Pharmacodynamie
Définition
La pharmacodynamie étudie les effets des médicaments sur l’organisme, qu’ils soient bénéfiques ou indésirables, ainsi que leurs mécanismes d’action. Elle a pour principaux objectifs :
• l’évaluation de la relation concentration-effet, c’est-à-dire la relation entre la concentration du médicament administré et l’effet produit par le médicament ;
• la détermination de la zone thérapeutique, c’est-à-dire de l’intervalle entre la concentration en dessous de laquelle le médicament n’est pas efficace et celle au-dessus de laquelle le médicament a un risque accru d’effets indésirables.
Ces deux objectifs permettent de déterminer la posologie optimale du médicament lors des essais cliniques.
Les cibles moléculaires des médicaments
Le mécanisme d’action des médicaments fait appel à leur liaison avec des molécules présentes dans l’organisme qui sont des cibles moléculaires à partir desquelles vont se produire une série de réactions conduisant à l’effet pharmacologique, qu’il soit thérapeutique ou indésirable.
La liaison des médicaments à leurs cibles est caractérisée par :
Le récepteur, cible du médicament
L’activité pharmacologique d’un principe actif dépend de sa capacité à atteindre sa cible pour exercer l’effet attendu.
La nature des cibles médicamenteuses est variable. Il s’agit majoritairement de protéines, mais il existe également des cibles non protéiques telles que les nucléotides de l’ADN. Toutes constituent des récepteurs de médicaments.
Un récepteur est une protéine située :
Définition du récepteur
Un récepteur est une structure, le plus souvent protéique, capable de lier des molécules de différente nature appelées ligands. Les ligands peuvent être des molécules physiologiques présentes dans l’organisme ou des médicaments. La liaison du médicament (ligand) à son récepteur entraîne la transmission à la cellule d’une information que l’on appelle la transduction du signal, d’où résulte l’effet pharmacodynamique.
Différents types de récepteur
Il existe trois grands types de récepteur :
• les récepteurs canaux, ainsi appelés car ils comportent un canal qui fait communiquer le cytoplasme avec le milieu extracellulaire ;
• les récepteurs enzymes, cibles de très nombreux principes actifs, qui se trouvent dans diverses localisations : topo-isomérase dans le noyau, cyclo- oxygénase dans le cytosol, lipase intestinale dans le milieu extracellulaire, etc. ;
• les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), ainsi appelés parce que leur activité nécessite la présence de guanosine triphosphate (GTP).
La même cellule comporte généralement plusieurs types de récepteur différents. La figure 5.1 présente une cellule avec ses différents types de récepteur.
Liaison des médicaments aux récepteurs
La liaison des médicaments (ligands) à leurs récepteurs entraîne des effets variables selon leur mode d’action sur ces récepteurs. Selon son mode d’action, le médicament est appelé :
• agoniste s’il reproduit l’effet biologique du ligand naturel (par exemple adrénaline, noradrénaline, testostérone, angiotensine…). On précise que l’agoniste est partiel ou entier selon qu’il reproduit l’effet partiellement ou entièrement ;
• antagoniste s’il empêche l’effet du ligand naturel de s’exprimer ;
• modulateur s’il limite ou facilite l’activité de la partie canal de certains sites appelés sites allostériques.
Récepteurs canaux
Ce sont des protéines membranaires permettant le passage sélectif d’ions (Na+, K+, CL–…) à travers la membrane cellulaire.
Ces récepteurs ont une structure de canal ionique comportant un site de fixation pour des ligands qui peuvent être des médicaments (figure 5.2).
• par des médiateurs physiologiques comme l’acétylcholine, le GABA (acide γ-aminobutyrique) ou le glutamate. La fixation du médicament sur ce type de récepteur permet un transfert d’ions (Na+, K+, Ca2+, etc.) qui est à l’origine de la réponse cellulaire ;
• par des changements de potentiel électrique de membranes pour les canaux voltage-dépendants (inhibiteurs calciques utilisés dans le traitement de l’hypertension artérielle, antiarythmiques, etc.).
Les récepteurs canaux situés sur les neurones vont induire un courant ionique responsable, selon le type de courant induit (Na+, Cl–, etc.), soit d’une dépolarisation excitatrice, soit d’une hyperpolarisation inhibitrice.
Récepteurs enzymes
Ils sont constitués d’une chaîne de protéines responsable de l’activité enzymatique. Le médicament (ligand) se lie au récepteur enzyme, ce qui entraîne la modification de la structure de protéine intracellulaire et aboutit ainsi à l’effet pharmacologique attendu.
On distingue trois sous-types de récepteurs à activité enzymatique :
• les récepteurs à activité tyrosine kinase sont les cibles de l’insuline, des facteurs de croissance, de certaines cytokines et d’oncogènes ;
• les récepteurs à activité tyrosine phosphatase sont les cibles des facteurs de croissance ;
• les récepteurs à activité guanyl cyclase qui sont la cible du facteur atrial natriurétique.
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