EN FONCTION DE L’ÉTAT DE L’ŒIL

La principale voie de passage d’un collyre cortisoné dans l’œil est l’épithélium cornéen lipophile^[6]. En effet, lorsqu’on interdit le passage cornéen chez le lapin, les concentrations d’hydrocortisone diminuent d’un facteur 70 dans le stroma cornéen et d’un facteur 40 dans l’iris et la chambre antérieure^[9].

À l’inverse, la pénétration des corticoïdes dans l’œil peut être augmentée en cas d’inflammation intraoculaire par altération des barrières hémato-oculaires ou par altération de l’épithélium cornéen^[10].

D’autres facteurs ont une influence plus limitée : la rupture de la barrière capsulaire postérieure (aphakie ou pseudophakie avec capsulotomie) augmente la pénétration intravitréenne et, dans un œil vitrectomisé, la pénétration mais aussi l’élimination des corticoïdes sont augmentées^[11].

EN FONCTION DU PRINCIPE ACTIF

Les corticoïdes sont des acides, disponibles en collyre sous forme d’acétates (principalement la prednisone ou la prednisolone), ou de phosphates (la dexaméthasone). D’autres molécules peuvent être proposées en collyre à l’état radicalaire (fluorométholone, rimexolone), d’alcool (fluorométholone), ou d’ester (acétonide de triamcinolone, etabonate de loteprednol).

Les acétates sont liposolubles et ont théoriquement une meilleure biodisponibilité cornéenne que les phosphates, hydrosolubles^[6]. En revanche, lorsque l’épithélium est altéré, les phosphates pénètrent beaucoup mieux que les acétates^[12].

L’administration de collyres fortifiés n’a pas d’intérêt : on a montré que, par exemple, la concentration optimum de prednisolone était de 1 % et que la biodisponibilité n’augmentait pas avec des concentrations plus élevées^[13].

Lorsqu’on compare des concentrations de dexaméthasone, de prednisolone et de fluorométholone dans le même véhicule, les concentrations finales dans l’humeur aqueuse sont similaires^[6].

L’etabonate de loteprednol est une molécule qui se transforme dans la cornée en un dérivé inactif^[14]. Cette particularité a été exploitée pour limiter les risques d’augmentation de la pression intraoculaire.

La triamcinolone dans sa forme acétonide permet un relargage progressif du produit, donc théoriquement une action prolongée.

EN FONCTION DE LA FORME GALÉNIQUE

De nombreux moyens ont été développés pour augmenter la biodisponibilité des collyres^[15] : les collyres cortisonés sont disponibles en unidoses ou en flacon, sous forme de solution, de suspension ou de pommade (tableau 52-II).

Tableau 52-II Principales caractéristiques des collyres cortisonés commercialisés en France. L’activité anti-inflammatoire est appréciée par rapport à l’activité de l’hormone de référence (cortisol).

Les gels et pommades augmentent le temps de résidence du principe actif au contact de la cornée, mais ils peuvent également constituer un « piège » pour la molécule, avec une diminution paradoxale de la quantité de principe actif qui pénètre dans l’œil^[12,16].

Une suspension peut doubler la biodisponibilité les concentrations cornéennes et intracamérulaires par rapport à une solution^[17]. Il a été montré qu’une suspension d’acétate de prednisolone pouvait produire une concentration intraoculaire de corticoïdes vingt fois plus élevée qu’une solution de phosphate de prednisolone^[6]. L’avantage d’une suspension est d’avoir un temps de contact augmenté avec la cornée, qui autorise une diminution de la dose pour une même biodisponibilité, donc une moindre toxicité. Le principal problème des suspensions est celui de la granulométrie : les microparticules en suspension ne doivent pas avoir un diamètre supérieur à 90 pm et il faut rappeler à l’utilisateur d’agiter le flacon avant usage, faute de quoi un dépôt peut se former, entraînant une diminution de la concentration du principe actif délivré jusqu’à 25 % de sa valeur initiale^[18].

De nombreux systèmes ont été développés pour augmenter le temps de résidence des principes actifs avec la cornée (inserts, cyclodextrines, liposomes, nanoparticules). Quelques anti-inflammatoires non stéroïdiens ont fait l’objet de commercialisations avec ces dispositifs — citons l’Ocusert, implant, ou l’Indocollyre, contenant des cyclodextrines — mais, à ce jour, aucun collyre cortisoné.

