Signalisation induite par les antigènes dans les cellules B

L’antigène induit le regroupement des récepteurs Ig membranaires, ce qui déclenche des signaux biochimiques qui sont transmis (transduits) par des molécules de signalisation cytoplasmiques associées à ces récepteurs (fig. 7.4). Le processus d’activation des lymphocytes B est similaire, dans son principe, à celui de l’activation des lymphocytes T (voir chapitre 5, fig. 5.9). Dans les lymphocytes B, la transduction des signaux assurée par le récepteur Ig nécessite le pontage d’au moins deux molécules de récepteurs. Le pontage survient lorsqu’au moins deux molécules d’antigènes dans un agrégat, ou des épitopes répétés au sein d’une molécule antigénique, se lient à des molécules d’Ig adjacentes dans la membrane de la cellule B. Les polysaccharides, les lipides et les autres antigènes non protéiques contiennent souvent plusieurs épitopes identiques par molécule et sont par conséquent capables de se lier en même temps à plusieurs récepteurs Ig sur un lymphocyte B. Même les antigènes protéiques peuvent être exprimés sous forme d’un ensemble à la surface des microbes et sont donc capables d’interconnecter les multiples récepteurs d’antigènes d’une cellule B.

Les signaux induits par le pontage des récepteurs d’antigène sont transduits par des protéines associées aux récepteurs. Les IgM et les IgD membranaires, les récepteurs d’antigène des lymphocytes B naïfs, sont des anticorps ; leurs régions extracellulaires liant l’antigène sont donc très variables. Cependant, ces récepteurs membranaires ont des queues cytoplasmiques courtes. Aussi, quand ils reconnaissent un antigène, ils sont incapables de transmettre eux-mêmes les signaux. Les récepteurs sont liés de manière non covalente à deux protéines, dénommées Igα et Igβ, l’ensemble formant ainsi le complexe du récepteur des cellules B (BCR), analogue au complexe du récepteur des cellules T (TCR) sur les lymphocytes T. Les domaines cytoplasmiques des protéines Igα et Igβ contiennent des motifs d’activation conservés à base de tyrosine (ITAM, immunoreceptor tyrosine-based activation motifs), qui se retrouvent dans les sous-unités de signalisation de nombreux autres récepteurs activateurs du système immunitaire (par exemple, les protéines CD3 et ζ du complexe du TCR ; voir chapitre 5). Lorsqu’au moins deux récepteurs d’antigène d’un lymphocyte B sont regroupés, les tyrosines des motifs ITAM d’Igα et d’Igβ sont phosphorylées par des kinases associées au complexe BCR. Ces tyrosines phosphorylées recrutent la tyrosine kinase Syk (qui équivaut à ZAP-70 dans les cellules T, voir chapitre 5) ; après son activation, celle-ci à son tour phosphoryle les résidus tyrosine de protéines adaptatrices qui recrutent en aval diverses molécules de signalisation.

Il résulte de cette signalisation induite par les récepteurs des lymphocytes B une activation de facteurs de transcription qui déclenchent l’expression de gènes codant les protéines impliquées dans la prolifération et la différenciation des lymphocytes B. Les principales de ces protéines sont décrites ci-après.

Rôle des protéines du complément et d’autres signaux immunitaires innés dans l’activation des cellules B

Les lymphocytes B expriment un récepteur pour une protéine du système du complément ; l’interaction induit des signaux d’activation dans ces cellules (fig. 7.5). Le système du complément (qui a été introduit au chapitre 2) est un ensemble de protéines plasmatiques qui sont activées par les microbes et par les anticorps fixés à ces microbes et contribuent aux mécanismes effecteurs de défense (voir chapitre 8). Lorsque le système du complément est activé par un microbe, celui-ci est recouvert par des fragments protéolytiques de la protéine du complément la plus abondante, C3. L’un de ces fragments est nommé C3d. Les lymphocytes B expriment le récepteur CR2 (complement receptor type 2, appelé aussi CD21) qui lie C3d. Les lymphocytes B spécifiques des antigènes microbiens reconnaissent l’antigène par leurs récepteurs Ig et reconnaissent simultanément, par le récepteur CR2, C3d lié au microbe. L’engagement de CR2 stimule fortement l’activation des lymphocytes B par l’antigène. Ce rôle du complément dans les réponses immunitaires humorales illustre à nouveau une idée déjà mentionnée selon laquelle les microbes ou les réponses immunitaires innées dirigées contre les microbes fournissent des signaux complémentaires à l’antigène qui sont nécessaires à l’activation lymphocytaire. Dans l’immunité humorale, l’activation du complément représente une voie par laquelle l’immunité innée facilite l’activation les lymphocytes B ; elle ressemble donc en principe au rôle des costimulateurs des APC pour les lymphocytes T.

