La phase de distribution des médicaments
Prérequis et objectifs
Connaître les différents sites de distribution des médicaments.
Comprendre les paramètres influençant la distribution ainsi que les conséquences associées.
Prévoir les conséquences d’une compétition entre médicaments pour leur distribution.
Connaître les modèles expérimentaux permettant d’étudier la distribution d’un médicament.
• libre (fu pour unbound), non liée, correspondant à la forme hydrosoluble ;
• liée (fb pour bound) aux éléments figurés du sang ou aux protéines plasmatiques ou tissulaires acceptrices (stockage), réceptrices (effet) ou enzymatiques (biotransformation).
Les formes libre (fu) et liée (fb) se retrouvent en équilibre selon la loi d’action de masse (avec des constantes d’association Ka et de dissociation Kd. Le plus souvent, la liaison est réversible car de faible énergie (ionique). Cet équilibre peut être modifié par le métabolisme et l’excrétion. La forme liée peut se dissocier dès que la forme libre a gagné les tissus ou a été éliminée.
À retenir
Le volume de distribution (Vd) est défini par un hypothétique volume dans lequel la substance est distribuée partout à la concentration mesurée dans le sang.
Distribution dans les compartiments sanguins
Les protéines plasmatiques
Les protéines plasmatiques, relativement concentrées dans le plasma (60 à 70 g/L), constituent des cibles de distribution importantes. Les protéines circulantes principalement concernées sont l’albumine (40 g/L), mais aussi l’α1-glycoprotéine acide (1 %), des γ-globulines, des lipoprotéines ou l’hémoglobine (tableau 3.1).
Tableau 3.1
La fixation des médicaments sur les protéines plasmatiques
| Type de fixation | Type 1 | Type 2 |
| Nature du principe actif | Acide faible | Acide faible |
| Protéine fixatrice | Albumine | Albumine + α1-glycoprotéine |
| Affinité | Forte | Faible |
| Nombre de sites | Faible (< 4) | Élevé (> 30) |
| Saturation | Oui | Non |
| Compétition | Oui | Non |
| Risque de déplacement | Possible | Peu probable |
La force de la fixation varie selon l’affinité entre molécule et protéine (Ka).
La capacité de fixation d’une protéine dépend :
Les conséquences pharmacologiques de la fixation protéique
• augmentation de la solubilité du médicament permettant un meilleur transfert membranaire ;
• blocage provisoire de l’effet du médicament pouvant nécessiter l’administration une dose de charge pour saturer les sites protéiques puis de doses d’entretien nécessaires pour assurer une concentration de forme libre suffisante pour l’effet thérapeutique ;
• diffusion tissulaire retardée et plus lente (sauf si l’affinité tissulaire est supérieure) ;
• action prolongée, avec un détachement progressif du médicament fixé dans la mesure où la fraction libre active est en équilibre avec celle liée (sauf si l’affinité pour l’organe d’élimination est supérieure).
L’intérêt en pratique
• Les variations de concentrations des protéines plasmatiques doivent être prises en compte pour les médicaments fortement fixés aux protéines plasmatiques, qu’elles soient physiologiques (grossesse) ou pathologiques (syndrome néphrotique).
• L’association de médicaments fortement fixés aux protéines plasmatiques entraîne une compétition pour les sites de fixation, générant un risque d’interactions médicamenteuses avec déplacement du médicament possédant la plus faible affinité. Cela sera ainsi en cas d’association d’anti-inflammatoires non stéroïdiens avec des anticoagulants oraux de type antivitamine K (fluindione ou warfarine), majorant ainsi leur risque hémorragique. On peut également citer l’association de sulfamides antibactériens à un sulfamide hypoglycémiant utilisé dans le traitement du diabète de type II, renforçant le risque d’hypoglycémie. C’est pourquoi ce type d’interaction sera contre-indiqué.
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