En revanche, l’utilisation des lentilles souples hydrophiles peut être considérée comme l’équivalent d’un insert avec n’importe quelle molécule^[15].

EN FONCTION DU RYTHME D’ADMINISTRATION

Si augmenter les concentrations de principe actif n’a pas d’effet sur l’efficacité, le rythme d’instillation est un facteur crucial. En effet, lorsqu’on modifie le rythme d’administration de la prednisolone 1 %, son efficacité est multipliée par cinq en cas d’administration d’une goutte toutes les heures et par six en cas d’administration toutes les cinq minutes, par rapport à une administration toutes les quatre heures^[19].

PHYSIOPATHOLOGIE

L’augmentation de la pression intraoculaire a été l’un des premiers effets secondaires décrits. Elle est surtout observée en cas d’administrations locales (topique, latéro-bulbaire ou sous-conjonctivale). Le glaucome cortisoné se développe lorsque cette augmentation de la tension intraoculaire est plus importante, sans qu’il soit possible d’en prédire le délai ni l’intensité.

Le risque de développer un glaucome cortisoné est sujet à des variations individuelles importantes. Il serait plus élevé chez 34 % à 42 % des patients^[1,21,22], avec des facteurs de risque particulièrement élevés chez les patients aux antécédents de glaucome ou dont les parents au premier degré ont développé un glaucome^[23] — chez qui le risque pourrait augmenter à pratiquement 100 % pour le patient glaucomateux^[1] —, mais également chez les diabétiques et les forts myopes^[24].

L’augmentation de la pression intraoculaire peut commencer dès la troisième semaine après l’initiation du traitement, mais peut survenir à tout moment. Elle est généralement réversible à l’arrêt du traitement. Chez le petit enfant, le glaucome cortisoné peut poser le diagnostic différentiel avec un glaucome infantile avec des signes très évocateurs, tels que photophobie, larmoiement, buphtalmie ou cornée trouble^[25].

Chez les patients uvéitiques traités par corticoïdes, il est souvent impossible de dire si une augmentation de la pression intraoculaire est due à une augmentation de la production d’humeur aqueuse, au traitement cortisoné ou aux deux. Lorsque l’uvéite est unilatérale, un traitement test sur l’œil controlatéral peut permettre de faire le diagnostic différentiel. Si l’uvéite est bilatérale, une épreuve de décroissance thérapeutique peut permettre de faire le diagnostic différentiel. Cependant, lors de la décroissance cortisonée, une chute de la pression intraoculaire peut être liée également à un rétablissement de la perméabilité trabéculaire ou à une recrudescence inflammatoire.

Les stéroïdes augmentent la pression intraoculaire par diminution de l’excrétion d’humeur aqueuse. Le mécanisme exact n’est pas clairement élucidé : modifications morphologiques du trabéculum^[23], accumulation de glycosaminoglycanes dans le trabéculum par inhibition de leur catabolisme^[26], inhibition de la phagocytose des corps étrangers par les cellules endothéliales trabéculaires ou inhibition de la synthèse des PGE2 et PGF-2α, qui toutes deux augmentent le flux excrétoire d’humeur aqueuse. Il est maintenant fortement suspecté que l’effet des corticoïdes sur la pression intraoculaire implique des récepteurs spécifiques de forte affinité^[27], indiquant une action directe des corticoïdes sur les cellules trabéculaires^[28]. Les mêmes récepteurs sont présents dans les cellules de l’iris, du corps ciliaire, de la cornée, de la sclère, du trabéculum et du canal de Schlemm. Il est donc possible que le même mécanisme soit à l’œuvre dans l’efficacité anti-inflammatoire et dans la propension à augmenter la pression intraoculaire des corticoïdes, et qu’il soit difficile de dissocier l’efficacité anti-inflammatoire et le potentiel d’élévation de la pression intraoculaire^[1,29].

Enfin, les corticoïdes pourraient augmenter la pression intraoculaire après induction de l’expression du gèneTIGR/MYOC (locus GLCIA), situé sur le chromosome 1, et production de myociline^[23].