésée meurt par apoptose.

L’altération des 2 allèles de ces gènes conduit à une susceptibilité accrue aux cancers, par instabilité génétique (accumulation de mutations conduisant à l’activation d’oncogènes ou à l’inactivation d’anti-oncogènes).

Des mutations impliquant ces trois familles de gènes sont présentes dans la majorité des cancers. Ces lésions peuvent être d’origine environnementale, sous l’effet notamment d’agents initiateurs, ou au contraire d’origine génétique.

Contrôle de l’expression et/ou de l’activation

Des proto-oncogènes, des gènes suppresseurs de tumeurs et des gènes du maintien de l’intégrité du génome.

Plusieurs mécanismes peuvent être responsables de l’expression et/ou de l’activation des gènes impliqués dans la tumorigenèse. Ces mécanismes ne sont pas mutuellement exclusifs.

Mutations ponctuelles, délétions, insertions (figure 8.2)

Pour les proto-oncogènes, un seul événement génétique est généralement suffisant pour l’activation (dominant). Pour les gènes suppresseurs de tumeurs et les gènes de surveillance du génome, un double événement est nécessaire pour que le gène soit inactivé au niveau des 2 allèles (récessif).

Figure 8.2 Mutation « gain de fonction » du proto-oncogène KIT dans une tumeur stromale digestive. Le séquençage après amplification de l’ADN extrait des cellules tumorales permet de mettre en évidence une substitution d’une base (en position 48 sur ce graphe), correspondant à la mutation c.1679 T > A p.V560D. Cette délétion est responsable de l’expression d’une protéine oncogénique, car constitutivement activée.

Amplification génique

Ce phénomène correspond à une multiplication du nombre de copies d’un gène. Il en résulte une augmentation de son expression. Il serait surtout tardif dans l’oncogenèse (figure 8.3).

Figure 8.3 Détection d’une amplification de HER2 par CISH (hybridation in situ révélée par un chromogène) dans un adénocarcinome gastrique. Les points rouges correspondent à l’hybridation de la sonde HER2 et les noirs à l’hybridation de la sonde centromérique.

Réarrangements chromosomiques

Les translocations peuvent aboutir soit à l’expression d’une protéine chimérique résultant de la fusion entre deux gènes, soit à l’hyperexpression d’un oncogène en raison de la transposition de la région codante de celui-ci à proximité de séquences régulatrices d’autres gènes.

Exemple 1 : Dans la leucémie myéloïde chronique (LMC) la translocation réciproque entre les chromosomes 9 et 22 produit un chromosome 22 raccourci : le chromosome de Philadelphie. Cette translocation aboutit à un gène de fusion bcr/c-abl codant pour une tyrosine kinase activée. Il existe actuellement une molécule thérapeutique capable de bloquer spécifiquement la tyrosine kinase activée par cette translocation. Grâce à cette thérapeutique (Imatinib), le pronostic de la LMC a été transformé.

Exemple 2 : Dans le lymphome de Burkitt, la translocation (8; 14) aboutit à la surexpression de l’oncogène c-myc (chromosome 8) qui se retrouve sous le contrôle du promoteur de la chaîne lourde des immunoglobulines (chromosome 14).

Délétions chromosomiques et remaniements chromosomiques complexes

Il peut en résulter une perte de fonction d’un gène suppresseur de tumeur. Cette perte de fonction peut être récessive (ex : Rb) ou dominante (ex : APC).

Mécanismes épigénétiques

L’hypo- ou l’hyper-méthylation de gènes ou de leurs séquences régulatrices peut moduler leur transcription, alors que la séquence d’ADN est normale. On parle de mécanismes épigénétiques par opposition aux mécanismes génétiques c’est-à-dire avec altération de l’ADN.

Facteurs favorisant les altérations

Des proto-oncogènes, des gènes suppresseurs de tumeurs et des gènes du maintien de l’intégrité du génome.

Facteurs héréditaires

Ces facteurs génétiques sont responsables de prédispositions familiales aux cancers. La transmision peut être dominante ou récessive, et la pénétrance variable. Les prédispositions génétiques aux cancers sont nombreuses, et les prédispositions monogéniques sont les mieux connues (tableau 8.3).

Tableau 8.3 Exemples de prédispositions familiales aux tumeurs chez l’homme.

Gènes	Tumeurs ou prédisposition familiale
Proto-oncogènes
MEN1, RET KIT, PDGFRA CDK4	néoplasies endocriniennes multiples tumeurs stromales gastro-intestinales mélanomes
Gènes suppresseurs de tumeur
RB TP53 NF1	rétinoblastome syndrome de Li Fraumeni tumeurs nerveuses (neurofibromatose)
Gènes impliqués dans le maintien de l’intégrité de l’ADN
XPA BRCA1 MLH1, MSH2	xeroderma pigmentosum de type A, tumeurs cutanées carcinomes mammaires et ovariens carcinomes colorectaux

Facteurs viraux

• Rétrovirus à ARN. Certains rétrovirus sont directement oncogéniques, mais il n’en existe d’exemple connu que chez l’animal. Chez l’homme, le rétrovirus HTLV1 s’intègre au hasard dans le génome, il est dépourvu d’oncogène mais contient un gène transactivateur (tax) capable d’activer les gènes de l’interleukine 2 et de son récepteur dans les lymphocytes T.

• Virus oncogènes à ADN : ils ne renferment pas d’oncogène de type v-onc. Le plus souvent ils semblent agir par trans-activation de gènes cellulaires (mutagénèse insertionnelle).

• D’autres virus agissent de façon plus indirecte.

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