PLAN DU CHAPITRE

Généralités

Le foie est considéré comme l’organe épurateur de premier passage par excellence. Placé entre le tube digestif et le reste de l’organisme, il joue un rôle de douane pour « contrôler » lors de leur premier passage toutes les molécules absorbées afin d’éviter qu’elles ne gagnent la circulation générale. Cela est rendu possible par l’existence du système porte, drainant la quasi-totalité du sang quittant le tube digestif vers le foie par la veine porte (figure 4.1). Le foie fait ainsi l’objet d’une double irrigation sanguine :

Le foie constitue un important réservoir de sang puisqu’il en reçoit un débit d’environ 1 500 ml/min soit 25 % du débit cardiaque et qu’il en contient en permanence autour de 450 ml, ce qui représente 10 % du volume sanguin.

L’unité fonctionnelle du foie est le lobule hépatique (figure 4.2). Présents au nombre de 50 000 à 100 000, ces lobules contiennent environ 80 % de cellules épithéliales (hépatocytes) orientées sous forme de lames de façon radiaire vers la veine hépatique, mais aussi des cellules endothéliales tapissant les vaisseaux sanguins, et des cellules immunitaires. À la périphérie des hépatocytes, des formations étoilées nommées espaces portes comprennent les artères hépatiques, les veines portes par où afflue le sang et des canalicules biliaires par lesquels la bile formée quitte le foie. Le sang circule entre les lames épithéliales, dans les capillaires sinusoïdes, depuis l’espace porte jusqu’à la veine centrolobulaire alors que la bile circule dans le sens opposé.

Les hépatocytes sont chargées de former la bile (600 à 1 200 ml par jour) qui, outre des déchets, produits issus du catabolisme cellulaire physiologique (pigments biliaires), peuvent véhiculer certains médicaments et toxiques à éliminer.

Les hépatocytes sont également le lieu d’un intense métabolisme, en particulier via les enzymes du cytochrome P₄₅₀, sous forme soluble ou insoluble (microsomes hépatiques).

Plusieurs types de réactions sont mis en jeu (figure 4.3) :

Plusieurs combinaisons de biotransformations sont retrouvées selon les molécules considérées (figure 4.4).

Les métabolites ainsi formés subiront à leur tour des étapes de distribution, métabolisme et excrétion, sachant qu’ils sont en général plus facilement éliminés que la molécule mère.

Si l’organe le plus impliqué reste le foie, il existe d’autres sites de métabolisation comme l’intestin, les poumons, les reins ou la peau.

La phase de métabolisme sera fréquemment influencée de manière interindividuelle selon le sexe et l’âge des patients, les polymorphismes génétiques ou l’existence de pathologies.

Réactions de fonctionnalisation ou de phase I

Les métabolismes de phase I rassemblent les principales réactions chimiques classiques.

La réaction d’oxydation

Différentes enzymes sont capables d’oxyder des xénobiotiques, en particulier :

• l’alcool déshydrogénase (ADH) pour les molécules présentant des fonctions alcool ou glycol (figure 4.5) ;

Figure 4.5 Rôles de l’alcool déshydrogénase dans le métabolisme de l’éthanol
ADH : alcool déshydrogénase ; NAD(H) : nicotinamide adénine dinucléotide (hydrogène) ; MEOS : microsomal ethanol oxidizing system, NADP(H) : nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (hydrogène).

• les monoamines-oxydases (MAO), non microsomiales (présentes au niveau des mitochondries) même si cela ne concerne que peu les médicaments ;

• les mono-oxygénases retrouvées au niveau des microsomes au sein du cytochrome P₄₅₀ (figure 4.6).

Figure 4.6 Les mécanismes d’oxydation par les microsomes hépatiques

Ainsi, différents types d’oxydation sont possibles :

• hydroxylation :

– aliphatique : RH ROF (ibuprofène, midazolam) ;

– aromatique (epoxydation) RC₆H₅ RC₆H₄OH (propranolol, phénobarbital) ;

• N- ou S-oxydation :

– RNH₂ RNHOH hydroxylamine (dapsone) ;

– RR’NH RR’NOH (quinidine, paracétamol) ;

• O-, N- ou S-dé-alkylation :

– ROCH₃ ROH (codéine, venlafaxine) ;

– R₁R₂NR₃ R₁R₂NH ;

– avec R₃ = CH₃ (diazépam, amitriptyline) maintien de l’activité ;

– avec R₃ = alkyl (lidocaïne, disopyramide) perte d’activité ;

– R₁SR₂ RSH (aziathioprine 6-mercaptopurine active).

Les cytochromes P₄₅₀

Les cytochromes sont constitués d’hémoprotéines enzymatiques impliquées dans le métabolisme oxydatif (mono-oxygénases), localisées majoritairement dans le réticulum endoplasmique lisse au niveau hépatique, mais aussi au niveau intestinal. Ils permettent :

• la biosynthèse des acides biliaires ;

• la biosynthèse et le métabolisme hormonal (stéroïdes, corticostéroïdes, vitamine D) ;

• le métabolisme des acides gras (prostaglandines, leucotriènes, thromboxanes) ;

• l’oxydation de xénobiotiques comme les médicaments ou le catabolisme des stéroïdes.

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