Les caractéristiques pharmacocinétiques des médicaments après administration par voies intravasculaires et extravasculaires
Prérequis et objectifs
La concentration plasmatique d’un médicament dépend généralement :
• des conditions d’administration (unique, répétée, continue) ;
• de la voie utilisée (intraveineuse, per os…) ;
• du nombre de compartiments dans lequel la molécule se répartit.
La notion de compartiment fait appel à un volume théorique, correspondant ou non à une entité physiologique réelle, dans lequel le médicament se répartit de façon homogène.
Plusieurs compartiments physiologiques peuvent être distingués :
• un compartiment central (ou premier compartiment) : plasma, liquide céphalorachidien (LCR), sang…
• un compartiment périphérique : cœur, poumons, rein, foie…
Constante de vitesse k
• n représente l’ordre de la réaction qui sera généralement de 1 pour les processus biologiques en l’absence de saturation ou d’induction ;
• k, une constante de transfert (dont l’unité correspond à un temps− 1).
On peut ainsi écrire que dC/dt = k.C
K représentant une constante d’intégration.
Dose unique intraveineuse (IV)
La voie d’administration la plus simple pour calculer les paramètres pharmacocinétiques d’un médicament est la voie intraveineuse (IV) car l’absorption immédiate permet à la molécule de se retrouver dès la fin de l’administration à la concentration maximale dans le plasma. En revanche, si l’administration IV permet d’éviter un effet de premier passage hépatique observé fréquemment avec les administrations orales, un métabolisme ne doit pas être exclu. En effet, un effet de premier passage pulmonaire peut exister avant que le principe actif n’atteigne la circulation générale suite à une injection IV.
Modèle monocompartimental
Une molécule suivant un modèle monocompartimental implique que celle-ci ne se distribue que dans un seul compartiment et ce de manière homogène. Ainsi la molécule répartie dans le compartiment pourra y disparaître de deux manières : par métabolisme ou élimination sous forme inchangée (figure 6.1).
Figure 6.1 Modèle pharmacocinétique monocompartimental
1. Absorption ; 2. biotransformations ; 3. excrétion.
Lorsque l’équilibre des concentrations entre le plasma et les tissus est atteint simultanément, la phase de distribution est alors instantanée et seule la phase d’élimination est visible sur la courbe représentant la concentration en fonction du temps (figure 6.2).
Cette courbe représente une exponentielle décroissante avec l’équation suivante :
Où C0 représente la concentration initiale c’est-à-dire au temps t = 0.
Afin de faciliter la représentation de l’évolution temporelle des concentrations, il est possible de linéariser l’équation Ct = Co e−ket en utilisant une échelle semi-logarithmique (concentrations représentées par leur logarithme décimal) (figure 6.3).
Figure 6.3 Phase d’élimination d’un principe actif : représentation échelle logarithmique (modèle monocompartimental).
À noterDistribution
À tout moment, un médicament administré se distribue dans l’organisme dans un certain volume. Le volume apparent de distribution Vd correspond à un volume fictif dans lequel la totalité du médicament se distribue à la même concentration que dans le plasma. Par hypothèse, la concentration du médicament est considérée en tout point égale.
Le volume de distribution peut être, parfois, exprimé par rapport au poids de l’individu. Certaines molécules présentent un volume de distribution très important (de l’ordre de plusieurs centaines ou milliers de litres) signifiant que ces molécules ont une concentration plasmatique assez faible et donc, une concentration tissulaire relativement élevée. Inversement, le volume de distribution sera considéré comme petit lorsqu’il se rapprochera de la valeur du volume plasmatique (0,04 L/kg) justifiant d’une concentration tissulaire faible (tableau 6.1).
Tableau 6.1
Exemples de volume de distribution pour certaines molécules médicamenteuses
| Vd (L/kg) | Vd (L/70 kg) | |
| Gentamicine | 0,25 | 18 |
| Diazépam | 1,1 | 77 |
| Chloroquine | 235 | 43 000 |
Liaison aux protéines
Certaines molécules médicamenteuses se fixent sur les protéines plasmatiques pour être transportées dans l’organisme contribuant à la formation d’un complexe protéine-médicament. Ainsi, deux formes de médicaments se retrouvent dans l’organisme : le médicament sous forme libre (seule forme active pharmacologiquement) et liée. La détermination de la fraction libre plasmatique (fu) est reliée à la concentration de la forme libre du médicament dans la plasma (Cu) et la concentration plasmatique totale (soit la somme des formes libre et liées plasmatiques) (Cp).
Élimination
La clairance totale (ClT) ou plasmatique (ClP) est définie comme la capacité globale de l’organisme à éliminer une molécule. Elle correspond au volume de plasma totalement épuré de principe actif en un intervalle de temps donné. L’intérêt de la détermination de la clairance est de définir la dose thérapeutique efficace de principe actif à administrer à un patient donné.
• si Cls < QH, alors le médicament présente un coefficient d’extraction hépatique faible et une clairance hépatique qui est fonction du taux de fixation aux protéines plasmatiques et pratiquement indépendante du débit sanguin ;
• si Cls = QH, alors le médicament présente un coefficient hépatique très élevé et la clairance est alors dite débit-dépendante. Dans ce cas, la fixation aux protéines plasmatiques intervient peu ;
• si Cls > QH, on considère que le médicament subit un métabolisme hépatique et extrahépatique au niveau pulmonaire, intestinal…
À noter
Sur la base de ces valeurs, on considère qu’un médicament est réabsorbé lorsque sa clairance de filtration glomérulaire est très supérieure à sa clairance rénale. Inversement, un médicament est secrété au niveau tubulaire lorsque sa clairance rénale est très supérieure à sa clairance de filtration glomérulaire.
Conséquences pour l’emploi des médicaments
Un autre paramètre est largement utilisé pour évaluer l’élimination d’un médicament de l’organisme : la demi-vie (t1/2). Cette dernière correspond au temps au terme duquel la concentration plasmatique a diminué de moitié (figure 6.4).
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