Les produits microbiens influencent également directement l’activation des lymphocytes B, car ceux-ci, comme les cellules dendritiques et les leucocytes, expriment de nombreux récepteurs de type Toll (TLR) (voir chapitre 2). L’engagement des TLR sur les cellules B par les produits microbiens déclenche des signaux d’activation qui agissent de concert avec les signaux provenant du récepteur d’antigène (et de C3d). Cette combinaison de signaux dans la cellule B a des conséquences optimales sur la prolifération optimale, la différenciation et la sécrétion d’Ig ; elle favorise ainsi les réponses humorales antimicrobiennes.

Conséquences fonctionnelles de l’activation des lymphocytes B par un antigène

Les conséquences de l’activation des lymphocytes B par l’antigène (et les autres signaux) sont le déclenchement de leur prolifération et leur différenciation, ainsi que leur préparation à interagir avec les lymphocytes T auxiliaires (si l’antigène est une protéine) (fig. 7.6). Les lymphocytes B activés entrent dans le cycle cellulaire et commencent à proliférer. Les lymphocytes peuvent également commencer à synthétiser plus d’IgM et à produire certaines de ces IgM sous forme sécrétée. Ainsi, la stimulation par l’antigène induit la phase précoce de la réponse immunitaire humorale. Cette réponse est maximale lorsque l’antigène est multivalent, qu’il connecte plusieurs récepteurs d’antigène et qu’il active fortement le complément. Toutes ces conditions sont généralement réunies avec les polysaccharides et les autres antigènes T-indépendants (ces différents points sont discutés plus loin). La plupart des antigènes protéiques solubles contiennent peu d’épitopes identiques et ne sont donc pas capables de former des ponts entre plusieurs récepteurs sur les lymphocytes B ; seuls, ils n’induisent que faiblement la prolifération et la différenciation des cellules B. Cependant, ils peuvent induire, dans les lymphocytes B, des signaux qui provoquent d’importants changements ; ils augmentent la capacité de ces cellules à interagir avec les lymphocytes T auxiliaires.

Les lymphocytes B activés endocytent l’antigène protéique qui se lie de manière spécifique au récepteur de cellule B, ils le dégradent et présentent des peptides sous une forme qui peut être reconnue par des cellules T auxiliaires (décrit ci-dessous). Les cellules B activées réduisent l’expression de leurs récepteurs pour les chimiokines produites dans les follicules lymphoïdes dont la fonction est de maintenir les lymphocytes B dans ces follicules. En même temps, il y a une expression accrue de récepteurs de chimiokines qui sont produites dans la zone des cellules T des organes lymphoïdes. Il en résulte que les lymphocytes B activés migrent à l’extérieur des follicules et se dirigent vers le compartiment anatomique dans lequel les lymphocytes T auxiliaires sont concentrés. En raison de ces changements, les cellules B sont prêtes à interagir avec des lymphocytes T auxiliaires qui ont été activés par le même antigène présenté aux cellules T naïves par les cellules dendritiques.

Comme nous l’indiquions dans l’introduction du chapitre, les réponses à anticorps dirigées contre les antigènes protéiques nécessitent la participation des lymphocytes T auxiliaires. La prochaine section décrit les interactions entre les lymphocytes T auxiliaires et les lymphocytes B au cours des réponses aux antigènes protéiques T-dépendants. Les réponses aux antigènes T-indépendants sont décrites à la fin du chapitre.